NO170627B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzonaftalen-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzonaftalen-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO170627B
NO170627B NO861413A NO861413A NO170627B NO 170627 B NO170627 B NO 170627B NO 861413 A NO861413 A NO 861413A NO 861413 A NO861413 A NO 861413A NO 170627 B NO170627 B NO 170627B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
adamantyl
mixture
formula
naphthoic acid
Prior art date
Application number
NO861413A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170627C (no
NO861413L (no
Inventor
Braham Shroot
Jacques Eustache
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of NO861413L publication Critical patent/NO861413L/no
Publication of NO170627B publication Critical patent/NO170627B/no
Publication of NO170627C publication Critical patent/NO170627C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
    • C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings
    • C07C63/36—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings containing one carboxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C07C65/11—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic with carboxyl groups on a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/75—Anti-irritant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/92—Oral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzonaftalenderivater.
Disse nye benzonaftalenderivater er nyttige i den topiske og systemiske behandling av dermatologiske sykdommer som henger sammen med keratiniseringsforstyrrelser (differensiering - proliferasjon) og dermatologiske sykdommer eller andre med inflammatoriske og/eller immune og allergiske komponenter og ved behandlingen av sykdommer som skyldes degenerering av bindevevet. Benzonaftalenderivatene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse utviser også anti-tumor-aktivitet. Videre kan disse derivater anvendes i behandlingen av kutan eller respiratorisk atopi.
Benzonaftalenderivatene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er også nyttige på området oftalmologi og prinsipielt ved behandling av korneopatier.
En rekke forbindelser har allerede vært foreslått for de ulike behandlinger beskrevet ovenfor og hovedsakelig forbindelser kjent under betegnelsen "retinoider" hvorav de mest velkjente er trans- og cis-retinsyrene (tretinoin- og isotretinoinsyre) og etretinat.
Sammenlignet med disse kjente forbindelser utviser benzonaftalenderivatene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse en kraftig virkning og bedre lys- og oksygen-stabilitet.
Benznaftalenderivatene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan representeres ved den følgende formel I
hvori representerer eller Rg representerer
eller -ORy,
hvori R7 representerer hydrogen, lavere alkyl,
r' og r<11> representerer hydrogen, lavere alkyl eller en rest av en heksose, eller r<1> eller r'<1> utgjør sammen en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe,
R2 representerer hydrogen, forgrenet eller rettkjedet alkyl som har 1-15 karbonatomer, alkoksy som har 1-4 karbonatomer eller en cykloalifatisk gruppe,
R3 representerer hydrogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har fra 1-4 karbonatomer, alkoksy som har 1-10 karbonatomer, en tio-cykloalifatisk gruppe eller en gruppe med formel -O-S i (013)2^8/ <n>vor R8 representerer lineært eller forgrenet lavere alkyl,
R4 representerer hydrogen eller lavere alkyl, og
R5 representerer hydrogen, hydroksy eller en lavere acyloksy-gruppe, eller et salt derav.
Med utrykket "lavere alkyl" menes alkylgrupper som har fra 1-6 karbonatomer og hovedsakelig metyl, etyl, isopropyl, butyl og tert.butyl.
Uttrykket "alkoksy" er ment å omfatte hovedsakelig metoksy, etoksy, isopropoksy, hexyloksy og declyoksy grupper.
Med uttrykket "lavere acyloksy" menes grupper som har fra 1-4 karbonatomer og hovedsakelig actyloksy og propionyl-oksygrupper.
Med uttrykket "monohydroksyalkyl" menes en monohydroksy-substituert gruppe som har 2 til 3 karbonatomer, hovedsakelig 2-hydroksyetyl og 2-hydroksypropyl.
Representative rester av aminerte sukkere inkluderer de avledet fra glukoseamin, galaktoseamin og mannosamin.
Med uttrykket "polyhydroksyalkyl" menes en alkylgruppe som har fra 3-6 karbonatomer substituert med 2-5 hydroksylgrup-per, såsom 2,3-dihydroksypropyl, 1,3-hydroksypropyl, eller resten av pentaerytritol.
Uttrykket "cykloalifatisk" skal omfatte en mono- eller poly-cyklisk gruppe, såsom for eksempel 1-metylcykloheksyl eller 1-adamantyl.
Den foretrukne tiocykloalifatiske gruppe er hovedsakelig 1-adamantyltio.
Når r<1> og r" sammen danner en heterocykel er den fortrinnsvis en piperidin-, piperazin-, morfolin- eller pyrrolidin-gruppe.
De fortrukkede forbindelser med formel I er hovedsakelig de som har den følgende formel II: hvori R<1>g representerer
eller -0R'7,
r' og r" representerer uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl, eller r<*> og r" danner sammen en morfolingruppe, R<1>7 representerer hydrogen eller lavere alkyl, R'2 representerer hydrogen, alkyl, alkoksy eller 1-adamantyl, og R'3 representerer hydrogen, hydroksy, alkyl, eller alkoksy eller 1-adamantyltio. ;Representative forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter: ;(1) 6-(3-metylfenyl)-2-naftosyre og dens metylester, ;(2) 6-(4-tert.butylfenyl)-2-naftosyre og dens metylester, (3) 6-(3-tert.butylfenyl)-2-naftosyre og dens metylester, (4) 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-naftosyre-og dens metylester, (5) 6-(3-(1-adamantyltio)-fenyl)-2-naftosyre og dens metylester, (6) 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre og dens metylester, (7) metylesteren av 6-(3-(1-adamanty1-4-tert.butyl-dimetyl-silyloksyfenyl)-2-naftosyre, (8) metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-hydroksyfenyl)-2-naftosyre, ;(9) 6-(3-(1-adamantyl)-4-hydroksyfenyl)-2-naftosyre, ;(10) metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-decyloksyfenyl)-2-naftosyre, ;(11) 6-(3-(1-adamantyl)-4-decyloksyfenyl)-2-naftosyre, ;(12) metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-hexyloksyfenyl)-2-naftosyre, ;(13) 6-(3-(1-adamantyl)-4-hexyloksyfenyl)-2-naftosyre, ;(14) metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-4-acetoksy-l-metyl-2-naftosyre, (15) 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-4-hydroksy-1-metyl 2-naftosyre, (16) metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-4-hydroksy-1-metyl-2-na ftosyre, (17) metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-1 metyl-2-naftosyre, (18) 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-l-metyl-2-nafto syre, (19) 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftalenmetanol, (20) etylaminet av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-2 naftosyre, (21) morfolidet av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-2 naftosyre, (22) metylesteren av 6(3-tert.butyl-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre, ;(23) 6-(3-tert.butyl-4-metoksyfeny1)-2-naftosyre, ;(24) metylesteren av 6-(3-(1,1-dernetyldecyl)-4-metoksy-fenyl)-2-naftosyre, og ;(25) 6-(3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre. ;I henhold til fremgangsmåte ifølge foreiggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I å koble, i et vannfritt løsningsmiddel og i nærvær av et overgangsmetall eller et kompleks derav som reaksjonskatalysator, et magnesium-, litium- eller sinkderivat av en forbindelse med formel III ;med en halogenert naftalenforbindelse med formel IV ;hvori R^ til R5 har de samme betydninger som ovenfor og X og Y representerer Cl, Br, F og I. ;I henhold til denne koblingsreaksjon omdannes den halogenerte forbindelse med formel III til sin magnesium-, litium-eller zinkform i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i litteraturen og kobles