NO168040B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3'-demetoksyepipodofyllotoksin-glukosidderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3'-demetoksyepipodofyllotoksin-glukosidderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO168040B NO168040B NO883857A NO883857A NO168040B NO 168040 B NO168040 B NO 168040B NO 883857 A NO883857 A NO 883857A NO 883857 A NO883857 A NO 883857A NO 168040 B NO168040 B NO 168040B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- preparation
- amine compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 title claims description 7
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 O-substituted hydroxylamine Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 6
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 9
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 5
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- SBLYXIKLMHGUJZ-FMEAWWTOSA-N 5-[(5s,5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-3-methoxycyclohexa-3,5-diene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 SBLYXIKLMHGUJZ-FMEAWWTOSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av til nu ukjente 3'-demetoksyepipodofyllotoksinglukosidderivater.
Etoposid (VP-16, IA) og tenoposid (VM-26, IB) er klinisk nyttige anticancermidler som avledes fra det naturlig forekommende lignan, podofyllotoksin (II). Numererings-
systemet som anvendes for nomenklaturformål er vist i formel
II.
Etoposid og tenoposid er 4'-dimetylepipodofyllotoksin-glukosidderivater med den generelle formel:
idet epipodofyllotoksin er eplmeren av podofyllotoksin i 4-stilling. Etoposid og tenoposid er aktive ved behandling av forskjellige kreftformer, deriblant småcellet lungekreft, ikke-lymfocytisk leukemi og ikke-seminomatøs testikkelkreft ("AMA Drug Evaluation", 5. utgave, American Medical Associaton, 1983, Chicago, Illinois, s. 1554-1555). Etoposid og tenoposid samt fremgangsmåter for fremstilling derav er beskrevet i US-PS 3 524 844. Etoposid-3',4'-kinon (Illa) er fremstilt ved elektrokjemisk oksydasjon av etoposid (J.J.M. Holthuis et al., "J. Electroanal. Chem. Interfacial Electrochem.", 1985, 184 (2): 317-329). Fremstilling av kinonet (III) ved kjemisk oksydasjon er beskrevet i US-PS 4 609 644. Epipodofyllotoksin-3',4'-kinonderivater (III), der R<*> og R<**> har den nedenfor angitte betydning i forbindelse med formel (IV), tjener som utgangsmateriale ved fremstilling av 3'-demetoksyepipodofyllotoksinglukosidderivater ifølge foreliggende oppfinnelse.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det 3'-demetoksyepipodofyllotoksinglukosidderivater med formel (IV)
der
R<2> er hydrogen, og
R<1> er blant C^^Q-alkyl, C26-alkenyl.
De angjeldende forbindelser kan anvendes for inhlbering av tumorer hos pattedyr eller mennesker.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved den nedenfor anførte reaksjonssekvens I reaksjonsskjerna 1 der R<3 >er Ci_5-alkyl eller aryl-Ci_5-alkyl og uttrykket "Epipodo" representerer fragmentet:
Forbindelsene med formel I fremstilles altså ved at man omsetter en ortokinonforbindelse med formel (III) der "Epipodo" betyr fragmentet med et O-substituert hydroksylamin med formelen
der
R<3> er Ci_5-alkyl eller aryl-C^_5-alkyl eller et syreaddisjonssalt derav i et lnert organisk oppløsningsmiddel under dannelse av en 3'-oksimeter med formel (V)
der
"Epipodo" og R<3> har den ovenfor angitte betydning, hvorefter man hvis ønskelig efter isolering og rensing omdanner 3'-okslmeteren (V) ved behandling med et mildt reduksjonsmiddel eller hydrogen i nærvær av en katalysator til aminforbindelsen (VI)
der
"Epipodo" har den ovenfor angitte betydning, eller frem-stiller aminforbindelsen direkte fra ortokinonforbindelsen med formel (III) ved omsetning med ammoniakk eller et alkylamin under oppnåelse av en aminforbindelse med formel (VI), diazoterer aminforbindelsen (VI) under oppnåelse av diazoniumsaltet (VII)
og reduserer diazoniumsaltet under dannelse av den ønskede forbindelse.
