NO162020B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-indol-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-indol-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162020B NO162020B NO844943A NO844943A NO162020B NO 162020 B NO162020 B NO 162020B NO 844943 A NO844943 A NO 844943A NO 844943 A NO844943 A NO 844943A NO 162020 B NO162020 B NO 162020B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- solution
- mol
- preparation
- indole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- ZCOSUVZGFDGWFV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-e]indole Chemical class C1=CC2=NC=CC2=C2N=CC=C21 ZCOSUVZGFDGWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- JLTRNSWADPSQBA-UHFFFAOYSA-N 4-azatricyclo[5.3.1.04,11]undeca-1(11),2,5,7,9-pentaene Chemical class C1=CC2=CC=CC3=C2N1C=C3 JLTRNSWADPSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- -1 4,5-dihydro-pyrrolo [ 3,2,1-hi]indole-2-ethyl carboxylate Chemical compound 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WLFGGJFWKXTOGJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(N)CCC2=C1 WLFGGJFWKXTOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FSTVICMJCCOMTN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-nitroso-2,3-dihydroindole Chemical compound CC1=CC=C2N(N=O)CCC2=C1 FSTVICMJCCOMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåter for fremstilling av terapeutisk, aktive pyrrolo-[3,2,1-hi]-indol-derivater, i form av racemater eller optiske aktive isomerer, med den generelle formel (I)
hvori
R er et hydrogenatom eller rettkjedet eller forgrenet (C»_ 4)-alkyl og
Ri er et hydrogenatom, et halogenatom eller (C^_4)-alkyl og R2 er et hydrogenatom eller (C1_^)-alkyl, og oppfinnelsen er karakterisert ved at man hydrogenerer en ester med formel
(II)
hvori
Ri og R2 har den ovennevnte betydning og R' står for alkyl, ved hjelp av saltsyre i nærvær av tinn ved vanlig temperatur, og enten
- for fremstilling av forbindelser (I) hvori R = H, omsettes den oppnådde forbindelse (III)
hvori
Rl> ^2°9 R' ^ar ^en ovennevnte betydning, med etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium, eller
for fremstilling av forbindelser (I) hvori R = alkyl,
alkyleres den oppnådde forbindelse (III)
hvori
Rl' R2°9 R' har ^en ovennevnte betydning med et alkyl-halogenid RX hvor R har den ovennevnte betydning og X er et halogen hvoretter den oppnådde forbindelse (IV)
hvori
Rl> R2 °9 R<l> har ^en ovennevnte betydning, og R er et alkyl med etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium, og om ønsket omdannes en erholdt fri base i sine farmakologiske tålbare addisjonssalter eller omvendt og/eller isoleres isomerene på i og for seg kjent måte.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Forbindelsene I foreligger i form av racemater eller optisk aktive isomerer, i form av baser eller addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer.
For forståelse av oppfinnelsen vises til det senere angitte reaksj onsskj erna.
Utgangsesteren II hvori R' er alkyl, spesielt etyl, kan oppnås fra et amino-indolin ved hjelp av metoden beskrevet at H. Rapoport og kolleger (J.A.C.S. (1958), 80, 5574-5), idet N-amino-indolinet kan fremstilles ved hjelp av metoden beskrevet av A.N. Kost og kolleger (C.A., 54, 19641).
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. IR og NMR spektre og analyser bekrefter strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1
2-(4,5.dihydro-lH-2-imidazolyl)-1,2,4,5-tetrahydro [pyrrolo 3,2,1-hi] indol og dets fumarat. I. I en 1.000 ml trehalskolbe utstyrt med magnetisk røreverk, tilførsel for gassformet hydrogenklorid, luftkjøler med kalsiumkloridfelle, og termometer og anbragt i et bad av kullsyreis og isopropylalkohol, innføres 15,8 g (0,073 mol) 4,5-dihydro-pyrrolo [3,2,1-hi] indol-2-etyl-karboksylat med 150 ml etanol.
Blandingen avkjøles til -20°C og saltsyregassen kondenseres ved denne temperatur til det oppnås en oppløsning. Man tilsetter deretter på en gang 26,1 g (0,22 gramatom) tinnkorn, kuldebadet fjernes og omrøringen opprettholdes i 20 timer ved vanlig temperatur.
