KR950005870B1 - 스크럴페이트 제제 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

스크럴페이트 제제

본 발명은 식도 점막 적용 스크럴페이트 제제에 관한 것이다. 슈크로오스 황산 에스테르 알루미늄염(일반명, 스크럴페이트)은 뛰어난 궤양 치로제로서, 부작용이 극히 적으므로 항궤양제로서 널리 사용되고 있다.

본 약제의 특징은 위액 펩신이나 위산 등의 소화관 궤양 부위를 공격하는 인자와 결합하여, 직접 그 활성을 적재하는 항 펩신 활성 작용과 재산작용, 또한 소화관 점막상에 스크럴페이트의 피막을 형성하여 공격인자로 부터 방어하는 점막 보호 작용 등이 서로 작용하여 뛰어난 항궤양 효과를 발휘하는 것이다. 또, 재생 점막의 발육 촉진이나 혈관 증가 생성 작용도 명백해져서 궤양 및 염증의 치료 효과에 대하여도 뛰어난 효과가 인정되어 있다. 특히, 점막 보호 작용은 소화관의 정상 점막 부위에 비교하여, 궤양 및 염증 부위에 선택적으로 결합하여 공격 인자의 침습에 대한 보호벽을 형성하는 것으로서, 다른 약제에서 볼 수 없는 가장 특징적인 작용이다.

식도는 다른 소화관과 달라서 소화, 흡수와는 직접적으로는 관여하고 있지 않으나 구강으로 부터 복강내의 소화관에 음식물을 이송하는 중요한 역할을 한다. 소화액의 위 식도 역류는 건강한 사람에서는 식도의 운동에 의하여 곧 위로 배출 되어 식도 점막의 장해를 일으키지 않으나, 위 식도 역류의 빈번한 발생 또는 억류한 위액이나 담즙이 식도 내에 장시간 체류하면, 식도 점막이 장해를 받아 역류성 식도염 증상이 발생한다. 한편, 역류 증상이 없는 역류성 식도염도 있으며, 본 질환은 여러가지 요인이 복합 결합되어 발생하는 복잡한 질환이다. 또 원래, 역류성 식도염은 재연 재발을 반복하여 장시간 치료나 경과 관찰을 요하여 병변이 변형이나 협착을 수반하는 것에 있어서는, 극히 난치성을 나타냄이 지적되어 있는 질환으로서 특히 식도궤양에 이른 것은 외과적 수술 요법이 주가되는 질환이다. 증상 발생 초기의 단순한 경증역류성 식도염에서는 통상 식사의 지도 또는 일상 생활의 지도 등에 의하여 치유하는 경우도 있으나 증상이 난치성으로되거나 합병증을 수반하게 되면 식생활 지도만으로써는 치유가 되지 않으므로 약물에 의한 적극적인 치료가 필요하게 된다. 식도 점막과 같은 습윤 상태의 염증 부위에 경구 투여에 의하여 약제를 부착시키는 시도에 있어, 정제, 트로키제 또는 설하정의 투여는 이들을 환자가 넘겨 버리거나 깨물어 먹거나 할 경우가 많으므로 염증 부위에의 약제의 부착성 또는 결합을 충분히 기대할 수가 없다. 이들 난점은 단지 투여 약물량을증가 시키는 것만으로써는 해결되지 못한다. 또, 약물을 분말 상태로 투여하는 방법에서는 환자가 넘길때 고통을 주는등 만족할 만한 결과는 얻어지지 못한다.

이에 대하여 현탁액은 복용량을 자유로이 조절할 수 있으며 또, 복용하기 쉬운등 여러가지의 이점이 있다.

본 발명자들은 이러한 실정을 감안하여, 스크럴패이트의 상기의 뛰어난 효능을 스크럴페이트의 현탁액을 사용함으로써 발휘하도록, 예의 연구하였다. 일반적으로, 현탁액의 점도는 실용상의 엉킴도 있으므로, 관능적으로는 점도 50센티포이즈 이하에서는 사용하기 쉬우나 500센티포이즈 이상이 되면 사용하기 힘들다고 한다.