Ortokinonene (III) er som nevnt tidligere kjente forbindelser og kan fremstilles ved oksydasjon av 4'-dimetylepipodofyllo-toksinglukosider ved den fremgangsmåte som er beskrevet i US-PS 4 609 644. Omsetning av ortokinonene (III) med et 0-substituert hydroksylamin eller et syreaddisjonssalt derav i et Inert organisk oppløsningsmiddel tilveiebringer den tilsvarende 3'-oksimeter (V). Omsetningen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur i et tidsrom som er tilstrekkelig til å oppnå monooksimeteren, for eksempel i en periode fra 30 minutter til ca. 1 time. De således dannede produkter kan isoleres og renses for eksempel ved flashkromatografi, eller alternativt kan de reduseres direkte uten isolering på forhånd til den tilsvarende aminforbindelse med formel (VI). Reduksjonen av oksimeteren til den tilsvarende 3'-amino-forbindelse kan utføres på konvensjonell måte, for eksempel ved hjelp av et mildt kjemisk reduksjonsmiddel, eller ved hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator som Pt, Pd, NI, Ru eller Rh. Fortrinnsvis benytter man seg av katalytisk hydrogenering. Aminforbindelser med formel (VI) kan også fremstilles direkte fra ortokinonet (III) ved behandling med ammoniakk eller alkylamin ved romtemperatur idet omsetning med den sistnevnte både gir aminet (VI) og det tilsvarende alkylsubstituerte amin. Den foretrukne fremgangsmåte er reduksjon av oksimeteren med formel (V). Diazotering av (VI) i et inert oppløsningsmiddel ved redusert temperatur fulgt av vandig opparbeiding gir diazoniumsaltet (VII). Reduksjon av dette med kjente reagenser som hypofosforsyre, natrium-borhydrid eller et overskudd av tlofenol gir 3'-demetoksy-4'-demetylepipodofyllotoksin med formel (IV).
Biologisk aktivitet
3'-demetoksyetoposid er bedømt med henblikk på antitumorvirk-ning mot transplanterbar murin-P388-leukemi.
I GDF^-hunnmus implanteres lntraperitonealt et tumorinokulum bestående av 10^ ascittceller fra P388-murinleukemi og de behandles med forskjellige doser av en prøveforbindelse idet det for hvert dosisnivå anvendes 4 mus og for en med saltvann behandlet kontrollgruppe ble det anvendt 10 mus. Forbindelsene ble administrert ved intraperitoneal injeksjon den 5. og 8. dag (dag 1 er tumorimplanteringsdagen). Antitumor-aktiviteten uttrykkes som % T/C, noe som betyr forholdet mellom den midlere overlevelsestid for den med preparat behandlede gruppe og den midlere overlevelsestid for den med saltvann behandlede kontrollgruppe. En forbindelse med en T/C-Sé-verdi på 125# eller mer må ansees vanligvis å ha signifikant antitumoraktivitet ved P388-prøven. Forsøket varte i 31 dager hvorefter antall overlevende dyr ble tellet. Tabell I viser resultatene av denne vurdering idet kun den maksimale T/C-#-verdi og dosen som viser den maksimale virkning er angitt.
Det fremgår av resultatene av det ovenfor angitte dyreforsøk at forbindelsene med formel (IV) er i besittelse av en effektiv, inhiberende virkning overfor tumorer i pattedyr. De angjeldende forbindelser kan som følge av dette anvendes for inhlberlng av tumorer 1 pattedyr og mennesker.
De følgende eksempler tjener til å belyse oppfinnelsen.