Man oppnår en gulfarget suspensjon som konsentreres på vannbad og opptas i 550 ml absolutt etanol. Blandingen avkjøles, ammoniakk gjennombobles til pH = 9 til 10 for utfelling av tinnsaltene, disse avsuges påfilter og vaskes med isblandet etanol og det oppnådde filtrat inndampes til tørrhet. Resten underkastes en kromatografering på silikakolonne under eluering med metylenklorid. Man oppnår til slutt 11,65 g av et oljeaktig gult produkt. 2. I en Keller-kolbe på 100 ml utstyrt med magnetisk røreverk, tilbakeløpskjøler med kalsiumkloridfelle, termometer, argontilførsel, innføringstrakt og et Dean-Stark apparat, innføres under argon i rekkefølge 16 ml toluen, 10,3 ml (0,025 mol) 25,2 % trimetylaluminium i heksan og under avkjøling 1,6 ml (dvs 1,43 g eller 0,024 mol) etylendiamin i oppløsning 4,5 ml toluen.
Blandingen omrøres i 5 minutter og oppvarmes deretter til 50°C og ved denne temperatur tilsettes 3,3 g (0,015 mol) av produktet oppnådd i det foregående i oppløsningen i 15 ml toluen. Deretter oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer og avkjøles. Etter avkjøling av blandingen til mellom -10 og - 15°C hydrolyseres med 10,2 ml vann under omrøring hvoretter man ekstraherer med etylacetat. De organiske fraksjoner forenes, vaskes med en oppløsning av natriumklorid, tørkes og filtreres og inndampes. Det blir tilbake 3 g av det fettaktig faststoff med gul farge hvorfra fumaratet fremstilles direkte. For dette opptas produktet i 50 ml etanol, opp-løsningen filtreres og tilsettes en filtrert oppløsning av 1,5 g (0,013 mol) fumarsyre i 100 ml etanol. Den oppnådde oppløsning omrøres, konsentreres til tørrhet, resten opptas i aceton, filtreres, tørkes under vakuum og omkrystalliseres fra etanol. Det oppnås 1,65 g fumarat som smelter ved 184,5 - 186°C.
Eksempel 2
2-metyl-(4,5-dihydro-lH-2-imidazol)-1,2-4-5-tetrahydro-pyrrolo-[3,2,1,hi]-indol og dets fumarat. 2. 1. 2- metvl- l. 2. 4. 5- tetrahvdro- Pvrrolo- r3. 2. 1.- hil- indol- 2-etvlkarboksvlat.
I en 250 ml Keller-kolbe, utstyrt med magnetisk røreverk, termometer, argontilførsel, innføringstrakt og som er anbragt i et kjølebad, innføres under argon 5,6 ml (0,04 mol) diisopropylamin og 35 ml tetrahydrofuran (THF). Reaksjonsblandingen avkjøles til -17 - 75°C hvoretter 25 ml (0,04 mol) butyllitium i en 1,6 molar oppløsning i heksan innføres i løpet av 20 minutter.
Temperaturen holdes ved -70 - 7 5°C i 1 time i løpet av 15 minutter tilsettes en oppløsning av 7 g (0,0322 mol) 1,2,4,5-tetrahydro-pyrrolo-[3,2,1-hi]-indol-2-etylkarboksylat i 25 ml
THF.
Temperaturen holdes fortsatt ved -70 - 7 5°C i 1 time og i løpet av 20 minutter tilsettes en oppløsning av 12,4 ml (0,2 mol) metyljodid i 20 ml THF.
Reaksjonsblandingen holdes ved -70 - 7 5°C i 1 time og settes bort ved vanlig temperatur i 3 timer og 30 minutter. Reaksjonsblandingen felles ut ut i isblandet vann, ekstraheres med dietyleter i nærvær av en mettet oppløsning av natriumklorid. Man vasker med vann og tørker over Na2SC>4, den organiske fase fraskilles, inndampes til tørrhet på vannbad under redusert trykk. Man oppnår en olje som renses ved passering gjennom silikakolonne med metylenklorid som elueringsmiddel.
2.2. 2- metvl- 2-( 4. 5- dihvdro- lH- 2- imidazolvl)- 1. 2. 4. 5-tetrahvdro- pvrrolo- T3. 2. 1- hil- indol oa dets fumarat.
I en Keller-kolbe på 50 ml utstyrt med magnetisk røreverk, tilbakeløpskjøler, termometer, argontilførsel, innførings-trakt og et Dean-Stark-apparat innføres under argon i rekkefølge 10 ml toluen, 5,4 ml (0,013 mol, 25,2 % trimetylaluminium i heksan og under avkjøling til 0°C 0,9 ml (dvs 0,013 mol) etylendiamin i oppløsning i 3 ml toluen.