deretter med det halogenerte nafta-lenderivat med formel IV under anvendelse av et overgangsmetall eller et kompleks derav som reaksjonskatalysator. ;Særlig foretrukne katalysatorer er de utledet fra nikkel eller palladium og spesielt forbindelsene med nikkeljj (NiCl2) med ulike fosfiner. ;Koblingsreaksjonen utføres vanligvis med en temperatur mellom -20 og +30° C i et vannsfritt løsningsmiddel, såsom for eksempel dimetylformamid eller tetrahydrofuran. ;Det resulterende produkt kan renses ved omkrystallisering eller kiselkolonnekromatografi. ;Valget av halogenerte naftalenderivater med formel IV til anvendelse i koblingsreaksjonen med de halogenerte forbindelser med formel III må naturligvis foretas slik at det dannes substanser med ulike betydninger av gruppen ved den etterfølgende reaksjon. ;Når forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse frembringes i saltform er det her tale om salter av et alkali- eller jordalkalimetall eller av et organisk amin når forbindelsene har minst en fri syrefunksjon. ;Disse forbindelser utøver utmerket aktivitet i forsøk med hemming av ornitindekarboksylase etter induksjon ved "tape stripping" av kroppen på en naken rotte. Dette forsøk betraktes som et mål for aktiviteten av retinoider med hensyn til det cellulære proliferasjonsfenomen. ;Det har for eksempel vært funnet at 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre i dette forsøk utgjør en effektiv dose nåe mellom 5 og 25 nmol påføres pr. cm<2>. ;Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen utøver også en sterk aktivitet i differensieringsforsøket på embryoniske tetrakarcinoma F9 rotteceller (Cancer Research 43, side 5268, 1983). ;Som en illustrasjon induserer 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksy-fenyl)-2-naftosyre i en 0.01 mikromolar konsentrasjon differensieringen av F9 karcinom-celler i endoderme celler. ;6-(3-tert.butylfenyl)-2-naftocyre virker på samme måte ved ;en 1 mikromolar konsentrasjon. ;Foruten dette viser irritasjonsforsøkene utført på en kanin at forbindelsene med formel I er mindre irriterende enn kjente retinoider med analog struktur. Dessuten er deres akutte toksisitet svakere. ;Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er særlig egnet for behandlingen av dermatologiske sykdommer som henger sammen med keratinisajonsforstyrrelser (differensiering, proliferasjon), samt ved dermatologiske sykdommer eller andre med inflamatoriske og/eller immuno-allergiske komponenter, såsom hovedsakelig: acne vulgaris, comedon eller polymorf, solar acne senili-teter og medisinsk eller profesjonell acne; ;utbredt og/eller alvorlige former av psoriasis, og andre keratinisasjonsforstyrrelser og hovedsakelig ichtyosis og ichtyosilignende tilstander; ;Dariers sykdom; ;palmo-plantar keratodermy; ;leucoplasier og leucoplasilignende tilstander, lichen plan; ;alle dermatolodiske proliferasjoner, godartede eller ondartede, alvorlige eller omfattende. ;De er også aktive for visse reumatiske sykdommer, hovedsakelig psoriasisreumatisme, kutan eller repiratoriske atopier samt for visse oftalmologiske forstyrrelser som vedrører korneopatiene. ;Det har vært indikert at benzonaftalenderivatene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse utviser bedre stabilitet ovenfor lys og oksygen i forhold til kjente retinoider, hvilket hovedsakelig kommer av det faktum at de ikke har lett isomerizerbare dobbeltbindinger. ;Forbindelsen fremstilt i henhold til foreliggende oppfin-neise administrerer generelt i en daglig dose på ca 2 yg/kg til 2 mg/kg kroppsvekt. ;Som bærer for disse substanser kan det anvendes enhver kon-vensjonell bærer, i hvilken den aktive forbindelse finnes enten i oppløst tilstand eller i dispergert tilstand. ;Blandingene kan administreres enteralt, parenteralt, topisk eller okulært. Når den administreres enteralt, kan den medisinske blanding foreligge i form av tabletter, gel-antinkapsler, pastiller, sirup, suspensjoner, oppløsninger, pulvere, granuler eller emulsjoner. Når administrert parenteral kan den medisinske blanding foreligge i form av en oppløsning eller suspensjon beregnet for perfusjon eller injeksjon. ;Når administrert topisk kan den farmasøytiske blanding basert på forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse foreligge i form av salver, tinkturer, kremer, pomader, pulvere, impregnert pute, puffer, oppløsning, lotion, gele, spray eller også suspensjoner. ;Disse blandinger for topisk påføring eller administrering kan foreligge enten i vannfri form eller i vanndig form i henhold til de kliniske indikasjoner. Når administrert okulært er blandingene hovedsakelig øyendråper. ;Den topiske eller den okulære blanding inneholder fortrinnsvis mellom 0.0005 og 5 vektprosent av den aktive forbindelse basert på den totale vekt av blandingen. Forbindelsene med formel I fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan også anvendes på det kosmetiske felt, særlig for kropps-og hårhygiene og særlig ved acne, for hårvekst, for å forhindre hårutfall, for å forhindre fett utseende av huden eller håret, ved beskyttelse mot solens skadelige effekter eller i behandlingen av fysiologisk tørr hud. ;Den foreliggende oppfinnelse kan altså også brukes i en ;blanding som inneholder i en kosmetisk akseptabel bærer minst en forbindelse med formel I og/eller et salt derav, hvis blanding frembringes hovedsakelig i form av en lotion, en gele, såpe eller shampo. ;Konsentrasjonen av forbindelsen (ene) med formel I i den kosmetiske blanding kan ligge mellom 0.0005 og 2 vektprosent, fortrinnsvis mellom 0.01 og 1 vektprosent basert på den totale vekt av blandingen. ;De medisinske blandinger kan inneholde inerte eller også farmakodynamiske eller kosmetiskaktive tilset-ningsstoffer og prinsipiellt: Hydratiseringsmidler, såsom tiamorfolinon og dets derivater eller urea, antiseborreiske midler så som S-karboksymetylcystein, S-benzylcysteamin og deres derivater, eller tioksolon, antibiotika, såsom erytromycin, neomycin eller tetracyklinene, midler som fremmer hårvekst så som "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidi-no-pyrimidin-3-oksyd) og dets derivater, Diazoxide og Phenytoin, sterodale antiinflammatoriske midler, karotenoi-der og prinsipiellt p-karoten, og antipsoriatiske midler, såsom antralin og dets derivater, 5,8,11,14-eicosatetraen-syre og 5,8,11-triynoinsyre. ;Blandingene kan også inneholde smaksforbedrende midler, preservativer, stabiliseringsmidler, fuktighetsregulerende midler, pH-regulerende midler, osmotisk trykk regulerende midler, emulgeringsmidler, UV-A- og UV-B-filtere og antioksydasjonsmidler så som a-tocoferol, butylhydroksy-anisol eller butylhydroksytoluen. ;Følgende eksempler illusterer fremstillingen av de aktive forbindelser med formel I. ;Eksempel 1 - Metylesteren av 6-(3-metylfenyl)-2-naftosyre. Forbindelsen med formel II hvori R'3=H og R<1>2=-CH3 og R'6=-OCH3. ;342 mg (2 mmol) 3-bromtoluen i 4 ml THF omdannes til den tilsvarende magnesiumform og behandles deretter med en ekvivalent mengde sinkklorid for å frembringe det tilsvarende sinkderivat. Deretter tilsettes etter hverandre 310 mg (1.17 mmol) metyl-6-brom-2-naftoat og 10 mg (0.02 mmol) NiCl2/l,2-(difenylfosfin)etan - DPPE - som katalysator. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 30 minutter, og mineralsaltene fjernes deretter ved å føre reaksjonsblandingen gjennom en 2 x 3 cm kiselkolonne. Reaksjonsblandingen fordampes til tørrhet, og resten kromatograferes (HPLC-kolonne - Zorbax sil), under anvendelse av en blanding av cyklohexan (75%) og eter (25%). Produktet som slik gjenvinnes har en Rf=0.45 (kiselplate, eluant: hexan 50%, diklormetan 50%), og det krystalliserer ved fordampning av kromotagraferingsløsningsmidlene. Utbyttet er 84%. Smeltepunkt - 107°C. ;Eksempel 2 - Metylesteren av 6-(4-tert.butylfenyl)-2-naftosyre. Forbindelsen med formel II hvori R<«>2<=> H, R'3=-C(CH3)3 og R<»>6=-OCH3. ;Analogt med eksempel 1 utgående fra 639 mg (3.0 mmol) 4-brom-tert.butylbenzen og 465 mg (1.75 mmol) metyl 6-brom-2-naftoat erholdes 0,30 g av det forventede produkt. Utbytte - ;54%. Smeltepunkt - 154°C. ;Eksempel 3 - Metylesteren av 6-(3-tert.butylfenyl)-2-naftosyre. Forbindelsen med formel II hvori R'3=H, R'2=-C(CH3)3 og R<»>6=-OCH3;3,50 g (16,4 mmol) 3-tert.butylbrombenzene tilsettes til en suspensjon av magnesium (0,44 g - 18 m Atg) i' 20 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonen innledes med tilføyelse av en jodkrystall og fortsettes ved 50°C i 30 minutter. ;2,46 g (18 mmol) vannfritt sinkklorid oppløst i 20 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes deretter, og etter 15 minutter avkjøles reaksjonsblandingen til 0°C. Ved dette punkt tilsettes 3,63 g (13,7 mmol) metyl-6-brom-2-naftoat og 86 mg (0,26 mmol) av NiCl2/DPPE-komplekset til reaksjonsblandingen. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur tilsettes 100 ml vann, og blandingen ekstraheres med eter. Etter å ha vasket den organiske fase med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat og vann, og deretter tørking (natrium sulfat) og fordampning av oppløsningene, omkrystalliseres det resulterende residuum i heptan. 3,12 g av metylesteren av 6-(3-tert.butylfenyl)-2-naftosyre som smelter ved 138°C erholdes. ;Eksempel 4 - 6-(3-tert.butylfenyl)-2-naftosyre. ;Forbindelse med formel II hvori R'3=H, R'2=-C(CH3)3 og R'6=OH. ;1,0 g (3,14 mmol) av metylesteren av 6-(3-tert.butylfenyl)-2naftosyre oppnådd i eksempel 3 tilsettes til en blanding av 95% etanol (40 ml) og soda (4 ml, 5N). ;Blandingen oppvarmes ved 60°C i 2 timer, og ved dette punkt tilsettes 50 ml vann, og blandingen surgjøres til pH 1 med 2N HC1. Den surgjorte blanding ekstraheres deretter med eter, og den organiske fase vaskes med vann inntil den er nøytral. Etter tørking (natriumsulfat) og fordamping av oppløsningen erholdes 6-(3-tert.butylfenyl)-2-naftosyre (900 mg), som sublimerer ved 190°C. ;Eksempel 5 - Metylesteren av 6-(p-(1-adamantyltio)-fenyl)-2-naftosyre. Forbindelsen med formel II hvori R'2=H, R<1>3=l-adamantyltio og R<1>6=-OCH3;(a) p-(1-adamantyltio)brombenzen. ;3,78 g (20 mmol) p-bromtiofenol, 3,04 g (20 mmol) 1-adaman-tanol og 10 ml trifluoreddiksyre røres ved romtemperatur i 8 timer og helles deretter på vann. Natriumbicarbonat tilsettes inntil blandingen er nøytral, hvoretter den ekstraheres med metylklorid. Den organiske fase tørkes og fordampes. Etter omkrystallisering i isooktan erholdes 5,9 g av det forventede produkt. Utbytte - 92%. Smeltepunkt: 121-122°C. (b) Metylesteren av 6-(p-(1-adamantyltio)fenyl)-2-naftosyre. ;0,64 g (26,5 m Atg) magnesium suspendert i 10 ml tetrat-hydrofuran (THF) behandles sakte med 5.7 g (17,6 mmol) p-(l-adamantyltio)brombenzene. Etter oppvarming under tilbakeløp i 2 timer og avkjøling til 20°C tilsettes 2,4 g (17,6 mmol) vannfritt ZnCl2. Blandingen røres i en time ved 20°C, og ved dette punkt tilsettes 2,8 g (10,4 mmol) metyl 6-brom-2-naftoat og deretter 92 mg NiCl2/l,2(disfenylfosfin)etan-DPPE-kompleks. ;Blandingen røres ved romtemperatur i 2 timer, helles i vann, ekstraheres med metylklorid, vaskes med natriumbikarbonat, tørkes og deretter fordampes. Resten omkrystalliseres i en blanding av diisopropyloksyd og etylacetat. 3,7 g av det forventede produkt oppnås. Utbytte - 84%. Smeltepunkt: 189-190°C. ;Eksempel 6 - 6-(p-(1-adamentytio)fenyl)-2-naftosyre. ;Forbindelsen med formel II hvori R'2=H, R'6=0H og R<1>3=l-adamantyltio. ;3 g (7 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 5(b) behandles med en oppløsning av soda i metanol (150 ml, 5N). Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakelørp i 12 timer, fordampes, opptas i vann og srgjøres med konsentrert HC1. Det resulterende faste stoff filtreres og tørkes under vakuum på fosforsyreanhydrid. Det resulterende hvite, faste stoff pulveriseres i metanol under tilbakeløp, avkjøles og filtreres. 2,5 g av det forventede produkt erholdes således. Utbytte - 86%. Smeltepunkt: 334-336°C. ;Eksempel 7 - Metylesteren av 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelse med formel II hvori R'2=R'3=R'6=-OCH3. ;0,93 g (38,3 mAtg) magnesium i 20 ml THF behandles sakte med 5.5 g (25,5 mmol) 4-bromveratrol. Ved slutten av tilføyelsen oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 2 timer og avkjøles deretter. På dette punkt tilsettes 3,48 g (25,5 mmol) vannfritt ZnCl2, og blandingen røres i en time ved romtemperatur. 3,98 g (15 mmol) metyl-6-brom-2-naftoat tilsettes deretter etterfulgt av tilføyelsen av 130 mg NiCl2/DPPE-kompleks. Blandingen røres i to timer ved ;romstemperatur og hellesderetter på vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes og fordampes. Resten omkrystalliseres i en blanding av isopropyleter og etylacetat. 3,4 g av det forventede produkt oppnås. Utbytte - 70%. Smeltepunkt: 147-148°C. ;Eksempel 8 - 6-(3,4-dimetoksyfenyl-2-naftosyre. ;Forbindelse med formel II hvori R<1>2=R'3=-OCH3 og R'6<=>0H. ;2.6 g (8 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 7 behandles med en oppløsning av soda i metanol (200 ml, 2N). Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer, fordampes, opptas i vann, surgjøres med konsentrert HC1 og filtreres. Faststoffet som således erheldes, tørkes under vakuum (på P205). Det resulterende hvite, faste stoff pulveriseres i metanol under tilbakeløp, avkjøles og filtreres. 2,3 g av det forventede produkt erholdes. Utbytte - 92%. Smeltepunkt: 241- 243°C. ;Eksempel 9 - Metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelse med formel II hvori PJ3-OCH3, R<»>2=1-adamantyl og R'5=00*3.
(a) 2-(1-adamantyl)-4-bromfenol.
34,6 g (200 mmol) p-bromfenol og 30,4 g (200 mmol) 1-adamentanol oppløses i 100 ml diklormetan. Til den resulterende oppløsning tilsettes sakte 10 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen røres i 8 timer ved romtemperatur, helles i vann, nøytraliseres med natriumbikarbonat, ekstraheres med metylklorid, tørkes og fordampes.
Etter omkrystallisering i isooktan erholdes 52,8 g av det forventede produkt. Utbytte - 86%. Smeltepunkt: 140-141°C.
(b) 2-(1-adamantyl)-4-bromanisol.
Til en suspensjon av natriumhydrid (80% i olje, 4.32 g, 144 mmol) i 50 ml THF tilsettes det sakte, mens temperaturen holdes på 20°C, 36,8 g (120 mmol) 2-(1-adamantyl)-4-bromfenol. Blandingen røres i 1 time ved romtemperatur, og ved dette punkt tilsettes 9 ml (144 mmol) metyljodid. Blandingen røres deretter i 2 timer til 20°C, helles på vann, ekstraheres med eter, tørkes og fordampes. Produktet renses med passasje gjennom en kiselkolonne (10 x 30 cm), elueres med en blanding av hexan (90%) og diklormetan (10%). Ved fordampingen erholdes 26,2 g av et hvitt, fast stoff. Utbytte 68%. Smeltepunkt: 138-139°C. (c) Metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre.
Til en supensjon av magnesium (1.64 g, 67.5 m Atg) i 30 ml THF tilsettes en oppløsning av 1,4 g (4,5 mmol) 2-(l-adamantyl)-4-bromanisol og 0,39 ml dibrommetan i 10 ml THF. Blandingen omrøres inntil reaksjonen er satt i gang, og deretter tilsettes sakte en oppløsning av 13,1 g (40,8 mmol) 2-(1-adamantyl)-4-bromanisol i 90 ml THF. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer og avkjøles deretter til 20°C. Det tilsettes deretter 6,2 g (45 mmol) vannfritt ZnCl2. Blandingen omrøres i 1 time ved 20°C ved hvilket punkt 7,95 g (30 mmol) metyl 6-brom-2-naftoat tilsettes, etterfulgt av tilsetning av 3 00 g NiCl2/DPPE-kompleks. Blandingen omrøres igjen i 2 timer ved 20°C, helles på vann, ekstraheres med CH2Cl2, tørkes og fordampes. Produktet isoleres ved kolonnekromatografi, elueres med en blanding av heptan (70%) og diklormetan (30%), og deretter omkrystalliseres i etylacetat. 12,2 g av det forventede produkt oppnås. Utbytte 78%. Smeltepunkt: 222-223°C.