I de følgende eksempler ble smeltepunktene registrert på et Thomas-Hoover-kapillær-smeltepunktsapparat og er ikke korrigert. ^H-NMR-spektra ble registrert enten på et Bruker "KVM-360" eller Varian "VX2-200"-spektrofotometer (under anvendelse av CDCI3 som intern referanse). Kjemiske skift ble registrert i S-enheter og koblingskonstanter i Hertz. Oppdellngsmønstre gis følgende betegnelser: s = singlett, d = dublett, t - triplett, q = kvartett, m = multiplett, bp = bred topp og dd = dublett av dublett. IR-spektra ble bestemt enten på Beckman "Model 4240"- eller Perkin-Elmer "1800" Infrarødt fouriertransformasjons-spektrofotometer og er angitt i resiproke centimeter (cm-<1>). Tynnsjiktskromatografi, TLC, ble gjennomført på forbelagte silikagelplater (60F-254) under anvendelse av UV-lys og/eller joddamper som Visuali-seringsmidler. Massespektra med høy og lav oppløsning ble registrert på et "Kratos MS 50"- henholdsvis "Kratos MS 25RFA"-spektrofotometer. "Flashkromatografi" angir den metode som er beskrevet av W.C. Still et al. i "J. Org. Chem.", 1978, 43:2923, og ble utført under anvendelse av enten E. Merck silikagel (200-400 mesh) eller Woelm silikagel (32-63 pm). Avdamping av oppløsningsmidler ble gjennomført under redusert trykk.
Eksempel 1
Etoposid- orto- klnon- 3'- O- metvloksim ( Va)
En oppløsning av 350 mg (0,611 mmol) etoposid-orto-kinon (Illa) i 20 ml pyridin ble behandlet med en oppløsning av 350 mg (4,19 mmol) metoksylamin.hydroklorid i 10 ml pyridin. Den resulterende oransjefarvede oppløsning ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og derefter ble pyridin fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 50 ml CH2CI2 og ble fordelt mellom den organiske fase og en blanding 20 ml H2O og 10 ml IN HC1. Det vandige sjikt ble ekstrahert ytterligere med 25 ml CItøClg og de kombinerte organiske ekstrakter tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble dampet av i vakuum og man oppnådde en mørk oransjefarvet olje. Flashkromatografi på 14 g silikagel med 5% CH3OH i CH2C12 ga 243 mg tilsvarende 6656 av tittelforbindelsen som et oransjefarvet faststoff. Tri-turering med Et20 ga en analytisk prøve. Dette oksim ble generelt ikke renset i større skala, men hydrogenert direkte til aminet (Via) i et totalt utbytte på ca. 70%.
IR (KBr): 3480, 1775, 1670, 1625, 1488, 1237, 1040 cm-<1>. ^HNMR (CDCI3) S: 6,82 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,48 (d, 1H),
6,07 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,76 (q, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,79 (s, 3H) , 3,78-3,74 (m, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,38-3,30 (m, 3H), 2,95-2,87 (m, 1H), 1,40 (d, 3H).
Analyse for C2<gH>3iN013:
Eksempel 2 3- amino- 3'- dernetoksv- etoposid ( Via)
Den urene oksim (Va) oppnådd fra 4,1 g (7,2 mmol) etoposid-orto-kinon (Illa) og 4,1 g (49 mmol) metoksylamin.hydroklorid ved fremgangsmåten som angitt i eksempel 1 ble oppløst i 275 ml alkohol av reagenskvalitet og behandlet med 290 mg 20 %- lg palladiumhydroksyd-på-karbon og 1,6 g 10 %- ig palladium-på-karbon. Blandingen ble hydrogenert ved 276-345 kPa. Efter 16 timer ble blandingen filtrert gjennom "Celite", vasket med etylacetat og oppløsningsmidlet dampet av. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi på 300 g E. Merck 230-400 mesh silikagel under eluering med EtOAciheksan 8:2 hvorved man oppnådde 2,89 g eller 70% totalt utbytte av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Omkrystallisering fra etanol ga den analytiske prøve.