Blandingen omrøres i 10 minutter hvoretter den oppvarmes til 50°C ved denne temperatur tilsettes 1,9 g (0,0082 mol) av produktet oppnådd i det foregående i oppløsning i 10 ml toluen. Deretter oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer og avkjøles. Etter å ha avkjølt blandingen til mellom -10 og - 15°C hydrolyseres med 5,4 ml vann under omrøring, hvoretter man ekstraherer med etylacetat. De organiske fraksjoner forenes, vaskes med en oppløsning av natriumklorid, tørkes, filtreres og inndampes. Det blir tilbake et gulfarget faststoff hvorfra fumaratet fremstilles direkte.
For dette opptas faststoffet i 25 ml etanol, oppløsningen filtreres og tilsettes en filtrert oppløsning av 0,7 g (0,006 mol) fumarsyre i 50 ml etanol. Den oppnådde oppløsning omrøres, inndampes til tørrhet, resten opptas i aceton, filtreres, tørkes under vakuum og omkrystalliseres fra etanol. Man oppnår fumarat som smelter ved 192 - 194°C.
Eksempel 3
2-n-propyl-2-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-7-metyl-l,2,4,5-tetrahydro-pyrrolo-[3,2,1.hi]-indol og dets fumarat.
3.1 5- metyl- l- nitroso- 2. 3- dihvdro- lH- indol I en 500 ml trehalskolbe utstyrt med magnetisk røreverk inføres 5-metyl-2-indolin [fremstilt i henhold til G.W. Gribble og J.H. Hoffman, Synthesis, 1977, 859 - 860 ved å gå ut fra indol beskrevet av J.E. Nordlander et al. J. Org. Chem. 46, 778 - 782, (1981)] i en mengde på 18 g (0,14 mol) og 300 ml 20 % svovelsyre.
Oppløsningen avkjøles til 0°C og tilsettes natriumnitrit (9,7 g - 0,14 mol) i oppløsning i vann (30 ml). Reaksjonsblandingen holdes ved 0°C etter tilsetningen.
Etter 30 minutters omrøring ved 0°C ekstraheres den vandige fase med eter (500 ml). Eterfasen vaskes med vann, deretter med en mettet oppløsning av NaCl og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlene avdampes under vakuum. Den oppnådde forbindelse anvendes direkte i det etterfølgende trinn.
3.2. 5- metvi- 2. 3- dihvdro- lH- indol- l- amin
I en 2 1 trehalskolbe utstyrt med mekanisk røreverk, kjøler, tilsetningstrakt, termometer innføres under argon litium-aluminiumhydrid (6,08 g - 0,16 mol) og tetrahydrofuran (THF)
(300 ml). Til den oppnådde suspensjon tilsettes forbindelsen oppnådd i det foregående (22 g - 0,14 mol) i oppløsning i THF (300 ml). Temperaturen holdes ved 35°C.
Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 20°C og hydrolyseres deretter (H2O • 10 ml). Man tilsetter på 10 ml av en IN NaOH-oppløsning og deretter 20 ml vann.
Suspensjonen omrøres ved 20°C i 30 minutter hvoretter den filtreres og renses med eter.
Den organiske fase tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlene avdampes under vakuum. Den oppnådde forbindelse anvendes direkte i det etterfølgende trinn.
3.3 r( 5- metvl- 2. 3- dihvdro- lH- l- indolvl)- iminol- 2- etvl-propanoat
I en 500 ml enhalskoble, utstyrt med magnetisk røreverk, kjøler og under argon innføres forbindelsen oppnådd i det foregående (20 g - 0,13 mol), etylpyruvat (16,24 g - 0,14 mol), etanol (200 ml) og eddiksyre (0,5 ml).
Reaksjonsblandingen omrøres ved 80°C i 5 timer.
Etanol avdampes under vakuum og resten renses ved hjelp av kromatografering på kolonne (Si02- elueringsmiddel :
cycloheksan 2/eter 1).
Den oppnådde forbindelse anvendes direkte i det etterfølgende trinn.
3.4 7- metvl- 4. 5- dihvdro- pvrrolo- f 3, 2. 1- hil- indol- 2- etvl-karboksvlat
I en trehalskolbe på 25 ml utstyrt med magnestisk røreverk, kjøler og under argon innføres forbindelsen oppnådd i det foregående ( 7 g - 0,028 mol). Reaksjonsblandingen omrøres ved 90°C i 5 0 minutter. Det avkjøles, hydrolyseres (H2O 40 ml) og den vandige fase ekstraheres med eter (3 • 200 ml). Den organiske fase vaskes med natriumkarbonat, med en mettet løsning av NaCl og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlene avdampes under vakuum og resten renses ved kromatografering på kolonne [SiC>2 ; elueringsmiddel ; cykloheksan/eter (2/1)].