본 발명자들은 스크럴페이트의 현탁액을 만드는데 있어, 현탁화제 또는 증점제를 사용하지 않는 경우 및 일반적으로 알려진 현탁화제 또는 증점제로서 불수용성인 고분자 또는 수용성 고분자를 단독으로 사용한 경우 또는 이들의 분산매를 조합했을 경우 또는 글리세린이나 슈크로오소, 소르비톨등과 같은 증조제를 사용했을 경우, 현탁할 스크럴페이트의 입자경을 조정한 경우 또는 첨가제로서 여러가지의 당류, 염류, 산, 염기류를 첨기했을 경우, 현탁입자의 농도를 변경했을 경우, 또는, 현탁액의 성질을 조절하기 위하여 계면활성제를 첨가했을 경우, 균등기의 사용 조건을 변경했을 경우 또 이들 각 조건에 대하여 전기의 분산매를 단독 또는 조합했을 경우 등등, 많은 처방에 대하여 스크럴페이트 현탁액의 점도(20℃)가 500센티포이즈 이하의 것을 여러가지 조제하고 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같은 식도염을 발생시킨 쥐와 무처치 쥐에 존대를 사용하여 현탁액을 식도내에 강제 투여하였다. 스크럴페이트의 궤양 또는 염증 부위에의 선택적 결합은 궤양 또는 염증 부위 및 비궤양 또는 비염증 부위의 동일 표면적의 절편에 대하여 슈크로오스 황산 에스테르 및 알루미늄을 정량함으로써 확인할 수 있으므로, 스크럴페이트 현탁액을 투여 3시간 후에, 쥐를 취사시켜서 절편 부위에 부착한 알루미늄을 Okamura 등[Bull.Chem.SOC, Japan 31.783(1958)]의 방법에 의하여 당을 Nagashima 등[Arzneim-Forsch.29.1668(1979)]의 방법에 의하여 정량을 하였다. 그 결과, 검토를 행한 모든 처방의 현탁액에 대하여 스크럴페이트의 특징적인 작용인 염증 부위에의 결합은 나타나지 않았다. 이 최대의 원인은 타액 등의 분비물이 투여한 약물을 씻어 홀려 보냄으로써, 이 원인을 근본적으로 제거함은 불가능하므로 적어도 상기 점도 범위의 현탁액은 본 발명을 반족시키는 경구 투여용 약제로서 부적당함이 인정되었다.

본 발명자들은 이와 같은 상황속에서 다시 예의 검토를 거듭한 결과, 의외로 스크럴페이트를 함유하는 현탁액이 20℃에 있어 1000∼5000센티포이즈의 점도를 나타내는 범위에 있어, 스크럴페이트가 염증 부위에 가장 효과적으로 결합한다는 사실을 발견하여 본 발명에 도달하였다. 또한 검토를 행한 결과, 스크럴페이트 현탁액을 만드는데 있어 전기의 점도 범위의 점도를 얻기 위하여, 예를들면 소르비톨, 백당 및 글리세린 등의 저분자 물질을 고농도로 사용하는 방법에 있어서는 전기의 목적을 달성할 수 있음도 명백해졌다. 즉, 스크럴페이트를 염증 부위에 효과적으로 결합 시키기 위하여는, 현탁화제 또는 증점제로 불수용성 또는 수용성 고분자 물질 또는 합성 또는 반합성 고분자 물질이나 천연 고분자 물질의 단독 또는 혼합한 1000∼5000센티포이즈의 점도 범위를 갖는 현탁액 또는 수용액에 스크럴페이트를 현탁시킴으로써 비로소 목적을 달성할 수 있는 특징이 있는 것이다.

본 발명은 이들 새로운 발견에 의하여 완성된 것으로서 본 발명에 사용되는 불수용성 고분자로서는 결정 셀룰로오스(예를들면, 상품명, 아비셀 RC-591NF), 트라가칸트고무, 카제인, 알긴산, 전븐, 카르복시메틸셀룰로오스, 카로복시메틸 셀룰로오스 칼슘 등이, 또, 수용성 고분자로서는 메틸 셀룰로오스(치환도 1.6∼2), 에틸 셀룰로오스(치환도1∼1.5), 프로필셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸전분, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 프로필렌 글리콜 에스테르 등의 반합성 또는, 합성 고분자 물질이나 아라비아, 덱스트린, 덱스트란, 플루텐, 젤라틴, 키산틴고무, 카라게단, 구아고무, 로카스트빈고무, 알부민, 콜라겐 등의 천연 고분자 물질을 적당히 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있는데 특히, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 사용은 보다 뛰어난 효과를 발휘한다. 사용할 양은 사용하는 고분자와 목적하는 현탁액의 점도에 따라서, 반드시 한정되는 것은 아니다. 또, 본 발명 방법에 의한 현탁액제의 제조에 있어는 또한 필요에 따라서 감미료, 향료, 방부제 및 부형제 등을 적당히 첨가할 수가 있다. 또 이들 첨가제는 통상의 의약품에 있어 사용되고 있는 방법에 따라서 그 종류, 사용량, 첨가방법을 선택할 수가 있다.