IR (KBr): 3455, 1775, 1615, 1490, 1235, 1070, 1030, 1000,
930 cm-1.
<*>HNMR (CDC13) 5: 6,76 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,96 (ABq, 2H), 5,65 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,73 (q, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,23-4,16 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,37-
3,30 (m, 2H), 3,21 (dd, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H), 1,37 (d, 3H).
Analyse for C28<H>3iN0^2:
Eksempel 3 Indre- 3'- diazonlumhvdroksvd- etoposldsalt ( VIIa)
3,0 ml (26,2 mmol) lseddikk fulgt av 0,15 g (2,17 mmol) NaN02 ble satt til en oppløsning av 0,22 g (0,384 mmol) 3'-amino-etoposid (produkt fra eksempel 2) i 17 ml tørr THF under omrøring ved _0°C under N2. Reaksjonsblandlngen ble omrørt i 3,4 timer ved 0°C og helt i 150 ml CH2CI2. Det mørkerøde organiske sjikt ble vasket med 100 ml vandig NaHC03. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 100 ml mettet NaHCC"3, tørket over MgSC-4 og konsentrert i vakuum for å oppnå 0,177 g tilsvarende 79# av et rødlig oransjefarvet faststoff med smeltepunkt 150°C under langsom dekomponer ing.
IR (KBr): 3440 (b), 2930, 2160, 2120, 1779 cm-<1>.
1-HNMR (CDCI3) S: 6,78 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,52 (s, 1H),
5,97 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 4,86 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,54 (d, J-7,6 Hz,
1H), 4,43 (t, J-9,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J-5,1 Hz,
1H), 4,26 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (t, J-9,7Hz, 1H), 3,40 (t, J=8,l Hz, 1H), 3,3 (bm, 4H), 3,02 (m, 1H), 1,35 (d, J-4,9 Hz, 3H).
Eksempel 4
3'- demetoksv- etoposid ( IV)
Det urene etoposid-diazoniumsalt i eksempel 3 (1,03 g, 1,76 mmol) ble oppløst 1 100 ml absolutt metanol og behandlet med 400 mg natrlumborhydridpulver fulgt 5 minutter senere av tilsetning av 5 ml iseddik. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, oppløsningsmidlet dampet av i vakuum og resten behandlet med 100 ml H20 og ekstrahert med 100 ml og derefter 2 x 50 ml CH2C12. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 25 ml mettet vandig natriumbikarbonat og 75 ml saltvann og tørket over MgS04. Rotasjonsfordamping fulgt av flashkromatografi på 32 g silikagel og eluering med 3-436 CH3OH i CH2C12 ga 400 mg tilsvarende 41% av tittelforbindelsen som et farveløst faststoff med smeltepunkt 190-195°C.
IR (KBr): 3455, 1775, 1515, 1485, 1388, 1170, 1090, 1075,
1035, 1005, 933, 700 cm-<1>.
<*>H NMR (CDCI3) S: 6,99 (d, 1H, J = l,7 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,51 (s, 1H), 6,01 (dd, 1H, J-1,7 og 8,2 Hz), 5,96 (d, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,87
(d, 1H, J-3,4 Hz), 4,73 (q, 1H, J-5 Hz), 4,64 (d, 1H, J-7,6 Hz), 4,57 (d, 1H, J-5,2 Hz), 4,39 (dd, 1H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,33-3,30 (m, 2H), 3,23 (dd, 1H, J-5,2 og 14,1 Hz), 2,91-2,82 (in, 1H), 2,66 (br s, 1H), 2,39 (br s, 1H), 1,37 (d, 3H, J-5 Hz).