Den oppnådde ester (II) anvendes i det etterfølgende trinn.
3.5. 7- metvl- l. 2. 4. 5- tetrahvdro- pvrrolo- r3. 2. 1- hil- indol- 2-etvlkarboksvlat.
I en 5 0 ml trehalskolbe utstyrt med magnetisk rørevert, og kjøler, innføres etanol (21 ml). Etanolen mettes med saltsyre ved -10°C. Den i det foregående tilsatte ester tilsettes (2,4 g - 0,011 mol), hvoretter man tilsetter tinn (3,8 g - 0,032 gramatom). Reaksjonsblandingen omrøres ved +20°C i 8 timer. Løsningsmidlet inndampes under vakuum og resten oppløses i etanol (50 ml). Man metter med ammoniakk til pH = 9 og den oppnådde suspensjon filtreres og etanol avdampes under vakuum. Resten oppløses i vann, vannfasen behandles med eter (300 ml), eterfasen vaskes med en mettet oppløsning av natriumklorid og tørkes natriumsulfat.
Esteren (III) oppnås.
3.6. 2- n- propvl- 7- metvl- l. 2. 4. 5- tetrahvdro- pvrrolo- r3. 2. 1-hil- indol- 2- etvlkarboksvlat.
I en 500 ml trehalskolbe utstyrt med magnetisk røreverk og under argon innføres diisopropylamin (0,600 g - 0,006 mol) og THF (5 ml). Oppløsningen avkjøles til -78°C og man tilsetter n-butyllitium i heksan (3,75 ml - 0,006 mol). Oppløsningen omrøres ved -7 8°C i 30 minutter, hvoretter man tilsetter esteren (III) oppnådd i det foregående (1,15 g - 0,005 mol) i THF (10 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i 1 time (brunfarging). Man tilsetter 1-jodpropan (1,02 g - 0,006 mol) i THF (5 ml).
Reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i 1 time og deretter ved 20°C i 1 time. Blandingen hydrolyseres (H2O - 10 ml). Den vandige fase ekstraheres med eter.
Etterfasen vaskes med vann, med en mettet oppløsning av natriumklorid og tørkes over natriumsulfat. Den oppnådde ester (IV) anvendes i det etterfølgende trinn.
3.7. 2- n- propvl~ 2-( 4. 5- dihvdro- lH- 2- imidazolvl)- 7- metyl- l. 2-4. 5- tetrahvdro- pvrrolo- r3. 2. 1- hil- indol oa dets fumarat.
a. I en 5 0 ml trehalskolbe utstyrt med magnetisk røreverk, kjøler og under argon innføres toluen (10 ml) o g25 %
trimetylaluminium i heksan (4,5 ml - 0,011 mol). Oppløsningen avkjøles til -10°C og tilsettes etylendiamin (0,640 g - 0,011 mol) i toluen (5 ml). Reaksjonsblandingen bringes på nytt til 20°C og tilsettes estere (IV) oppnådd under 4.6 (1,22 g -
0,0044 mol) i toluen (10 ml).
Reaksjonsblandingen omrøres ved 110°C i 4 timer. Blandingen avkjøles til -10°C og hydrolyseres (H2O - 5 ml) og etylacetat tilsettes (50 ml).
Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0°C og filtreres, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlene avdampes under vakuum. Fumarat fremstilles direkte.
b. I en 250 ml enhalskolbe, utstyrt med magnetisk røreverk, innføres forbindelsen oppnådd under a i etanol (20 ml) og man tilsetter fumarsyre (0,500 g - 0,0042 mol) i etanol (30 ml). Oppløsningen omrøres i 3 0 minutter, etanolen avdampes under vakuum og resten opptas i eter. Man filtrerer, tørker under vakuum og omkrystalliseres fra etanol. Fumarat oppnås med smeltepunkt 17 8 - 180°C.
Eksempel 4
2-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-propyl)-2-propyl-l,2,4,5-tetrahydro-pyrrolo-[3,2,l-hi]-indol-(hydroklorid) og dens enantiomerer (hydroklorider).
4.1. 1, 2, 4. 5- tetrahvdropyrrol- r 3. 2, 1- hil- indol- 2- ertyl-karboksvlat.