다음에, 실시예를 들어서 본 발명을 상술하는데, 본 발명은 이들에 의하이 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

교반 균등기에 의하여 결정 셀룰로오스(상품명 아비셀 RC-591NF) 10g을 증류수에 예비 분산시켜 놓고, 이에 균등기로 교반하면서, DL-알라닌 5g을 첨가하고, 이어 스크럴페이트 50g을 서서히 첨가한다. 또한 방부제 0.4g을 가하여 교반하고, 최종적으로 증류수를 가하여 전량이 500㎖로 되도륵 조제, 현탁액(시료)으로 한다.

따로, 결정 셀룰로오스를 가하지 않고, 전기와 같이 균등기로 처리하여, 현탁액(대조)으로 한다.

[실시예 2]

히드록시프로필메틸셀룰로오스 75g을 증류수에 예비 분산시켜 놓고 이를 교반 균등기로 교반하면서 DL-알라닌 5g을 첨가하고, 이어 수크럴페이트 50g을 서서히 첨가한다. 또한 D-소르비톨액(70%) 25g, 방부제 0.4g을 가하여 교반하고, 실시예 1과 같이, 균등기로 처리하여 현탁액(시료)으로 한다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 가하지 않고 전기와 같이, 균등기로 처리하여 현탁액(대조)으로 한다.

[실시예 3]

히드록시에틸셀룰로오스 10g을 미리 증류수에 용해시켜 놓고, 균등기를 사용하여 교반하면서, DL-알라닌 5g을 첨가하고, 이어 스크럴페이트 50g을 서서히 첨가한다. 또한 백당 25g, 방부제 0.4g을 가하여 교반하고, 실시예 1과 같이, 균등기로 처리하여 현탁액(시료)으로 한다. 따로 히드록시에틸셀룰로오스를 가하지 않고, 전기와 같이, 균등기로 처리하여 현탁액(대조)으로 한다.

실험적으로, 역루성 식도염을 일으키는 시도는 이전부터 있으나 예를들면 식도 열공 헤르니아를 일으켜, 내인성에 역류를 일으키는 방법에서는 일정한 성적이 얻어지지 않는 경우기 있으며 본 발명자들은 Wister계 쥐를 사용하여 일반적으로 행해지고 있는 식도 하부에 산 알칼리, 담즙산 등을 주입하여 식도염을 일으키는 방법중에서, 주로 산의 주입에 의한 방법을 사용하였다.

식도염의 조직학적 견해로는, 이미 식도질환 연구회의 진단기준이 있으며, 본 발명자들이 작성한 실험동물의 식도염에 있어서도 이들 견해, 예를들면, 점막 및 점막하층의 세포침윤의 여러가지 변화한 것 또는 고유 근층의 세포침윤이 일어난 것 또는 식도염 유발중에 종종 나타나는 점막하층의 율혈, 혈관의 확장이 일어난 것 등이 나타남을 확인하였다.

즉, 본 발명자들은 체중 200g 전후의 Wister계 숫 쥐를 48시간 절식시킨 후 개복하고 유문결금을 행하여, 하부 식도 괄약근압을 저하시킬 목적으로 아트로핀을 투여(0.2㎎/㎏)하고, 또한 1N의 염산 2㎖을 존대를 사용하여 주입함으로써 확실한 점막상 피변성, 율혈 및 세포 침윤이 일어난 식도염을 일으켰다. 이들 조직 변성은 상기 처치를 행함으로써, 처치후 1시간에서도 확실히 나타나는 것이다.

실시예에 나타낸 현탁액의 시료 및 대조품에 대하여, 상기 방법에 의하여 식도염을 일으킨 쥐 각균 6마리를 사용하여 현탁액 0.5㎖/head(스크럴페이트로서 50㎎/head의 투여량으로 식도내에 존대를 사용하여 강제 투여하였다. 투여 3시간 후에, 귀를 치사시켜서 식도염증 부위에 부착 결합한 알루미늄 및 슈크로오스 황산 에스테르를 전기의 방법에 의하여 정량하였다. 결과는 하기의 표 1에 나타낸 바와 같으며, 식도염증부위에 있어 현탁액(시료)이 대조의 현탁액에 비하여 큰 값을 얻고 있다.

결과

[표 1]

Claims (3)

1. 20℃에서, 1000∼5000센티포이즈의 점도를 나타내는, 식도 점막의 염증에 적용하기 위한 스크럴페이트의 현탁제.
2. 제1항에 있어서, 현탁화제 또는 중점제로서 불수용성 고분자 물질 또는 수용성 고분자 물질의 단독 또는 혼합한 용액에 스크럴페이트를 현탁시켜서 얻어지는 스크럴페이트의 현탁제.
3. 제2항에 있어서, 현탁화제 또는 중점제가 결정셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 스크럴페이트의 현탁제.