Eksempel 10 - 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelsen med formel II hvori R'3=OCH3, R'2=l-adamantyl og R'6<=>0H.
10,5 g av esteren oppnådd i eksempel 9(c) behandles med en oppløsning av soda i metanol (200 ml, 4.2 N). Blandingen varmes under tilbakeløp i 48 timer. Oppløsningsmidlene fordampes, og den resulterende rest opptas i vann og surgjøres med konsentrert HC1. Faststoffet filtreres og tørkes under vakuum over fosforsyreanhydrid.
Det resulterende, hvite, faste stoff omkrystalliseres i en blanding av THF og etylacetat. 8,2 g av det forventede produkt erholdes. Utbytte - 81%. Smeltepunkt: 325-327°C.
Eksempel 11 - Metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-tert.-butyldimetylsilyoksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelse med formel I hvori R4=R5=H, R2=l-adamantyl, R3=0Si(CH3)2C3H7 og R1=-C00CH3 (a) 2-(adamantyl)-4-brom-l-tert.butyldimetylsilyloksybenzen.
30,7 g 2-adamantyl-4-bromfenol (100 mmol) oppløses i DMF (200 ml). Det tilsettes deretter triethylamin (15,4 ml, 110 mmol) og 4-N, N-dimetylaminopyridin (DMAP, 500mg, 4 mmol).
Til den resulterende oppløsning tilsettes det sakte en oppløsning av tert.butyldimetylsilyl klorid (15.7 g, 104 mmol) i DMF (100 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 4 timer, helles på vann, ekstraheres med eter, tørkes (MgSC^) og fordampes. Resten oppløses i'hexan og renses ved passasje gjennom en kiselsyrekolonne (eluent: hexan). 36,2 g (86%) 2-adamanty1-4-brom-1-tert.butyldimety1sily1oksybenzen er oppnådd. Smeltepunkt: lll°C. (b) Metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimetyl-siloksyfenyl)-2-naftosyre.
33,3 g (79 mmol) av forbindelsen produsert i del (a) ovenfor, oppløst i 200 ml THF, tilsettes til en suspensjon av magnesium (2,9 g, 118 Atg) i 60 ml THF. Straks oppløsningen er fullført oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 2 timer hvoretter blandingen får anta romtemperatur. 10,8 g (79 mmol) vannfritt sinkklorid tilsettes, og blandinger omrøres i en time ved romtemperatur hvoretter 10,5 g (39,5 mmol) metyl 6-brom-2-naftoat og 3 00 mg NiCl2/DPPE-kompleks tilsettes. Denne blanding omrøres deretter i 2 timer ved romtemperatur, helles på vann, ekstraheres med CH2Cl2/ tørkes og fordampes. Resten kromatograferes på kiselsyrekolonne (eluent: blanding av heptan (70%) og eter (30%)). 18.5 (90%) av metylesteren av 6-(3 (1-adamantyl)-4-tert.butyldimetylsilyloksyfenyl)-2-naftasyre erholdes. Smeltepunkt: 152-153°C.
Eksempel 12 - Metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-hydroksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelse med formel I hvori R4=R5=H, R2=l-adamantyl, R3=0H og R1=C00CH3.
17,5 g (33 mmol) av esteren produsert i eksempel 11 oppløses
i 300 ml THF. Til denne oppløsning tilsettes 36,6 ml av en molar oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF.
Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, helles på vann og ekstraheres med CH2C12. Den organiske fase gjenvinnes, tørkes (MgS04), og oppløsningen fordampes. Den resulterende rest omkrystalliseres i en blanding av etylacetat (70%) og THF (30%) for å gi den forventede ester, 11 g (81%). Smeltepunkt: 266°C.
Eksempel 13 - 6-(3-(1-adamantyl)-4-hydroksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelse med formel I hvori R4=R5=H, R2=l-adamantyl, R3=OH og R-l=COOH. 5 g (12 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 12 behandles med 200 ml metanolisk soda (2N), under nitrogen, i 8 timer. Oppløsningene fordampes, og resten opptas i vann og surgjøres til pH 1 (konsentrert HC1). Reaksjonsblandingen filtreres, vaskes med vann og det faste produkt er ekstraheres med etyleter, tørkes (MgS04) og fordampes. Resten omkrystalliseres i isopropyleter, og utbyttet er 3,8 g (79%) av den forventede syre. Smeltepunkt: 270-271°C.
Eksempel 14 - Metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-disyl-oksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelse med formel I hvori R4=R5=H, R2=l-adamantyl, R3= -OC10H2l og R-i=COOCH3.
(a) 2-(1-adamantyl)-4-brom-l-decyloksybenzen.
Til en suspensjon av natriumhydrid (80% i olje, 3.2 g, 104 mmol) i 100 ml THF tilsettes det sakte en oppløsning av 2-(1-adamantyl)-4-bromfenol (29g, 95 mmol) i 200 ml THF. Blandingen omrøres inntil utviklingen av gass opphører, hvoretter 27,8 g (23 ml, 104 mmol) 1-joddekan og 100 ml DMF tilsettes. Blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur, helles på vann, ekstraheres med eter, tørkes og oppløsningen fordampes. Den resulterende rest renses ved passasje gjennom en kiselsyrekolonne (eluent: heptan), utbytte 40,7 g (96%) 2-(l-adamantyl)-4-brom-l-decyloksybenzen. Smeltepunkt: 69-79°C. (b) Metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-decyloksyfenyl)-2-naftosyre.
Analogt med eksempel 9c, utgående fra 17,9 g (40 mmol) av det brominerte derivat oppnådd som ovenfor i del (a), og 5,3 g metyl-6-brom-2-naftoat erholdes 7,4 g (67%) av den forventede ester. Smeltepunkt: 113-114°C.
Eksempel 15 - 6-(3-(1-adamantyl)-4-decyloksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelse med formel I hvori R4=R5=H, R2=l-adamantyl, R3=-OC10H2l
og R^COOH.
6,3 g (11 mmol) av den oppnådde ester i eksempel 14 og opp-løst i 200 ml THF behandles under tilbakeløp med 200 ml 2M metanolisk soda i 4 timer. Oppløsningen fordampes, og resten oppløses i vann, surgjøres til pH 1 (konsentrert HC1), filtreres, vaskes med vann og faststoffet ekstraheres med eter. Ekstraktet tørkes, og oppløsningen fordampes. Den resulterende rest behandles med 700 ml etylacetat ved tilbakeløpstemperatur. 5,9 g (97%) av den forventede syre erholdes etter avkjøling. Smeltepunkt: 214-215°C.
Eksempel 16 - Metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-hexyl-oksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelse med formel I hvori R4=R5=H, R2=l-adamantyl, R3= -OCgH^ og Rx= -COOCH3.
5,3 g (13 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 12 oppløses i 100 ml DMF og tilsettes til en suspensjon av NaH (80% i olje, 0,46 g; 15,4 mmol) i DMF (50 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur inntil utviklingen av gass opphører, hvoretter 1-jodhexan (3,26 g, 2,3 ml, 15,4 mmol) tilsettes. Denne blandinge omrøres deretter i 4 timer ved romtempe-
råtur, helles på vann, ekstraheres med eter, tørkes og fordampes. Resten renses ved passasje gjennom en kiselkolonne (eluent: blanding av diklormetan - 50% og hexan 50%) og deretter omkrystalliseres i isooktan for å gi 5,5 g (87%) av det forventede rensede produkt. Smeltepunkt: 129-130°C.
Eksempel 17 - 6-(3-(1-adamantyl)-4-hexyloksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelsen med formel I hvori R4=R5=H, R2=l-adamantyl, R3<=>OC6H13 og R-L=-C00H.
Analogt med eksempel 15 utgående fra 4,2 g (8,4 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 16, erholdes 3,8 g (95%) 6-(3-(1-adamantyl)-4-hexyloksyfenyl)-2-naftosyre. Smeltepunkt: 260-261°C.
Eksempel 18 - Metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-4-acetoksy-l-metyl-2-naftosyre. Forbindelse med formel I hvori R4=CH3, R5=-OCOCH3, R2=l-adamantyl,
R3= -0CH3 og R1=C00CH3.