I en 1.000 ml trehalskolbe utstyrt med et magnetisk røreverk, tilførsel for gassformet hydrogenklorid, luftkjøler med kalsiumkloridfelle, og termometer, og som er anbragt i et bad av kullsyreis og isopropylalkohol, innføres 15,8 g (0,073 mol) 4,5-dihydropyrrol-[3,2,1-hi]-indol-2-etylkarboksylat og 150 ml etanol.
Blandingen avkjøles til -20°C og saltsyregassen kondenseres ved denne temperatur til det oppnås en løsning. Man tilsetter deretter på en gang 26,1 g (0,22 gramatom) tinnkorn, kuldebadet fjernes og omrøringen opprettholdes i 20 timer ved omgivelsestemperatur.
Man oppnår en gulfarget suspensjon som konsentreres på vannbad og opptas i 550 ml absolutt etanol. Blandingen avkjøles, ammoniakk gjennombobles it pH lik 9-10 for utfelling av tinnsalter, disse avsuges på filter og vaskes med isblandet etanol og det oppnådde filtrat inndampes til tørrhet. Resten underkastes kromatografering på et silikakolonne under eluering med diklormetan. Man oppnår til slutt 11,65 g av et oljeaktig gult produkt.
4.2. 2- propvl- l. 2. 4. 5- tetrahvdro- pvrrol-\ 3. 2. 1- hiI- indol- 2-etvl- karboksvlat.
I en Keller-kolbe på 150 ml, utstyrt med et magnetisk røreverk, et termometer, argontilførsel, innførseltrakt og anbragt i et kjølebad, innføres under en argonatmosfære 3,4 ml (2,43 g eller 0,024 mol) diisopropylamin og 20 ml tetrahydrofuran.
Reaksjonsblandingen avkjøles til -75° og 15 ml (0,024 mol) butyllitium i en 1,6 M oppløsning i heksan innføres i løpet av 15 minutter.
Løsningen holdes fargeløs og klar under omrøring ved -7 0°C i en time, hvoretter man tilsetter, i løpet av 15 minutter ved
-70°C, en løsning av 4,3 g (0,02 mol) 1,2,4,5-tetrahydro-pyrrol [3,2,1-hi]-indol-2-etylkarboksylat i 15 ml tetrahydro-
furan. Løsningen med guloransj farge omrøres ved -70°C i en time hvoretter man tilsetter, over 15 minutter ved -7 0°C, en løsning av 9,8 ml (17 g eller 0,1 mol)propyl-jodid i 10 ml tetrahydrofuran. Den rødlige suspensjonen omrøres i 3 timer. Deretter helles blandingen ut i 40 0 ml isblandet vann, hvorpå blandingen ekstraheres med dietyleter i nærvær av en løsning av natriumklorid. Man vasker med vann og tørker på natrium-sulf at, den organiske fase separeres og man avdamper til tørrhet på vannbad under trykk.
Man oppnår 5,4 g av en brunfarget væske, som renses ved hjelp av silikakolonne-kromatografi idet man eluerer med en blanding 99/1 av diklormetan/metanol. Etter behandling av blandingen oppnås 2,3 g av produktet som anvendes som det er i følgende trinn.
4.3. 2-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-2-propyl-l,2-4,5-tetrahydropyrrol-[3,2,1-hi]-indol.
I en Keller-kolbe på 50 ml, utstyrt med et magnetisk røreverk, en kjøler med tilbakeløp, et termometer, argon-tilf ørsel, en innførselstrakt og et apparat av typen Dean-Stark, innføres under argonatmosfære 6 ml toluen og 2,9 ml (0,05 g eller 0,0064 mol) trimetylaluminium (til 25,2 % i heksan).
Blandingen avkjøles til -10°C og en løsning av 0,45 ml (0,4 g eller 0,0064 mol) etylendiamin i løsning i 3 ml toluen tilsettes over 10 minutter.
Omrøringen fortsetter i 10 minutter ved -10°C, temperaturen får deretter vende tilbake til 0°C hvoretter blandingen oppvarmes til 50°C, og ved denne temperatur tilsettes, i løpet av 10 minutter, en løsning av 1,1 g (0,0042 mol) n-2-propyl-1,2,4,5-tetrahydro-pyrrol-[3,2,1-hi]-indol-2-etyl-karboksylat i løsning i 6 ml toluen. Blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 9 timer og løsningen får stå i ro under en argonatmosfære ved omgivelsestemperatur over natten.
Etter at hele blandingen er avkjølt til -15°C, hydrolyseres den med 2,9 ml vann under omrøring, etterfulgt av ekstra-hering med etylacetat. De organiske fraksjoner kombineres og vaskes med en løsning av natriumklorid, tørkes, filtreres og avdampes.