Analyse for C2gH3o<O>i2<:>
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt 3'-demetoksyepIpodofyllotoksinglukosidderivat med den generelle formel derR<2> er hydrogen; og R<1> er Ci_6-alkyl, karakterisert ved at man omsetter en ortoklnonforbindelse med formel (III) der "Epipodo" betyr fragmentet med et O-substituert hydroksylamin med formelenderR<3> er Ci_5-alkyl eller ar<y>l-Ci_5~alkyl eller et syreaddisjonssalt derav i et inert organisk oppløsningsmiddel under dannelse av en 3'-oksimeter med formel (V)der"Epipodo" og R<3> har den ovenfor angitte betydning, hvorefter man hvis ønskelig efter isolering og rensing omdanner 3'-oksimeteren (V) ved behandling med et mildt reduksjonsmiddel eller hydrogen i nærvær av en katalysator til aminforbindelsen (VI) der "Epipodo" har den ovenfor angitte betydning, eller frem-stiller aminforbindelsen direkte fra ortokinonforbindelsen med formel (III) ved omsetning med ammoniakk eller et alkylamin under oppnåelse av en aminforbindelse med formel (VI), diazoterer aminforbindelsen (VI) under oppnåelse av diazoniumsaltet (VII) og reduserer diazoniumsaltet under dannelse av den ønskede forbindelse.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/091,570 US4888419A (en) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | 3'-demethoxyepipodophyllotoxin glucoside derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883857D0 NO883857D0 (no) | 1988-08-30 |
| NO883857L NO883857L (no) | 1989-03-01 |
| NO168040B true NO168040B (no) | 1991-09-30 |
| NO168040C NO168040C (no) | 1992-01-08 |
Family
ID=22228465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883857A NO168040C (no) | 1987-08-31 | 1988-08-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3'-demetoksyepipodofyllotoksin-glukosidderivater. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4888419A (no) |
| EP (1) | EP0305972A3 (no) |
| JP (1) | JPS6471898A (no) |
| KR (1) | KR900006236B1 (no) |
| AU (1) | AU620561B2 (no) |
| CA (1) | CA1311472C (no) |
| DK (1) | DK482488A (no) |
| FI (1) | FI88168C (no) |
| IL (1) | IL87586A (no) |
| NO (1) | NO168040C (no) |
| NZ (1) | NZ225879A (no) |
| PT (1) | PT88375B (no) |
| ZA (1) | ZA883763B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853467A (en) * | 1987-05-19 | 1989-08-01 | Bristol-Myers Company | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides |
| US4965348A (en) * | 1989-05-19 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| US6051721A (en) * | 1997-10-02 | 2000-04-18 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US608815A (en) * | 1898-08-09 | Wagon-pole coupling | ||
| GB823068A (en) * | 1955-05-13 | 1959-11-04 | Sandoz Ltd | Condensation products from glucosides |
| NL6613143A (no) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| FR1518705A (fr) * | 1965-12-14 | 1968-03-29 | Sandoz Sa | Procédé de préparation d'un nouveau glucoside |
| CH464957A (de) * | 1965-12-14 | 1968-11-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosids |
| US4547564A (en) * | 1982-12-27 | 1985-10-15 | General Electric Company | Polyester carbonate from branched chain alkylidene dihydric phenol |
| JPS6032799A (ja) * | 1983-07-29 | 1985-02-19 | Microbial Chem Res Found | 新規４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体 |
| JPS60246393A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシドの新規製造法 |
| US4609644A (en) * | 1984-06-15 | 1986-09-02 | St. Jude Children's Research Hospital | Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives, method of production and use |
| US4853467A (en) * | 1987-05-19 | 1989-08-01 | Bristol-Myers Company | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides |
| US4874851A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-17 | Bristol-Meyers Company | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
-
1987
- 1987-08-31 US US07/091,570 patent/US4888419A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-05-26 ZA ZA883763A patent/ZA883763B/xx unknown