47,6 g (148 mmol) 2-(1-adamantyl)-4-bromanisol og 13,9 g (6,3 ml, 74 mmol) dibrometan oppløst i 100 ml THF tilsettes sakte til en suspensjon av magnesium (5,4 g, 222 mmol) i THF (100 ml). Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer, hvoretter sinkklorid (20,2 g, 148 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres i 1 timer, og det tilsettes etter hverandre 24,9 g (74 mmol) metyl-4- acetoksy-6-brom-l-metyl-2-naftoat og 500 mg NiCl2/DOOE-kompleks. Denne blandingen omrøres i 8 timer ved romtemperatur, helles i en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid, ekstraheres med CH2C12, tørkes og løsningsmidlene fordampes. Den resulterende rest renses ved passasje gjennom en kiselkolonne (eluent: blanding av hexan, 40%, og CH2C12, 60%). Det resulterende produkt omkrystalliseres i isopropyleter og gir 23,5 g (64%) av den forventede ester. Smeltepunkt: 201-202°C.
Eksempel 19 - 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-2-naftosyre. Forbindelse med formel I hvori R4=CH3, R5=OH, R2=l-adamantyl, R3<=>OCH3 og R1=COOH. 23 g (46 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 18 behandles under tilbakeløp i 12 timer med 300 ml metanolisk soda (2N). Løsningsmidlene fordampes og resten opptas i vann og surgjøres til pH 1 (konsentrert HC1). Det faste stoff filtreres, vaskes med vann, oppløses i etyleter, tørkes (MgS04) og fordampes. Den resulterende rest omkrystalliseres i etylacetat og gir 18,7 g (92%) av den forventede syre. Smeltepunkt: 281-283°C.
Eksempel 20 - Metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-2-naftosyre. Forbindelse med formel I hvori R4<=>CH3, R5=0H, R2<=>l-adamantyl, R3=OCH3 og R1=COOH3. 17 g (38 mmol) av syren oppnådd i eksempel 19 behandles i 12 timer under tilbakeløp med 200 ml metanol inneholdende 2 ml svovelsyre. Oppløsningen fordampes, og resten opptas i vann, ekstraheres med eter, tørkes og fordampes. Resten renses ved passasje gjennom en kiselkolonne brukt og elueres med en blanding av eter (90%) og THF (10%). Produktet omkrystalliseres i etylacetat for å oppnå den forventede, rensede ester - 15 g (86%). Smeltepunkt: 272274°C.
Eksempel 21 - Metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-l-metyl-2-naftosyre. Forbindelse med formel I hvori R4=CH3, R5=H, R2=l-adamantyl, R3=-OCH3 og
R^-COOCHs.
(a) Metyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-4-dimetylamino-tiokarbonyloksy-l-metyl-2-naftoat. 4,56 g av esteren oppnådd i eksempel 20, oppløst i THF (100 ml) tilsettes sakte til en suspensjon av natriumhydrid (80% i olje, 360 mg, 12 mmol) i DMF (50 ml). Blandingen omrøres i 1 timer ved romtemperatur og deretter i 1 time ved 40°C. Det tilsettes deretter 1,75 g (14 mmol) dimetyltiokarbonyl-klorid, og blandingen omrøres først ved romtemperatur i 2 timer og deretter ved 40°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen er helles på vann, ekstraheres med eter, tørkes og løsnings-midlene fordampes. Produktet renses ved passasje gjennom en kiselkolonne (eluent: CH2CI2) for å oppnå 4 g (74%) av det forventede mellomprodukt. Smeltepunkt: 137-138°C. (b) Metyl 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-4-dimetylkar-bonyltio-l-metyl-2-naftoat. 3,8 g (7 mmol) av esteren opnådd i del (a) ovenfr oppvarmes under nitrogen ved 260°C i 0.5 time. Resten opptas i metylklorid og renses ved passasje gjennom en kiselkolonne (eluent: CH2C12). Den resulterende gummi opptas i isopropyleter og gir 3,3 g (87%) av det ønskede mellomprodukt. Smeltepunkt: 201-202°C. (c) Metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-1-metyl-2-naftosyre.
Mellomproduktet oppnådd i del (b) ovenfor - (11 g, 20 mmol) oppløses i 500 ml etanol. 20 g Raney nikkel tilsettes, og reaksjonsblandingen varmes igjen opp i 1 time, hvoretter blandingen avkjøles, konsentreres og opptas i CH2CI2 (100 ml). Bunnfallet filtreres, og det filtratet gjenvinnes, tørkes og fordampes. Produktet renses ved passasje gjennom en kiselkolonne (eluent: CH2C12) og omkrystalliseres i en blanding av etylacetat (90%) og THF (10%) , hvilket gir 8 g (90%) av metylesteren av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-l-metyl-2-naftosyre. Smeltepunkt: 238-239°C.
Eksempel 22 - 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-1-metyl-2-naftosyre. Forbindelse med formel I hvori R4=CH3, R5<=>H, R2=l-adamantyl, R3=OCH3 og R1=COOH.
6,8 g (15,4 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 21(c) behandles som i eksempel 10 og gir 5,8 g (88%) av den tilsvarende syre. Smeltepunkt: 300-302°C.
Eksempel 23 - 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelsen med formel I hvori R4=R5<=>H, R2=l-adamantyl, R3=OCH3 og R1=-CH2OH.
1,3 g (3 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 9 oppløst i THF (5 ml) behandles med 171 mg (4.5 mmol) LiAlH4. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp, avkjøles og behandles med mettet vannfri oppløsning av det dobbelte tartrat av natrium og kalium. Reaksjonsblandingen filtreres, fordampes til tørrhet og resten omkrystalliseres i cyklohexan, hvilket gir 1.0 g (83%) 6-(3-(1-adamantyl)-4metoksyfenyl)-2-naftolen-metanol. Smeltepunkt: 163-164°C.
Eksempel 24 - Etylamidet av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksy-fenyl) -2-naftosyre. Forbindelsen med formel I hvori R4=R5=H, R2=l-adamantyl, R3=OCH3 og Rx= -CONHC2<H>5-(a) 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftosyreklorid.
4,75 g (1,15 mmol) av syren oppnådd i eksempel 10 i 200 ml diklormetan behandles med 2,08 g (2,3 ml, 1,15 mmol) dicyklohexamin. Blandingen omrøres ved romtemperatur inntil oppløsning. Løsningsmodlene fordampes, og resten opptas i eter. Faststoffet filtreres (6,8 g) og opptas deretter i metylenklorid (50 ml). 1,37 g (0,84 ml, 1,15 mmol) tionyl-klorid tilsettes. Det dannede salt filtreres, og filtratet gjenvinnes, fordampes og tørkes. Det resulterende faststoff
(3.9 g) anvendes som sådant i det følgende trinn.
(b) Etylamidet av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre.
1,3 g (3 mmol) av syrekloridet produsert i (a) ovenfor, oppløses i 20 ml THF. 405 mg (600 ul, 9 mmol) etylamin tilsettes, og blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen helles deretter på vann, ekstraheres med CH2<C>12' tørkes og fordampes. Resten omkrystalliseres i etylacetat og gir 1,1 g (85%) av det forventede etylamid. Smeltepunkt: 220-221°C.
Eksempel 25 - Morfolidet av 6-(3-(1-adamantyl)-4-metoksy-fenyl)-2-naftosyre.
Analogt med eksempel 24 utgående fra 1,3 g av syrekloridet produsert i del (a) i eksempel 24 og 780 mg (780 ml, 9 mmol) morfolin erholdes 1,3 g (91%) av det forventede morfolid. Smeltepunkt: 212-213°C.
Eksempel 2 6 - Metylesteren av 6-(3-tert.butyl-4-metoksy fenyl)-2-naftosyre. Forbindelsen med formel II hvori R<1>2= tert.butyl, R'3=R6=OCH3.
(a) 4-brom-2-tert.butyl-anisol.
3,10 g (22,6 mmol) aluminiumklorid tilsettes på én gang til en blanding av 63,5 g (339 mmol) p-bromanisol og 31,4 g (330 mmol) tert.butylklorid. Blandingen røres ved romtemperatur inntil utviklingen av gass opphører (ca. 15 minutter). Blandingen oppvarmes deretter ved 80°C i 15 minutter og helles på is. 300 ml vann tilføres, og blandingen ekstraheres med eter.
Den organiske fase tørkes (MgS04), løsningsmidlene fordampes, og resten renses ved kromotografi på en kiselkolonne (eluent: blanding av metylklorid - 10% og hexan 90). Etter fordamping av oppløsningene erholdes 4-brom-2-tert.butyl anisol i form av en fargeløs olje, som krystalliserte ved kjøling, 31,9 g (39%). (b) Metylesteren av 6-(3-tert.butyl-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre.