Det oppnås 1 g av en lys kastanjefarget rest hvorfra hydrokloridet fremstilles direkte.
4.4 2-(4,5-dihydro-lH-2-imdiazolyl)-2-propyl-l,2,4,5-tetrahydro-pyrrol-[3,2,1-hi]-indol-hydroklorid.
I en 1.000 ml kolbe utstyrt med et magnetisk røreverk og plassert under argonatmosfære, innføres 5,1 g (0,02 mol) 2-(4,5-dihydro-lH-2-imdazolyl)-2-propyl-l,2,4,5-tetrahydro-pyrrol-[3,2,1-hi]-indol, 200 ml eter og 100 ml 0,1 N saltsyreester. Saltet dannes øyeblikkelig og blandingen filtreres raskt. Man oppløser på nytt i eter og avdamper under trykk. Deretter suspenderes saltet i aceton, og blandingen omrøres ved 20°C i 30 minutter. Man filtrerer og tørker under vakuum, resten omkrystalliseres fra isopropylalkohol.
Smp = 25 5°C (spalting).
4.5 Høyredreiende isomer
Man behandler 25 g (0,1 mol) d,1-2-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-2-propyl-l,2,4,5-tetrahydro-pyrrol-[3,2,1-hi]-indol i løsning 200 ml metanol. Løsningen omrøres ved 20°C i 14 minutter, løsningsmiddelet avdampes under vakuum og resten omkrystalliseres 3 ganger fra metanol.
Man oppnår 8,2 g av saltet.
Smp = 225 - 228° [a] §° = + 134° (c = 0,20; MeOH)
Til en suspensjon av 6,1 g (0,015 mol) av dette salt i 200 ml etylacetat, tilsettes 20 ml ammoniakk, blandingen omrøres i 5 minutter ved 20°C, dekanteres, den vandige fase ekstraheres med etylacetat, en organiske fase vaskes med vann og tørkes
på magnesiumsulfat. Man oppnår 3,8 g av basen.
[a]2,<0> = +9,7oC (c = 0,32; MeOH) .
Til en løsning av 3,5 g (0,014 mol) av basen i 50 ml isopropylalkohol, tilsettes 140 ml av en 0,1 N saltsyre-løsning i isopropylalkohol. Løaningen omrøres i 5 minutter ved 20°C hvoretter alkoholen avdampes under vakuum. Saltet vaskes med etylacetat.
Smp = 249 - 251°C [a]§° = + 173° (c = 0,224; EtOH).
4.6 Venstredreiende isomer
Resten (21 g) fremkommet ved inndamping av moderlutene fra krystallisasjon av tartratet av høyredreiende isomer, suspenderes i 300 ml etylacetat, hvoretter suspensjonen behandles med 10 0 ml ammoniakk. Blandingen omrøres i 5 minutter, hvoretter man dekanterer, den vandige fase ekstraheres i etylacetat, organiske fase vaskes med vann, hvoretter man tørker over magnesiumsulfat. Man oppnår 13 g av basen.
7,25 g (0,028) av basen i løsning i 200 ml metanol behandles med en løsning av 4,3 g (0,028 mol) (-) vinsyre 100 metanol.
ETter 5 minutter ved 20°C, avdampes løsningsmiddelet under vakuum og resten omkrystalliseres i metanol.
Smp = 227 - 230°C [a]§° = -133° (c = 0,23; MeOH).
Etylensuspensjon av 6,2 g (0,0153 mol) av saltet i 200 ml etylacetat tilsettes 20 ml ammoniakk, blandingen omrøres i 5 minutter ved 20°C, man dekanterer, og den vandige fase ekstraheres i etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat.
Man oppnår 3,65 g av basen.
[a]§° = -9,5° (c = 0,2; MeOH).
Til en løsning av 3,5 g (0,014 mol) av basen i 50 ml isopropylalkohol tilsettes 140 ml av en 0,1 N saltsyreløsning i isopropylalkohol. Løsningen omrøres i 15 minutter ved 20°C hvoretter alkoholen avdampes under vakuum og saltet vaskes med etylacetat.
Smp = 249 - 251° [a] §° = -168,1° (c = 0,22; EtOH).
Tabell (forts.)
ESSfelse <R>l <R>2 <*><£>alt Smp. °C
13 7-CHj H nCjH? fumarat 178-180 14 6-CH3 B-CH3 H fumarat 217-219 15 6-CH3 6-CHj CHj fumeret 207-210 16 6-CH3 8-CH3 nC3H7 fumeret 1B0-1B5
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkas-tet farmakologiske forsøk som viser deres a^-antagonist-virkning.
