NO175516B - Fremgangsmåte for fremstilling av en vandig suspensjon av et sukralfatpreparat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en vandig suspensjon av et sukralfatpreparat, og er kjennetegnet ved at man for dannelse av en suspensjon med viskositet fra 1.000 til 5.000 mPas (Centipoise) ved 20"C, suspenderer sukralfat i en vandig oppløsning eller suspensjon av en eller flere vannoppløselige eller vannuoppløselige celluloseforbindelser som suspenderende eller fortykkende middel, og at det cellulosesuspenderende middel eller fortykkende middel omfatter minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av krystallinsk cellulose, hydroksymetyl-cellulose eller hydroksypropylmetylcellulose, idet det også tilsettes en aminosyre.

Den ved foreliggende oppfinnelse fremstillbare vandige suspensjon av sukralfatpreparater er egnet for påføring på spiserørslimhinner.

Et aluminiumsalt av sukrosesulfatester (vanlig kjent som sukralfat) er et utmerket sårhelbredende middel med minimale bivirkninger og anvendes hyppig ved antisårterapi.

DE-A-3430809 angir at en stabil sukralfatsuspensjon dannes ved at det i suspensjonen innlemmes et fortykningsmiddel slik som xantangummi, karboksymetylcellulose, metylcellulose etc. og suspensjonen er anvendbar for behandling av sår i tolvfinger-tarmen eller magesår. DE-A-3430809 vedrører imidlertid ikke den foreliggende oppfinnelse, dvs. behandling av betennelse i spiserørslimhinnen. Sukralfatpreparater ifølge foreliggende oppfinnelse har en viskositet på 1.000 - 5.000 eps ved 20°C og fremviser god adhesjon til et betennelsesområde i spiserør-slimhinnen. DE-A-3430809 hverken antyder eller foreslår et så velegnet sukralfatpreparat som det som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse.

EP-A-136100 angir en suspensjon inneholdende et sukralfat og et suspensjonsmiddel som f.eks. et cellulosederivativ. Suspensjonen kan imidlertid ikke bibringe sukralfat til sårvev medmindre suspensjonen tilsettes HC1. Det angis i EP-A-136100, 1. 27 på s. 2 til 1. 7 på s. 3, at selv om partiklene forblir suspendert, eller det ikke inntreffer noen reaksjon, ved tilsetning av HC1, er ikke suspensjonen egnet for de formål som er angitt for oppfinnelsen ifølge EP-A-13 6100. En slik suspensjon vil derfor ikke hensiktsmessig bibringe sukralfat til sårvev under ikke-sure forhold.

Sukralfat er karakterisert ved hjelp av anti-pepsin- og anti-syre-virkninger ved at det binder seg til pepsinet og syrene i mavesaft, som er to stoffer som angriper de sårutsatte områder av fordøyelseskanalen og derved inhiberer deres aktiviteter direkte. Sukralfat er også karakterisert ved sin evne til å beskytte slimhinnen ved at det danner et sukralfatbelegg på slimhinnene i fordøyelseskanalen og beskytter den mot de angripende stoffer. Disse virkninger kombinerer til å meddele sukralfatet høy anti-såraktivtet. Det er også funnet at sukralfat er effektiv ved kargjendannelse og ved å påskynde veksten av regenerert slimhinne, og ansees følgelig å ha et stort potensiale for bruk ved å fremme helbredelsen av sår. Sukralfat har en evne til selektivt å bindes til den sår-angrepne slimhinne i fordøyelseskanalen snarere enn til den normale slimhinne i fordøyelseskanalen og danne et beskyttende belegg mot inntrengning av angripende stoffer. Denne evne er det meste karakteristiske trekk ved sukralfat og som ikke forefinnes ved andre anti-sårbehandlinger. Spiserøret har en annen funksjon enn andre fordøyelsesorganer ved at det ikke har å gjøre med selve fordøyelsen av næringsmidler, absorbsjon av næringstoffer, etc. men spiller i stedet en viktig rolle ved å transportere maten fra munnhulen til den intra-peritoneale fordøyelseskanal. Hos en normal person kan fordøyelsesvæsken som er blitt gulpet opp fra maven til spiserøret med en gang returneres ved virkning av spiserørets peristaltiske bevegelse. Hvis oppgulpingen forekommer hyppig eller hvis den oppgulpede mavesaft eller galle tilbakeholdes i spiserøret, vil oppgulpsspiserørsbetennelse utvikles. En annen type av oppgulpsspiserørsbetennelse, ikke assosiert med vanlige oppgulpssymptomer, er også kjent. Denne type spise-rørsbetennelse antas å bevirkes av forskjellig faktorer som har en virkning på hverandre. Det er også kjent at denne type av oppgulpsspiserørsbetennelse gjentatte ganger resulterer i fornyede utbrudd og tilbakefall av sykdommer, og at en lang tidsperiode er nødvendig for terapi og observasjon i den etterfølgende helbredelsesprosess. Denne sykdom er videre assosiert med deformasjon og innsnevring av spiserøret. Av disse grunner ansees denne type av spiserørsbetennelse å være meget vanskelig å helbrede og har hovedsakelig vært behandlet ved hjelp av kirurgiske midler.

I det primære trinn av sykdommen, kan ikke-alvorlig oppgulps-spiserørsbetennelse vanligvis helbredes ved kostholdsterapi og/eller ved å styre pasientens daglige rutine. Hvis imidlertid sykdommen er mer alvorlig eller er forbundet med andre sykdommer, er enkel kostholdsterapi ikke tilstrekkelig til effektivt å helbrede sykdommen og en mer direkte behandling under anvendelse av medisiner er nødvendig.

I det tilfelle at det tilsiktes at et farmasøytisk preparat tilføres oralt og fester seg på inflammatoriske steder i fuktige vev som f.eks. dem som dannes i spiserørsslimhinnen, vil tilførsel av et preparat i form av tablett, pastill eller tablett til å ha under tungen ikke være i stand til lett å tilveiebringe slike ønskede virkninger som binding eller fastsitting av det farmasøytiske preparat på eller til de inflammatoriske steder på grunn av at pasienten ofte svelger eller tygger i stykker det faste preparat. Disse problemer kan ikke løses ved enkelt å øke dosenivået av medisinen. På den annen side vil tilførsel av en effektiv komponent i form av pulver ikke gi de ønskede virkninger av forskjellige grunner, typisk på grunn av at tilførsel av et pulverformet preparat er forbundet med smerte.

På den annen side, har et preparat i form av en suspensjon fordeler ved at dosenivået lett kan kontrolleres og ved at det er en meget lett form for oral dosering. Under disse forhold er det i oppfinnelsens sammenheng foretatt utstrakte under-søkelser vedrørende tilførselsformen for sukralfat for fullstendig å utvikle dets ovennevnte fordeler ved bruk av en suspensjonstilførselsform. Det er generelt antatt fra prak-tiske og organoleptiske synspunkter at en suspensjon med en viskositet på mer enn 500 centipoise (cP) er vanskelig å anvende klinisk, og at det foretrekkes å anvende en suspensjon med en viskositet på under 50 cP, særlig fra et organoleptisk synspunkt. Med denne kunnskap er det i oppfinnelsens sammenheng fremstilt forskjellige typer av sukralfatpreparater med mindre enn 500 cP ved 2 0°C. Disse preparater inkluderer suspensjoner uten noe suspensjons-stabiliseringsmiddel eller

-fortykningsmiddel, suspensjoner inneholdende en vannuopp-løselig eller vannoppløselig polymer substans som et suspensjons stabil iser ingsmiddel eller -fortykningsmiddel, suspensjoner inneholdende et fortykningsmiddel som glyserol, sukrose eller sorbitol, suspensjoner sammensatt ved å anvende sukralfat med partikler med forutbestemte og forholdsvis ensartede størrelser, suspensjoner inneholdende forskjellige tilsetningsmidler som sukkere, salter, syrer, baser e.l., suspensjoner med forskjellige konsentrasjoner av suspenderte partikler, suspensjoner inneholdende et overflateaktivt middel for å endre deres fysikalske egenskaper, suspensjoner fremstilt ved å variere betingelsene i en homogeniseringsmikser, og suspensjoner fremstilt under anvendelse av de ovennevnte betingelser med et annet suspensjonsmedium. Disse suspensjoner ble testet med hensyn til deres selektive binding til de sårdannende eller inflammatoriske steder i spiserørs-slimhinnen. Suspensjonen ble tvangsmessig tilført gjennom en sonde inn i spiserøret på rotter hvor spiserørsbetennelse var blitt kunstig indusert eller som ikke var blitt behandlet. Den selektive binding av sukralfat til sårdannede eller inflammatoriske steder ble bestemt ved å måle mengden av sukrosesulfat og aluminium festet til hvert av de sårdannede eller inflammatoriske steder så vel som steder som ikke var sårdannet eller ikke var inflammatoriske med hensyn til de utkuttede stykker av slimhinne med samme og forutbestemt størrelse. 3 timer etter tilførsel av sukralfatet ble rottene avlivet og slimhinnestykkene fremstilt. Mengden av hver av