Det tilsettes sakte dråpevis en oppløsning av 18,8 g (77 mmol) 4-brom-2-tert.butylanisol til 2,26 g (93 mmol) magnesiumspon og en krystall av jod. Blandingen er varmes inntil Grignardreaksjonen begynner, hvoretter det gjen-værende av oppløsningen inneholdende det bromerte derivat helles slik at et normalt tilbakeløp opprettholdes. Straks tilsetningen er fullført, oppvarmes blandingen ved 40°C i 30 minutter, fortynnes med 200 ml THF og avkjøles ved romtemperatur. Det tilsettes etter hverandre 12,l g (46 mmol) metyl-6-brom-2-naftoat og 300 mg NiCl2/DPPE-kompleks.
Blandingen røres i 10 timer ved romtemperatur. 300 ml vann tilsettes, og THF fordampes. Det igjenværende ekstraheres med metylklorid. Den organiske fase tørkes (MgS04), filtreres, fordampes og renses ved passasje gjennom en kiselkolonne (eluent: blanding av 50% diklormetan og 50% hexan). Etter fordamping av oppløsningsmidlene omkrystalliseres den resulterende rest i hexan for å gi den forventede ester: 11,5 g (72%). Smeltepunkt: 160°C.
Eksempel 27 - 6-(3-tert.butyl-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelse med formel II hvori R'2=tert.butyl, R'3<=>OCH3 og R'6<=>0H.
Analogt med eksempel 15 utgående fra 7,0 g (20 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 26, erholdes 6,0 g (90%) av den forventede syre. Smeltepunkt: 268°C.
Eksempel 28 - Metylesteren av 6-(3-(1.1-dimetyldecyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre. Forbindelse med formel 1 hvori R4=R5=H, R2=C (CH3) 209^9, R3=OCH3 og R1=-COOCH3.
En oppløsning av 16 g (45 mmol) 2-(1,1-dimetyldecyl)-4-bromanisol i 60 ml THF tilsettes sakte til 1,3 g (54 mmol) magnesium og en jodkrystall. Blandingen oppvarmes forsiktig ved begynnelsen av tilføyelsen inntil Grignardreaksjonen er satt i gang. Det igjenværende av oppløsningen inneholdende det brominerte derivat tilsettes slik at et normalt tilbakeløp opprettholdes. Straks tilsetningen er fullført omrøres blandingen i 30 minutter ved 50°C og deretter avkjøles den til romtemperatur. 7,4 g (54 mmol) sinkklorid oppløst i 50 ml THF tilsettes. Blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, og 6,6 g (25 mmol) metyl-6-brom-2-naftoat tilsettes og deretter 175 mg NiCl2/DPPE-kompleks. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur, hvoretter 250 ml vann tilsettes. THF fordampes under redusert trykk, og resten ekstraheres med diklormetan, tørkes og oppløsnin-gen fordampes. Resten renses ved passasje gjennom en kiselkolonne (eluent: blanding av 60% diklormetan og 40% hexan). Ved fordamping erholdes et faststoff som omkrystalliseres to ganger i hexan for å gi metylesteren av 6-(3-(1.1-dimetyldecyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre: 7,05 g (61%). Smeltepunkt: 92°C.
Eksempel 29 - 6-(3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksyfenyl)-2
naftosyre. Forbindelsen med formel I hvori R4<=>R5=H, R2=C(CH3)^gH]^, R3=OCH3 og R1=C00H.
Analogt med eksempel 15 utgående fra 3,6 g av esteren oppnådd i eksempel 28, erholdes 3 g (87%) 6-(3-(1.ldimetyl-decyl)-4-metoksyfenyl)-2-naftosyre. Smeltepunkt: 180°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen I hvori R;l representerer
    eller Rg representerer
    eller -0R7, hvori R7 representerer hydrogen, lavere alkyl, r<1> og r<11> representerer hydrogen, lavere alkyl eller en rest av en heksose, eller r' eller r<1>' utgjør sammen en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, R2 representerer hydrogen, forgrenet eller rettkjedet alkyl som har 1-15 karbonatomer, alkoksy som har 1-4 karbonatomer eller en cykloalifatisk gruppe, R3 representerer hydrogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har fra 1-4 karbonatomer, alkoksy som har 1-10 karbonatomer, en tio-cykloalifatisk gruppe eller en gruppe med formel -O-Si(CH3)2~R8' nvor R8 representerer lineært eller forgrenet lavere alkyl, R4 representerer hydrogen eller lavere alkyl, og R5 representerer hydrogen, hydroksy eller en lavere acyloksy-gruppe, eller et salt derav,karakterisert ved å koble, i et vannfritt løsningsmiddel og i nærvær av et overgangsmetall eller et kompleks derav som reaksjonskatalysator, et magnesium-, litium- eller sinkderivat av en forbindelse med formel III med en halogenert naftalenforbindelse med formel IV hvori Ri t;"-1 R5 har de samme betydninger som ovenfor og X og Y representerer Cl, Br, F og I.
NO861413A 1985-04-11 1986-04-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzonaftalen-derivater NO170627C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU85849A LU85849A1 (fr) 1985-04-11 1985-04-11 Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO861413L NO861413L (no) 1986-10-13
NO170627B true NO170627B (no) 1992-08-03
NO170627C NO170627C (no) 1992-11-11

Family

ID=19730438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861413A NO170627C (no) 1985-04-11 1986-04-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzonaftalen-derivater

Country Status (19)

Country Link
US (7) US4717720A (no)
EP (1) EP0199636B1 (no)
JP (1) JPH0830015B2 (no)
AT (1) ATE40675T1 (no)
AU (2) AU595192B2 (no)
CA (1) CA1266646A (no)
DE (3) DE3662038D1 (no)
DK (1) DK172070B1 (no)
ES (1) ES8705845A1 (no)
FI (2) FI87762C (no)
GR (1) GR860948B (no)
IE (1) IE58882B1 (no)
IL (1) IL78463A (no)
LU (1) LU85849A1 (no)
NL (1) NL300209I2 (no)
NO (1) NO170627C (no)
NZ (1) NZ215779A (no)
PT (1) PT82361B (no)
ZA (1) ZA862733B (no)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2492373A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4448006A (en) 1981-05-28 1984-05-15 Donn Incorporated Grid ceiling structure and method of converting
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
FR2599031B1 (fr) * 1986-05-23 1988-07-22 Oreal Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US4822708A (en) * 1986-08-01 1989-04-18 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Carrier for use in developing device of electrostatic latent image and production thereof
FR2636061B1 (fr) * 1988-09-07 1990-11-09 Cird Procede de preparation de derives de l'adamantane-1
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
US5146025A (en) * 1989-02-28 1992-09-08 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Naphthalene compounds
MY105521A (en) * 1989-04-17 1994-10-31 Healthpoint Ltd Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid.
US5149631A (en) * 1989-07-20 1992-09-22 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) Compound marked with tritium, its preparation and its use in the location of nuclear receptors of retinoids
FR2649976B1 (fr) * 1989-07-20 1991-09-27 Cird Nouveau compose marque au tritium, sa preparation et son application notamment dans le reperage des recepteurs nucleaires des retinoides
FR2676052B1 (fr) * 1991-05-02 1994-04-29 Cird Galderma Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique.
US5869067A (en) * 1991-05-15 1999-02-09 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
FR2677020B1 (fr) * 1991-05-31 1993-08-27 Cird Galderma Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique.
CA2137997A1 (en) * 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2729854A1 (fr) 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation du sulfate de dehydroepi-androsterone dans une composition cosmetique ou dermatologique
FR2731706B1 (fr) 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
CA2223489A1 (en) * 1995-07-17 1997-02-06 Joseph A. Fontana Method for treating cancer using ahpn
FR2738745B1 (fr) * 1995-09-15 1997-10-24 Cird Galderma Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand de vdr et un retinoide, et leurs utilisations
US6211239B1 (en) 1996-07-17 2001-04-03 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma Method for treating or preventing breast cancer or leukemia using 6-[3-[1-adamantyl]-4-hydroxyphenyl]-2-naphthalene carboxylic acid (AHPN)
FR2755011B1 (fr) * 1996-10-31 1998-11-20 Cird Galderma Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour traiter les peaux sensibles et/ou les dommages aigus induits par les rayonnements u.v.