For dette ble forbindelsene undersøkt med testen for potensi-alitet og selektivitet av antagonister med hensyn til c^-reseptorer in vitro.
Bestemmelsen av verdien pA2 med hensyn til inhiberende virk-ninger for klonidin som er velkjent. ct2_agonist, ble foretatt på vas deferens fra rotte stimulert med en frekvens på 0,1 Hz i nærvær av 30 nm prazosin og 1 /uM kokain ved metoden beskrevet av G.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42,
(1977) 123-130).
PA2 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er fra 7 til 9,5.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er kraftige c^-antagonister som kan anvendes for behandling av depre-sjoner (enten alene eller i assosiason met produkt som inhiberer de nevronale kaptesjonsmekanismer), behandling av hypotensjon, behandling av postoperativ paralytisk ileum, behandling av astma og fedme.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåter for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo [3,2,1-hi]-indol-derivater, i form av racemater eller optisk aktive isomerer, med den generelle formel (I) R står for et hydrogenatom eller rettkjedet eller forgrenet (Ci~4)alkyl, og Rl er et hydrogenatom, et halogenatom eller (C^ _ ^)-alkyl, og R2 er et hydrogenatom, et halogenatom eller (Ci~4)-alkyl, eller farmakologisk tålbare addisjonssalter derav,karakterisert ved at man hydroaenerer en R^ og R2 har den ovennevnte betydning og R' står for alkyl, ved hjelp av saltsyre i nærvær av tinn ved vanlig temperatur, og enten for fremstilling av forbindelser (I) hvor R = H omsettes den oppnådde forbindelse (III)hvoriRj_, R2 og R' har den ovennevnte betydning, med etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium og, ellerfor fremstilling av forbindelser i hvor R = alkyl, alkyleres den oppnådde forbindelse (III)Rl' R2 og R' har den ovennevnte betydning, med et alkyl-halogenid RX hvor R betyr alkyl og X betyr et halogenid, og til slutt omsettes den oppnådde forbindelse (IV)Rl' R2 og R' har den ovennevnte betydning og R står for alkyl, med etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium og, om ønsket, omdannes en erholdt fri base i sine farmakologiske tålbare addisjonssalter eller omvendt og/eller isoleres isomerene på i og for seg kjent måte.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8319850A FR2556345B3 (fr) | 1983-12-12 | 1983-12-12 | Derive de pyrrolo(3,2,1-hi) indole, sa preparatio n et son application en therapeutique |
FR8414839A FR2570700B2 (fr) | 1984-09-27 | 1984-09-27 | Derives de pyrrolo-indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO844943L NO844943L (no) | 1985-06-13 |
NO162020B true NO162020B (no) | 1989-07-17 |
NO162020C NO162020C (no) | 1989-10-25 |
Family
ID=26223716
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO844943A NO162020C (no) | 1983-12-12 | 1984-12-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-indol-derivater. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4617313A (no) |
EP (1) | EP0145591B1 (no) |
KR (1) | KR910005851B1 (no) |
AU (1) | AU572237B2 (no) |
DE (1) | DE3472259D1 (no) |
DK (1) | DK164670C (no) |
ES (1) | ES8601997A1 (no) |
FI (1) | FI76803C (no) |
GR (1) | GR81235B (no) |
HU (1) | HU190659B (no) |
IE (1) | IE57877B1 (no) |
IL (1) | IL73786A (no) |
MX (1) | MX158671A (no) |
NO (1) | NO162020C (no) |
NZ (1) | NZ210516A (no) |
PT (1) | PT79658B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2621486B1 (fr) * | 1987-10-07 | 1990-01-26 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyrrolo(3,2,1-hi)indole pour obtenir un medicament destine au traitement du diabete |
FR2611717B1 (fr) * | 1987-02-25 | 1989-05-05 | Synthelabo | Enantiomeres du (dihydro-4,5 1h-imidazolyl-2)-2 fluoro-8 tetrahydro-1,2,4,5 1h-pyrrolo(3,2,1-hi)indole, et leur application en therapeutique |
US5656653A (en) * | 1991-03-28 | 1997-08-12 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE755270A (fr) * | 1969-08-27 | 1971-02-25 | Sandoz Sa | Nouveaux derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives |
DE3049405A1 (de) * | 1980-12-23 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung |
ZW13782A1 (en) * | 1981-07-28 | 1982-10-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives |
-
1984