aluminium og sukrose festet til prøvene ble bestemt ved hjelp av metodene til Okamura et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 31.783

(1958) hhv. metoden til Nagashima et al., "Arzneim-Forsch. 29. 1668 (1979)".

Resultatene av de ovennevnte tester viste at ikke noe sukralfat selektivt festet seg til noen av de inflammatoriske steder ved noen av de formulerte suspensjoner. Det antas at dette fenomen skyldes sekresjoner som f.eks. spytt som vasker av den tilførte suspensjon. Ettersom det er umulig fullstendig å eliminere dette fenomen ble det i oppfinnelsens sammenheng bekreftet at ingen av suspensjonene med den ovennevnte viskositet er egnet som et preparat for oral tilførsel.

I denne situasjon ble forsøksarbeidet fortsatt og det ble uventet funnet at en suspensjon inneholdende sukralfat og med en viskositet i området fra 1.000 til 5.000 cP ved 20°C meget effektivt fester seg til de inflammatoriske steder og dette er grunnlaget for den foreliggende oppfinnelse. I henhold til fortsatte forsøksarbeider ble det funnet at de ønskede virkninger ikke oppnås hvis substanser med lav molekylvekt som sorbitol, sukrose, glyserol o.l. anvendes ved formulering av en sukralfatholdig suspensjon for å øke viskositeten av suspensjoner til et ønsket område.

For å sikre at sukralfat effektivt fester seg til inflammatoriske steder, er det nødvendig at det suspenderes i en vandig oppløsning eller suspensjon av en eller flere vann-oppløselige eller vannuoppløselige, naturlige eller syntetiske eller halvsyntetiske polymere substanser og som har en viskositet fra 1.000 til 5.000 eps.

De polymere substanser som er nyttige i oppfinnelsens sammenheng inkluderer vannuoppløselige polymere substanser som krystallinsk cellulose, f.eks. den som selges under varebetegnelsen Avicel RC-591NF, tragantgummi, kasein, arginin-syre, stivelse, karboksymetylcellulose og kalsiumkarboksy-metylcellulose, vannoppløselige polymere substanser som syntetiske eller halvsyntetiske polymerer som f.eks. metylcellulose (substitusjonsgrad: 1,6 - 2), etylcellulose (substitusjonsgrad: 1 - 1,5), propylcellulose, hydroksymetyl-cellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylmetylcellulose, hydroksyetylpropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylstivelse, karboksy-metyletylcellulose, karboksymetylhydroksyetylcellulose, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon og propylenglykol-argininsyreester, og naturlige polymerer som f.eks. gummi-arabikum, dekstrin, pruten, gelatin, xantangummi, karrageenan, guargummi, Johannesbrødgummi, albumin og collagen. Disse polymerer kan anvendes alene eller i blanding. Hydroksyetylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose er særlig foretrukket til å gi de ønskede virkninger med oppfinnelsen. Mengden av polymer som anvendes ved oppfinnelsen kan bestemmes basert på den spesifikke polymer som anvendes og viskositeten av suspensjonen. I tillegg, om ønsket, kan ett eller flere passende tilsetningsmidler, som søtningsmidler aromagivende midler, konserveringsmidler, hjelpestoffer og lignende innlemmes i de ved oppfinnelsen fremstillbare suspensjoner. Disse tilsetningsmidler kan anvendes ved å utvelge type, mengde og innlemmelsesmåte i samsvar med vanlig praksis for formulering av farmasøytiske preparater.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved hjelp av de etter-følgende eksempler.

Eksempel 1

Krystallinsk cellulose (solgt under varebetegnelsen Avisel RC-591NF : 10 g) ble på forhånd dispergert i destillert vann i en omrørings- og homogeniseringsmikser. Til dispersjonen ble sakte tilsatt DL-alanin (5 g) og deretter sukralfat (50 g) under omrøring. Etter at et konserveringsmiddel (0,4 g) var blitt tilsatt og blandingen omrørt, ble vann tilsatt til å bringe det totale volum til 500 ml til å gi en suspensjon som ble anvendt som en testprøve.

Fremgangsmåten beskrevet i det foregående ble gjentatt med unntagelse av at krystallinsk cellulose ikke ble anvendt, slik at det ble fremstilt en suspensjon som tjente som kontroll.

Eksempel 2

Hydroksypropylmetylcellulose (7,5 g) ble på forhånd dispergert i destillert vann i en omrørings- og homogeniseringsmikser. Til dispersjonen ble det sakte tilsatt DL-alanin (5 g) og deretter sukralfat. Etter ytterligere tilsetning av en 70 % vandig D-sorbitoloppløsning (25 g) og et konserveringsmiddel (0,4 g) til blandingen og omrøring av denne, ble blandingen behandlet som i eksempel 1 til å gi en suspensjon som ble anvendt som en testprøve.

Separat ble fremgangsmåten beskrevet i det foregående gjentatt med unntagelse av at hydroksypropylmetylcellulose ikke ble anvendt, slik at det ble fremstilt en suspensjon som tjente som en kontroll.

Eksempel 3

Hydroksyetylcellulose (10 g) ble oppløst i vann. Til opp-løsningen ble det sakte tilsatt DL-alanin (5 g) og deretter sukralfat (50 g) under omrøring i en mikser. Deretter ble sukrose (25 g) og et konserveringsmiddel (0,4 g) tilsatt til blandingen som ble behandlet som vist i eksempel 1 til å gi en suspensjon som ble anvendt som en prøve fremstilt i samsvar med oppfinnelsen.

Separat ble fremgangsmåten beskrevet i det foregående gjentatt med unntagelse av at hydroksyetylcellulose ikke ble anvendt slik at det ble fremstilt en suspensjon som tjente som en kontroll.

Den eksperimentelle induksjon av oppgulpsspiserørsbetennelse er forsøkt. En av de kjente metoder for induksjon av spise-rørsbetennelse omfatter at man bevirker endogen oppgulping ved å danne spiserørsbrokk, men dette gir ikke konstante resultater. Det ble derfor anvendt en metode hvor rotter av Wistar-stammen ble anvendt som forsøksdyr og en syre ble injisert i en nedre del av spiserøret for å indusere spise-rørsbetennelse. Der er et kriterium vedtatt av Association of Esophageal Disease i Japan med hensyn til diagnose for spise-rørsbetennelse på basis av det histologiske syn. Spiserørs-betennelse indusert i forsøksdyrene i oppfinnelsens sammenheng ble funnet å fremkalle endringer i vevet tilsvarende dem som er definert i det nevnte kriterium. Disse var forskjellige cellulære infiltrasjoner i slimhinne eller sub-slimhinne, cellulær infiltrasjon i indre muskellag, eller hemostatis eller utvidelse av blodkar i sub-slimhinne som ofte utvikles under induksjon av spiserørsbetennelse.

I samsvar med disse funn ble følgende forsøk gjennomført.

Forsøk

Hanrotter av Wistar-stammen som veide omtrent 200 g ble holdt fastende i 48 timer, deres bukhule ble åpnet og pylorus-om-bundet. For å relaksere spenningen i lukkemuskelen i en nedre del av spiserøret, ble atropin (0,2 mg/kg) og deretter 2 ml 1 N saltsyre tilført oralt ved hjelp av en kanyle for å utvikle spiserørsbetennelse med merkbar degenerering av slimhinne-epithel, hemostatis og cellulær infiltrasjon. Disse vev-degenereringer utviklet seg klart omtrent en time etter behandling.

Prøven eller kontrollen som ble fremstilt for hvert av eksemp-lene ble tvangsmessig tilført de spiserørsbetennelsesinduserte rotter gjennom en kanyle. Ved denne behandling ble forsøks-dyrene delt opp i grupper på hver 6 dyr og prøven eller kontrollen ble tilført i en dose på 0,5 ml pr dyr på basis av suspensjonen, eller 50 mg pr dyr regnet på sukralfat. 3 timer etter tilførsel ble rottene avlivet og mengden av hver av aluminium og sukrosesulfatester festet til de inflammatoriske steder med spiserørsbetennelse ble bestemt.

Resultatene er vist i følgende tabell 1. Som det fremgår klart av testresultatene er verdiene for aluminium og ester for prøvesuspensjon større enn for kontrollen.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL

En blanding som definert ved den følgende tabell ble fremstilt og sammenlignet med en blanding ifølge eksempel 1 i den foreliggende oppfinnelse med hensyn til egenskaper slik som viskositet, heftende virkning, etc.

Denne blandingen ble fremstilt ved å tilsette et fargemiddel og smakstoff til blandingen som er angitt som en foretrukket blanding i europeisk patentsøknad nr. 0 13 6 100 (Casillan et al.). Fargemidlet og smaksstoffet ble fremstilt av Marion Laboratories Inc. som er søker i den ovenfor nevnte EP-A-13 6 100, og det bekreftes at disse additivene ikke innvirker på viskositeten til blandingen.

Testmetoder og resultater

Noen egenskaper til blandingene i denne oppfinnelsen og i referansen ble bestemt under de samme forhold.

De spesifikke testmetodene og testresultatene er vist neden-for . 1. Viskositeten til blandingene ble målt med et roterende koaksialt sylinderviskometer modell VG-A1 (Seiki Kogyo Kenkusho). 2. Testblandingene (10 ml hver: korresponderende til 1 g sukralfat) ble tilført oralt til et panel av frivillige. For referanseblandingen klaget de frivillige over irritasjon og ubehagelig fornemmelse ved svelging av denne. I motsetning var der ingen like ubehagelige fornemmelser eller irritasjon rapportert når blandingen i den foreliggende oppfinnelsen ble inntatt. 3. Hver av disse testblandingene ble tillatt å stå i syv dager i glassflasker og deretter ristet ved å rotere flaskene fem ganger. Innholdet i hver av flaskene ble helt inn i en knuser og observert.

Referanseblandingen inneholdt en viskøs masse som ikke var lett å dispergere. I motsetning inneholdt blandingen i den foreliggende oppfinnelse ingen slik viskøs masse. 4. Hver av suspensjonene i en mengde korresponderende til 0,2 g sukralfat ble plassert i glassflasker med et volum på 50 ml, og deretter ble 25 ml kunstig magesyre (Japan Pharmacopeia, the første fluid) tilsatt til flasken. Etter å ha blitt forseglet ble flasken rotert fire ganger og deretter tillatt å stå slik at klebrigheten til blandingen kunne observeres.

Referanseblandingen var ikke klebrig mens blandingen i den foreliggende oppfinnelse var klebrig.

Diskusj on

Hvilket er klart fra testresultatene, ble referanseblandingen klebrig når plassert under sure forhold slik som dem som påtreffes i magen, mens viskositeten til blandingen var svært lav under ikke-sure forhold. Således er ikke referanseblandingen i stand til å tilveiebringe sukralfat til slimhinnen i spiserøret hvor det ikke er sure forhold. I tillegg har referanseblandingen ulike ulemper som angitt ovenfor i punktene 2 - 4, og er mindre anvendbar som en farmasøytisk blanding enn dem ifølge den foreliggende oppfinnelse som ikke har noen slike ulemper.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en vandig suspensjon av et sukralfat-preparat,

   karakterisert ved at man for dannelse av en suspensjon med viskositet fra 1.000 til 5.000 mPas (Centipoise) ved 20'C, suspenderer sukralfat i en vandig oppløsning eller suspensjon av en eller flere vannoppløselige eller vann-uoppløselige celluloseforbindelser som suspenderende eller fortykkende middel, og at det cellulosesuspenderende middel eller fortykkende middel omfatter minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av krystallinsk cellulose, hydroksy-metylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose, idet det også tilsettes en aminosyre.