FR2759292B1 (fr) * 1997-02-10 2000-08-11 Cird Galderma Utilisation de retinoides en tant qu'agents induisant la pigmentation
EP0870757B1 (en) * 1997-04-10 2002-06-12 Pfizer Inc. Fluoro-substituted adamantane derivatives
CA2303443A1 (en) * 1997-09-11 1999-03-18 Anthony Guy Hatton Compositions adapted for prolonged residence in the nasal pharynx
US5980925A (en) * 1997-12-30 1999-11-09 Ethicon, Inc. High glycerin containing anti-microbial cleansers
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6436993B1 (en) * 1999-07-13 2002-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
FR2804323B1 (fr) * 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
FR2826261B1 (fr) * 2001-06-26 2005-03-25 Lmd Composition a usage topique comprenant un produit cytotoxique et son utilisation dans le traitement de l'alopeche
TWI306450B (en) * 2001-12-13 2009-02-21 Wyeth Corp Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents
US7820186B2 (en) 2001-12-21 2010-10-26 Galderma Research & Development Gel composition for once-daily treatment of common acne comprising a combination of benzoyl peroxide and adapalene and/or adapalene salt
FR2833841B1 (fr) * 2001-12-21 2005-07-22 Galderma Res & Dev Gel comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzoyle
FR2837101B1 (fr) * 2002-03-12 2004-07-02 Galderma Res & Dev Utilisation de l'acide 6-[1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2- naphthoique pour le traitement de desordres dermatologiques
JP2005526063A (ja) 2002-03-12 2005-09-02 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ 皮膚疾患を治療するためのアダパレンの使用
EP1543821B1 (en) * 2002-07-25 2008-02-13 Lion Corporation External preparation
US20050014729A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
ZA200702216B (en) 2004-08-18 2008-11-26 Ace Aps Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitors and/or angiotensin II receptor antagonists
US8158136B2 (en) 2004-08-18 2012-04-17 L'oréal Emulsification system for use in cosmetics
MX2007004135A (es) * 2004-10-04 2007-06-15 Oreal Composicion cosmetica y/o dermatologica para pieles sensibles.
EP1661878A1 (en) * 2004-11-26 2006-05-31 Dipharma S.p.A. Adapalene polymorphic forms
EP2540290B1 (en) * 2005-01-26 2018-05-16 Galderma Research & Development Adapalene for the long-term treatment of acne vulgaris
ITMI20050550A1 (it) * 2005-04-01 2006-10-02 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di adapalene
FR2884248B1 (fr) * 2005-04-08 2007-05-18 Galderma Res & Dev Nouveau procede de preparation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoique
CA2603690A1 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Galderma Research & Development New method for the preparation of 6-(3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2-naphthoic acid
TW200716141A (en) * 2005-05-05 2007-05-01 Combinatorx Inc Compositions and methods for treatment for neoplasms
CN1696100B (zh) * 2005-06-01 2010-11-24 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 痤疮治疗药阿达帕林的新型简捷合成方法
ES2378085T3 (es) * 2005-06-17 2012-04-04 Medichem, S.A. Procedimiento para la preparación de adapaleno y compuestos relacionados
FR2889057B1 (fr) * 2005-08-01 2008-07-18 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique pour la prevention et/ou le traitement des peaux sensibles ou seches
FR2889808B1 (fr) 2005-08-17 2011-07-22 Oreal Utilisation de l'acide 8-hexadecene-1,16-dicarboxylique comme agent de soin destine a favoriser la cohesion de la couche cornee
US20080234229A1 (en) * 2005-08-18 2008-09-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
WO2007063522A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Finorga Sas Process for the preparation of aromatic derivatives of 1-adamantane
CA2631698A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Finorga Sas Intermediates and process for the preparation of aromatic derivatives of 1-adamantane
WO2007125542A2 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 Usv Limited A process for preparation of adapalene
FR2901701B1 (fr) * 2006-05-31 2010-10-29 Galderma Res & Dev Compostions comprenant au moins un derive de l'acide naphtoique et au moins un agent filmogene, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
US20100113816A1 (en) * 2006-12-29 2010-05-06 Ivars Kalvinsh Method for prepartion of substituted adamantylarymagnesium halides
ATE551315T1 (de) * 2006-12-29 2012-04-15 Grindeks Jsc Verfahren zur herstellung von 6-ä3-(1-adamantyl)- 4-methoxyphenylü-2-naphtoesäure
JP2011512164A (ja) 2007-02-20 2011-04-21 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 皮膚内への治療物質の送達方法
FR2912651A1 (fr) 2007-02-21 2008-08-22 Oreal Emulsion e/h pour le soin de la peau.
FR2912917B1 (fr) 2007-02-26 2012-05-18 Oreal Milieu conditionne et ses utilisations
CN101033190B (zh) * 2007-04-29 2011-05-04 北京精华耀邦医药科技有限公司 阿达帕林的一种新型制备方法
AR067470A1 (es) * 2007-07-06 2009-10-14 Galderma Res & Dev Composiciones para aplicacion topica para el tratamiento de desordenes de queratina
FR2918885B1 (fr) 2007-07-17 2009-08-28 Oreal Utilisation d'extrait de bacterie cultivee sur eau thermale pour diminuer les poches et/ou les cernes perioculaires
FR2918886B1 (fr) 2007-07-17 2010-01-08 Oreal Utilisation d'au moins un extrait bacterien cultive sur eau thermale pour le traitement des peaux, muqueuses et cuirs chevelus sensibles
FR2919501B1 (fr) * 2007-08-02 2010-12-31 Oreal Utilisation d'hesperidine ou de l'un de ses derives pour la prevention et/ou le traitement des peaux relachees
FR2920304B1 (fr) * 2007-09-04 2010-06-25 Oreal Utilisation cosmetique de lysat bifidobacterium species pour le traitement de la secheresse.
CA2697735C (en) * 2007-09-04 2014-02-18 L'oreal Use of a combination of hesperidin and of a microorganism for influencing the barrier function of the skin
FR2920305B1 (fr) 2007-09-04 2010-07-30 Oreal Utilisation d'un lysat de bifidobacterium species pour le traitement de peaux sensibles.
EP2065032A1 (en) 2007-11-27 2009-06-03 Galderma Research & Development A method for producing adapalene gels
FR2928542B1 (fr) * 2008-03-13 2011-12-09 Oreal Procede de maquillage des levres
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
FR2940907B1 (fr) 2009-01-15 2011-03-04 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique, comprenant un retinoide, un compose non phosphate a base d'adenosine et un polymere semi-cristallin
FR2942719B1 (fr) 2009-03-04 2011-08-19 Oreal Utilisation de microorganismes probiotiques pour limiter les irritations cutanees
FR2944280B1 (fr) 2009-04-09 2012-08-03 Galderma Res & Dev Procede de preparation de complexes moleculaires entre adapalene et des cyclodextrines
WO2011010075A1 (fr) 2009-07-24 2011-01-27 L'oreal Utilisation d'un derive d'acide jasmonique en tant qu'agent apaisant
FR2953716B1 (fr) 2009-12-16 2015-03-27 Oreal Kit de formulation d'un produit cosmetique
FR2968952A1 (fr) 2010-12-17 2012-06-22 Oreal Ester d'acide amine n-acyle a titre d'agent apaisant
FR2969492B1 (fr) * 2010-12-23 2013-07-05 Galderma Res & Dev Mousses dermatologiques obtenues a partir d'un gel ou d'une suspension contenant de l'adapalene
FR2981272A1 (fr) 2011-10-14 2013-04-19 Inneov Lab Utilisation d'une composition orale comprenant un melange d'au moins un polyphenol, de zinc, et de vitamine c.
WO2013153678A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 L'oreal Self-standing cosmetic sheet
RU2496762C1 (ru) * 2012-08-21 2013-10-27 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) Способ получения 2-(адамантил-1)-4-бромфенола
FR2996135A1 (fr) 2012-09-28 2014-04-04 Inneov Lab Composition orale pour renforcer la tolerance cutanee suite a une administration topique d'un compose retinoide.
US9682028B2 (en) 2013-03-13 2017-06-20 Conopco, Inc. Personal care photoprotective compositions with tricyclodecane amides
MX355874B (es) 2013-03-13 2018-05-02 Unilever Nv Suministro prolongado de ciertos componentes de fragancia de composiciones de cuidado personal.