- 1984-07-30 KR KR1019840007549A patent/KR910005851B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-03 EP EP84402477A patent/EP0145591B1/fr not_active Expired
- 1984-12-03 DE DE8484402477T patent/DE3472259D1/de not_active Expired
- 1984-12-10 MX MX203667A patent/MX158671A/es unknown
- 1984-12-11 DK DK590984A patent/DK164670C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 GR GR81235A patent/GR81235B/el unknown
- 1984-12-11 FI FI844888A patent/FI76803C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 NO NO844943A patent/NO162020C/no unknown
- 1984-12-11 HU HU844605A patent/HU190659B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 IE IE3181/84A patent/IE57877B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 ES ES538475A patent/ES8601997A1/es not_active Expired
- 1984-12-11 AU AU36496/84A patent/AU572237B2/en not_active Ceased
- 1984-12-11 PT PT79658A patent/PT79658B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 NZ NZ210516A patent/NZ210516A/en unknown
- 1984-12-12 IL IL73786A patent/IL73786A/xx unknown
-
1985
- 1985-08-28 US US06/770,079 patent/US4617313A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK164670B (da) | 1992-07-27 |
DE3472259D1 (en) | 1988-07-28 |
PT79658A (fr) | 1985-01-01 |
DK590984D0 (da) | 1984-12-11 |
FI844888A0 (fi) | 1984-12-11 |
PT79658B (fr) | 1986-12-12 |
EP0145591A3 (en) | 1985-10-02 |
AU3649684A (en) | 1985-06-20 |
IE843181L (en) | 1985-06-12 |
FI844888L (fi) | 1985-06-13 |
NO162020C (no) | 1989-10-25 |
EP0145591A2 (fr) | 1985-06-19 |
HUT36795A (en) | 1985-10-28 |
EP0145591B1 (fr) | 1988-06-22 |
DK590984A (da) | 1985-06-13 |
FI76803C (fi) | 1988-12-12 |
IL73786A0 (en) | 1985-03-31 |
HU190659B (en) | 1986-10-28 |
FI76803B (fi) | 1988-08-31 |
IL73786A (en) | 1987-09-16 |
KR850004759A (ko) | 1985-07-27 |
NO844943L (no) | 1985-06-13 |
NZ210516A (en) | 1987-01-23 |
GR81235B (en) | 1985-04-16 |
MX158671A (es) | 1989-02-24 |
DK164670C (da) | 1992-12-14 |
US4617313A (en) | 1986-10-14 |
KR910005851B1 (ko) | 1991-08-05 |
ES538475A0 (es) | 1985-11-01 |
IE57877B1 (en) | 1993-05-05 |
ES8601997A1 (es) | 1985-11-01 |
AU572237B2 (en) | 1988-05-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
FI76559B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara hexahydroindol-2-karboxylsyraderivat och nya mellanprodukter. | |
NZ243472A (en) | SUBSTITUTED 7H-PYRAZOLO [4,3-d] PYRIMIDIN-7-ONE DERIVATIVES, PREPARATION AND | |
NO161738B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. | |
US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
US4277476A (en) | Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation | |
NO162860B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo-(pyrano og tiopyrano)-pyridiner. | |
NO162020B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-indol-derivater. | |
PL78658B1 (no) | ||
NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
DK149841B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-fluor-methyl-alfa-aminoalkansyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
US3227719A (en) | Pyrazines | |
NO322501B1 (no) | Mellomprodukter for fremstilling av kinolonkarboksylsyre-derivater | |
US5591864A (en) | 4-and 6-carbamates related to physostigmine and intermediates for the preparation thereof | |
NO843203L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater | |
CZ614690A3 (en) | 3-methoxy-4-£1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl) indol-3-ylmethyl|-n-(2-methylphenylsulfonyl)benzamide, pharmaceutically acceptable salt thereof, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
FI90417C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi | |
CA1137489A (en) | Derivatives of 1,2,3,3a,8,8a-hexadydropyrrolo (2,3-b) indole | |
Voskressensky et al. | Reaction of 1-substituted tetrahydro-β-carbolines with activated alkynes-a new original approach to the synthesis of tetrahydroazocino [5, 4-b] indoles | |
JPS6045577A (ja) | 2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン誘導体 | |
NO166788B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzofuro(2,3-c)-pyridiner. | |
Ciganek et al. | Intramolecular diels‐alder reactions. 4. Additions to naphthalene | |
SU778709A3 (ru) | Способ получени производных 4,4дифенилциклогексилпиперидина или их солей | |
Kurkin et al. | tert-Butyl (2 S)-(p-tolylsulfonyloxy) propionate—a suitable reagent for the direct alkylation of indole derivatives. |