- 1988-08-19 NZ NZ225879A patent/NZ225879A/en unknown
- 1988-08-26 FI FI883959A patent/FI88168C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-29 KR KR1019880011006A patent/KR900006236B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-29 IL IL87586A patent/IL87586A/xx unknown
- 1988-08-30 JP JP63216197A patent/JPS6471898A/ja active Granted
- 1988-08-30 PT PT88375A patent/PT88375B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 EP EP88114141A patent/EP0305972A3/en not_active Withdrawn
- 1988-08-30 NO NO883857A patent/NO168040C/no unknown
- 1988-08-30 CA CA000576027A patent/CA1311472C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-30 AU AU21666/88A patent/AU620561B2/en not_active Ceased
- 1988-08-30 DK DK482488A patent/DK482488A/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2166688A (en) | 1989-03-02 |
| DK482488A (da) | 1989-03-01 |
| IL87586A0 (en) | 1989-01-31 |
| EP0305972A2 (en) | 1989-03-08 |
| PT88375B (pt) | 1995-03-31 |
| NZ225879A (en) | 1991-04-26 |
| FI883959A0 (fi) | 1988-08-26 |
| AU620561B2 (en) | 1992-02-20 |
| CA1311472C (en) | 1992-12-15 |
| PT88375A (pt) | 1989-06-30 |
| ZA883763B (en) | 1989-10-25 |
| US4888419A (en) | 1989-12-19 |
| FI88168C (fi) | 1993-04-13 |
| FI88168B (fi) | 1992-12-31 |
| NO883857D0 (no) | 1988-08-30 |
| KR900006236B1 (ko) | 1990-08-27 |
| FI883959A (fi) | 1989-03-01 |
| DK482488D0 (da) | 1988-08-30 |
| KR890003793A (ko) | 1989-04-18 |
| JPS6471898A (en) | 1989-03-16 |
| JPH0453877B2 (no) | 1992-08-27 |
| NO883857L (no) | 1989-03-01 |
| IL87586A (en) | 1993-07-08 |
| EP0305972A3 (en) | 1990-08-22 |
| NO168040C (no) | 1992-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3524849A (en) | Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein | |
| DE2618822C3 (de) | Anthracyclin-Glycoside und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE69631609T2 (de) | Tricyclische erythromycinderivate | |
| NO160262B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av epimert azahomoerytromycin a samt mellom-produkt for fremstilling av dette. | |
| DE3822770A1 (de) | 13-alkyl-11ss-phenylgonane | |
| Wiedhopf et al. | Antitumor agents from Jatropha macrorhiza (Euphorbiaceae) I: Isolation and characterization of jatropham | |
| NO168040B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3'-demetoksyepipodofyllotoksin-glukosidderivater. | |
| NO117304B (no) | ||
| Tang et al. | Total synthesis of (+-)-camptothecin | |
| AU618536B2 (en) | Novel 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| US4853467A (en) | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides | |
| HU211975A9 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydrotylosin and their use in pharmaceuticals | |
| NO320703B1 (no) | Nye ribose-substituerte aromatiske amider, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk preparat inneholdende disse. | |
| EP0304086B1 (en) | 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides and their use | |
| CS198280B2 (en) | Method of producing anthracycline glycosides | |
| Ruckdeschel et al. | N-Methylcarbamate derivatives of ellipticine and olivacine with cytotoxic activity against four human lung cancer cell lines | |
| DE3712350A1 (de) | Semisynthetische rhodomycine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zytostatika | |
| AT390618B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinglykosiden | |
| EP2283025B1 (en) | 5-fluoro-3alpha ,17beta-dihydroxy-5alpha-androstan-6-one, the method for its production and its use for influencing plant growth | |
| DE2918291A1 (de) | Neue substituierte antitumoranthracycline und verfahren zu deren herstellung | |
| DE60222515T2 (de) | BenzoÄbÜpyranoÄ3,2-hÜacridin-7-on Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| Reeves | Methyl 2, 6-Dimethyl-α-D-glucopyranoside | |
| JP2001288196A (ja) | シアタン誘導体 | |
| DE2702687A1 (de) | Neue herzglykosidderivate und verfahren zu ihrer herstellung |