EP2969026B1 (en) 2013-03-13 2017-11-01 Unilever PLC Cosmetic compositions with tricyclodecane amides
EP2789369B1 (en) 2013-04-14 2018-06-06 Symrise AG A composition for lightening skin and hair
EP2842607B1 (en) 2013-09-02 2018-05-30 Symrise AG A skin and/or hair whitening mixture
US10765621B2 (en) 2013-09-22 2020-09-08 Symrise Ag Extracts of halimione portulacoides and their application
EP2853254B1 (en) 2013-09-26 2017-11-08 Symrise AG A composition for lightening skin and/or hair
EP2859883B1 (en) 2013-10-13 2019-05-15 Symrise AG Active mixtures comprising acylated oligopeptides and troxerutin
US20160250121A1 (en) 2013-10-29 2016-09-01 Paolo Pertile Use of mono ornithine ketoglutarate (mokg)
EP3443950A1 (en) 2014-07-30 2019-02-20 Symrise AG A fragrance composition
EP3023090B1 (en) 2014-11-21 2019-08-07 Symrise AG Compositions
EP3045161A1 (en) 2015-01-18 2016-07-20 Symrise AG Active compositions comprising 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol
EP3081207B1 (en) 2015-04-16 2022-09-21 Symrise AG Use of a liposome composition
EP3288534B1 (en) 2015-04-28 2020-09-23 Symrise AG Compositions comprising valerian extracts
EP3097905B1 (en) 2015-05-28 2020-11-04 Symrise AG Cosmetic compositions
EP3108941B1 (en) 2015-06-23 2018-05-09 Symrise AG Compositions comprising polyalkylene glycol derivatives
EP3367994B1 (en) 2015-10-28 2021-05-12 Symrise AG Method for inhibiting or masking fishy odours
EP3373895B1 (en) 2015-11-15 2020-08-19 Symrise AG Reduction of stinging sensation on skin
WO2017097434A1 (en) 2015-12-06 2017-06-15 Symrise Ag A fragrance composition
KR20180124121A (ko) 2016-03-30 2018-11-20 시므라이즈 아게 활성 혼합물
WO2018036625A1 (en) 2016-08-20 2018-03-01 Symrise Ag A preservative mixture
EP3547991A1 (en) 2016-12-02 2019-10-09 Symrise AG Cosmetic blends
FR3061002B1 (fr) 2016-12-23 2019-05-24 L'oreal Composition comprenant de l’acide hydroxyethylpiperazine ethane sulfonique et au moins un alkylpolyglucoside
US9987239B1 (en) 2017-03-14 2018-06-05 Rey Ventures, LLC Pharmaceutical retinoid preparation for topical use
US11278025B2 (en) * 2017-05-17 2022-03-22 The General Hospital Corporation Antibiotic compounds
IT201700090929A1 (it) 2017-08-07 2019-02-07 Cutech S R L Usi cosmetici e medici di estratti del fungo Coprinus comatus per la regolazione dell’unità pilo sebacea.
WO2019029808A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Symrise Ag 1,2-ALKANEDIOLS AND PROCESSES FOR PRODUCING THE SAME
DE202017007679U1 (de) 2017-08-09 2024-03-15 Symrise Ag 1,2-Alkandiole
CA3092158A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Symrise Ag Mixtures comprising a protein extract for the treatment of human skin and/or hair
CN112912051A (zh) 2018-09-20 2021-06-04 西姆莱斯股份公司 包含1,2-戊二醇的组合物
WO2020182318A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 Symrise Ag An antimicrobial mixture
WO2021195931A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 L'oreal Cosmetic composition in the form of a gel
FR3126311A1 (fr) 2021-08-27 2023-03-03 L'oreal Procede cosmetique non therapeutique pour reduire les rides sur une surface de la peau, kit pour la mise en œuvre du procede, et procede d’utilisation d’un kit
EP4370092A2 (en) 2021-07-16 2024-05-22 L'oreal A non-therapeutic cosmetic method for reducing wrinkles on a skin surface
FR3131845A1 (fr) 2022-01-19 2023-07-21 L'oreal Composition stable comprenant un rétinoïde
KR20240099313A (ko) 2021-12-20 2024-06-28 로레알 레티노이드를 포함하는 안정한 조성물
WO2023120390A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 L'oreal Stable composition comprising retinoid and ascorbic acid compound
FR3131837A1 (fr) 2022-01-19 2023-07-21 L'oreal Composition stable comprenant un rétinoïde et un composé acide ascorbique
CN114181078B (zh) * 2021-12-24 2023-09-19 青岛科技大学 一种3-羟基-2-萘甲酸苯酯的精制方法
WO2024045049A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 L'oreal Composition for caring for keratin materials and mask containing the same
WO2024135577A1 (en) 2022-12-23 2024-06-27 L'oreal Stable dispersion composition comprising retinoid
FR3145278A1 (fr) 2023-01-30 2024-08-02 L'oreal Composition de dispersion stable comprenant un rétinoïde

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4454341A (en) * 1983-03-03 1984-06-12 Sri International Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
JPH01254659A (ja) * 1988-04-05 1989-10-11 Ss Pharmaceut Co Ltd ピロール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NL300209I1 (nl) 2006-02-01
LU85849A1 (fr) 1986-11-05
DE3662038D1 (en) 1989-03-16
US5183889A (en) 1993-02-02
US5098895A (en) 1992-03-24
DE10199023I2 (de) 2003-01-09
PT82361A (fr) 1986-05-01
AU4796190A (en) 1990-05-10
FI914266A0 (fi) 1991-09-10
JPH0830015B2 (ja) 1996-03-27
US4940696A (en) 1990-07-10
USRE34440E (en) 1993-11-09
FI88793C (fi) 1993-07-12
FI88793B (fi) 1993-03-31
DK162286D0 (da) 1986-04-10
DE199636T1 (de) 1987-04-09
ES8705845A1 (es) 1987-06-01
NO170627C (no) 1992-11-11
EP0199636A1 (fr) 1986-10-29
CA1266646A (fr) 1990-03-13
ES554186A0 (es) 1987-06-01
AU638223B2 (en) 1993-06-24
JPS61251632A (ja) 1986-11-08
FI861510A (fi) 1986-10-12
EP0199636B1 (fr) 1989-02-08
IE58882B1 (en) 1993-12-01
IE860931L (en) 1986-10-11
FI87762B (fi) 1992-11-13
DK172070B1 (da) 1997-10-13
ATE40675T1 (de) 1989-02-15
ZA862733B (en) 1986-12-30
FI87762C (fi) 1993-02-25
DK162286A (da) 1986-10-12
IL78463A0 (en) 1986-08-31
FI861510A0 (fi) 1986-04-09
AU5591286A (en) 1986-10-16
GR860948B (en) 1986-08-06
NO861413L (no) 1986-10-13
NL300209I2 (nl) 2006-03-01
IL78463A (en) 1990-04-29
PT82361B (pt) 1988-03-03
US4717720A (en) 1988-01-05
DE10199023I1 (de) 2001-06-21
US5212303A (en) 1993-05-18
AU595192B2 (en) 1990-03-29
NZ215779A (en) 1989-05-29
USRE34805E (en) 1994-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170627B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzonaftalen-derivater
DE3533308C2 (de) Aromatische, heterocyclische Derivate und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet
US4927928A (en) Aromatic benzamido compounds, their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations
DE3443231C2 (de) Polysubstituierte Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
GB2189482A (en) Benzoic benzopyranyl and benzothiopyranyl compounds
JPH029841A (ja) 芳香族エステル及びチオエステル
PT85339B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados biciclicos aromaticos, sua utilizacao em medicina humana e veterinaria e em cosmetica
KR100263581B1 (ko) 이고리형 방향족 화합물 함유 약학 및 미용 조성물
PL180746B1 (pl) Związki polienowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne
USRE33533E (en) Polycyclic heterocyclic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine
JPH06509558A (ja) 新規な芳香族多環式化合物及びヒト又は動物用医薬及び化粧料におけるそれらの使用
JP2562142B2 (ja) 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途
DE69804205T2 (de) Bi-aromatische verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammenstellungen
JPS62221681A (ja) 新規ベンゾフラン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬および化粧品組成物
US5723499A (en) Polycyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5332856A (en) Bi-aromatic esters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
US5212203A (en) Aromatic benzamido compounds; their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations
KR100429045B1 (ko) 디아릴셀레니드 화합물 및 이들의 인간 및 수의용 약제 및화장품에의 용도
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser
DE3605309C2 (de) Ungesättigte cycloaliphatische Derivate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen
JPS61118337A (ja) 新規４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼン−１−置換誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物
US5753239A (en) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions