DK164670B - Pyrrolooe3,2,1-hiaaindol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
Pyrrolooe3,2,1-hiaaindol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK164670B DK164670B DK590984A DK590984A DK164670B DK 164670 B DK164670 B DK 164670B DK 590984 A DK590984 A DK 590984A DK 590984 A DK590984 A DK 590984A DK 164670 B DK164670 B DK 164670B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrrolo
- formula
- compound
- alkyl
- fumarate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 164670 B
Den foreliggende opfindelse angår pyrrolo[3,1,l-hi]indol-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende sådanne derivater.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen har den i krav 1 viste almene formel (I), hvori: R betegner et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet C-^-C^ alkyl gruppe, og 10 R^ og R£ hver betegner uafhængigt af hinanden et hydrogenatom, et halogenatom eller en C^-C^ alkylgruppe.
De omhandlede forbindelser er virksomme som a^-antagonis-15 ter.
Forbindelserne ifølge opfindelsen foreligger på racemisk form eller som optisk aktive isomerer, ligesom de foreligger i form af baser eller syreadditionssalte med far-20 maceutisk acceptable syrer.
Der kendes forbindelser, som i det væsentligste har samme antagonistaktivitet som forbindelserne ifølge opfindelsen, f.eks. 2-imidazolin-2-yl-l,4-benzodioxan som er 25 omtalt i Chemical Abstracts Vol. 96, 1982 ref.
96:115832x.
Forbindelserne med formlen (I) kan i overensstemmelse med opfindelsen fremstilles ifølge det på side 14 viste reak-30 tionsskema.
Man kan opnå den som udgangsforbindelse anvendte ester (II), hvori R' betegner en alkylgruppe, især ethylgruppe, ud fra N-amino-indolin i overensstemmelse med den metode, 35 som er beskrevet af H. Rapoport et coll. (J.A.C.S.
(1958), 80, 5574-5), idet N-amino-indolinet i sig selv er blevet fremstillet i overensstemmelse med den metode, som
DK 164670B
2 er beskrevet af A.N. Kost et coll. (C.A., 54, 19641).
Man hydrogenerer ifølge opfindelsen udgangs-esteren (II) ved hjælp af hydrogenchlorid i nærværelse af tin ved om-5 givelsernes temperatur.
Derpå: - lader man enten den således opnåede forbindelse (III) 10 omsætte sig med ethylendiamin i nærvær af trimethylalu- minium til opnåelse af sådanne forbindelser (I), i hvilke R er H, - eller man alkylerer forbindelsen (III) ved omsætning 15 med et alkylhalogenid RX i nærvær af diisopropylamin og butyllithium i et opløsningsmiddel, hvorpå man lader den således opnåede alkylerede forbindelse (IV) reagere med ethylendiamin i nærvær af trimethylaluminium til opnåelse af sådanne forbindelser (I), i hvilke R beteg-20 ner en alkylgruppe.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen: IR- samt NMR-spektre og analyser bekræfter strukturen af 25 forbindelserne.
EKSEMPEL 1 2- (4,5-dihydro-2-lH-imidazolyl)-1,2,4,5-tetrahydro-pyrro-30 lo[3,2,1-hi]indol og fumaratet deraf 1. Man anbringer i en trehalset kolbe på 1000 ml, som er forsynet med magnetomrører, med et tilførselssystem for' gasformigt hydrogenchlorid, med en luftkøler forsynet med 35 calciumchloridbeskyttelsesrør, med et termometer, og som er placeret i et bad af fast carbondioxid og isopropylal-kohol, 15,8 g (0,073 mol) ethyl-4,5-dihydro-2-pyrrolo-
DK 164670 B
3 [3,2,l-hi]indolcarboxylat samt 150 ml ethanol.
Blandingen køles til -20 °C, hvorpå man kondenserer den gasformige hydrogenchlorid ved denne temperatur, indtil 5 man opnår en opløsning. Derpå tilsætter man på en gang 26,1 g (0,22 gramatom) tin på kornform, hvorpå man fjerner afkølingsbadet og opretholder omrøring i 20 timer ved omgivelsernes temperatur.
10 Man opnår en suspension med gul farve, som opkoncentreres over et vandbad, hvorpå man genopløser med 550 ml absolut ethanol. Blandingen afkøles, og man gennembobler med ammoniak indtil pH = 9-10 for at udfælde tinsaltene, hvilke sidstnævnte frasuges, idet man vasker dem med afkølet 15 ethanol, hvorpå man inddamper det således opnåede filtrat til tørhed. Inddampningsresten underkastes en kromatogra-fering over en siliciumoxidsøjle, idet man eluerer med methylenchlorid. Man opsamler til sidst 11,65 g af et olieagtigt gult reaktionsprodukt.
20 2. Man anbringer under argonatmosfære i en Keller-kolbe på 100 ml, som er forsynet med magnetomrører, med en tilbagesvaler forsynet med calciumchloridbeskyttelsesrør, med termometer, med en tilførsel for argon, med en ind-25 hældningstragt og med et apparat efter Dean-Stark, successivt 16 ml toluen, 10,3 ml (0,025 mol) trimethyl-aluminium i koncentrationen 25,2% i hexan og, idet man stadig afkøler 1,6 ml (det vil sige 1,43 g eller 0,024 mol) ethylendiamin via opløsning i 4,5 ml toluen.
30
Blandingen omrøres i 5 minutter, hvorpå man opvarmer den til 50 °C, hvorpå man ved denne temperatur tilsætter 3,3 g (0,015 mol) af det ovenfor opnåede reaktionsprodukt i opløsning i 15 ml toluen. Derpå opvarmer man under tilba-35 gesvaling i 6 timer, hvorpå man lader afkøle. Efter at have kølet blandingen til mellem -10 og -15 °C hydrolyserer man med 10,2 ml vand under samtidig omrøring, hvorpå
DK 164670 B
4 man ekstraherer med ethylacetat. De organiske faser samles, de vaskes med natriumchloridopløsning, de tørres og filtreres og inddampes. Man får tilbage ca. 3 g af et fast fedt stof med gul farve, ud fra hvilket man direkte 5 fremstiller fumaratet. Til dette formål opløser man det i 50 ml ethanol, filtrerer opløsningen og sætter dertil en filtreret opløsning af 1,5 g (0,013 mol) fumarsyre i 100 ml ethanol. Den således opnåede opløsning omrøres og op-koncentreres til tørhed, inddampningsresten genopløses 10 med acetone, filtreres og tørres under vakuum, hvorpå man omkrystalliserer i ethanol. Man opnår 1,65 g af fumaratet, som smelter ved 184,5-186 °C.
EKSEMPEL 2 15 2-methyl-2-( 4,5-dihydro-lH-imidazolyl )-l, 2,4,5-tetrahy-dro-pyrrolo[3,2,l-hi]indol og fumaratet deraf 2.1. ethyl-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-hi]-20 indolcarboxylat
Man anbringer i en Keller-kolbe på 250 ml, som er forsynet med magnetomrører, med et termometer, med en tilførsel for argon, med en indhældningstragt, som er placeret 25 i et kølebad, under argonatmosfære 5,6 ml (0,04 mol) di-isopropylamin og 35 ml tetrahydrofuran (THF). Reaktionsblandingen afkøles til -70 til -75 °C, hvorpå man tilsætter i løbet af 20 minutter 25 ml (0,04 mol) butyllithium i 1,6 molæropløsning i hexan.
30
Temperaturen på -70 til -75 °C opretholdes i 1 time, hvorpå man i løbet af 15 minutter tilsætter en opløsning af 7 g (0,0322 mol) ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-2-pyrrolo-[3,2,1-hi]indolcarboxylat i 25 ml THF.
Derpå holder man atter temperaturen på -70 til -75 °C i 1 time, hvorpå man tilsætter i løbet af 20 minutter en op- 35 løsning af 12,4 ml (0,2 mol) methyliodid i 20 ml THF.
DK 164670 B
5
Reaktionsblandingen holdes ved -70 til -75 °C i 1 time, hvorpå man lader temperaturen stige til omgivelsernes 5 temperatur i løbet af 3 timer og 30 minutter. Derpå hældes den ud i isvand. Man ekstraherer med diethylether i nærvær af en mættet opløsning af natriumchlorid. Man vasker med vand og tørrer over Na2S04· Derpå frasepareres den organiske fase, og man inddamper til tørhed på et 10 vandbad under vakuum. Man opnår en olie, som man renser ved passage over en siliciumoxidsøjle, idet man som elue-ringsmiddel anvender methylenchlorid.
2.2. 2-methyl-2-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl)-l,2,4,5-te-15 trahydro-pyrrolo[3,2,l-hi]indol og fumaratet deraf
Man anbringer under et dække af argon i en Keller-kolbe på 50 ml som er forsynet med magnetomrører, med en tilbagesvaler, en tilførsel for argon, en indhældningstragt og 20 et Dean-Stark-apparat, successivt 10 ml toluen, 5,4 ml (0,013 mol) trimethylaluminium med koncentrationen 25,2% i hexan og, samtidig med at man køler til 0 °C, 0,9 ml (det vil sige 0,013 mol) ethylendiamin i opløsning i 3 ml toluen.
25
Blandingen omrøres i 10 minutter, hvorpå den opvarmes til 50 °C, ved hvilken temperatur man tilsætter 1,9 g (0,0082 mol) af det ovenfor opnåede reaktionsprodukt i opløsning i 10 ml toluen. Derpå opvarmer man under 30 tilbagesvaling i 6 timer, hvorpå man lader afkøle. Efter at man har kølet blandingen til mellem -10 og -15 °C, hydrolyserer man med 5,4 ml vand under stadig omrøring, hvorpå man ekstraherer med ethylacetat. De organiske fraktioner sammenblandes og vaskes med en natrium-35 chloridopløsning, de tørres, filtreres og inddampes. Inddampningsresten er et gulligtfarvet fast stof, ud fra hvilket man direkte fremstiller fumaratet.
DK 164670 B
6
Til dette formål genopløser man i 25 ml ethanol, filtrerer opløsningen og tilsætter en filtreret opløsning af 0,7 g (0,006 mol) fumarsyre i 50 ml ethanol. Man omrører den således opnåede opløsning, opkoncentrerer til tørhed, 5 genopløser inddampningsresten med acetone, filtrerer og tørrer under vakuum, hvorpå man omkrystalliserer i ethanol. Man opnår fumaratet, som smelter ved 192-194 °C.
EKSEMPEL 3 10 2-n-propyl-2-(4,5-dihydro-2-lH-imidazolyl)-7-methyl- l,2,4,5-tetrahydro-pyrrolo[3,2,l-hi]indol og fumaratet deraf 15 3.1. 5-methyl-l-nitroso-2,3-dihydro-lH-indol
Man anbringer i en trehalset kolbe på 500 ml, som er forsynet med magnetomrører, 18 g (0,14 mol) 5-methyl-2-indolin [som er fremstillet ifølge G.W. Gribble og J.H.
20 Hoffman, Synthesis, 1977, 859-860, idet man går ud fra indol, således som det er beskrevet af J.E. Nordlander et al., J.Org. Chem. 46, 778-782, (1981)] samt 300 ml 20% svovlsyre.
25 Opløsningen køles til 0 °C, og man tilsætter natriumni trit (9,7 g - 0,14 mol) i opløsning i 30 ml vand. Reaktionsblandingen holdes ved 0 °C under tilsætningen.
Efter 30 minutters omrøring ved 0 °C ekstraheres den van-30 dige fase med 500 ml ether. Etherfasen vaskes med vand og derpå med en mættet opløsning af NaCl, hvorpå den tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlerne afdampes under vakuum. Den således opnåede forbindelse anvendes, som den foreligger, i det følgende trin.
35
DK 164670 B
7 3.2. 5-methyl-2,3-dihydro-l-lH-indolamin
Man anbringer i en trehal set kolbe på 2 liter, som er forsynet med et mekanisk omrøringssystem, en køler, en 5 indsætningstragt, et termometer, og som befinder sig under argon, lithiumaluminiumhydrid (6,08 g - 0,16 mol) og tetrahydrofuran (THF) (300 ml). Til denne suspension sætter man den ovenfor opnåede forbindelse (22 g - 0,14 mol) i opløsning i 300 ml THF. Temperaturen holdes ved 35 °C.
10
Reaktionsblandingen omrøres i 4 timer ved 20 °C, hvorpå den hydrolyseres (10 ml ^0). Derpå tilsættes 10 ml af IN NaOH opløsning, og derpå 20 ml vand.
15 Suspensionen omrøres ved 20 °C i 30 minutter, hvorpå den filtreres og skylles med ether. Den organiske fase tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlerne afdampes under vakuum. Den således opnåede forbindelse anvendes, som den foreligger, i det følgende trin.
20 3.3. Ethyl-2-[(5-methyl-2,3-dihydro-l-lH-indolyl)lmino]-propanoat
Man anbringer i en enkel thaiset kolbe på 500 ml, som er 25 forsynet med magnetomrører, med køler, og som befinder sig under argon, den ovenfor fremstillede forbindelse (20 g - 0,13 mol) ethylpyruvat (16,24 g - 0,14 mol), ethanol (200 ml) samt eddikesyre (0,5 ml).
30 Reaktionsblandingen omrøres ved 80 “C i 5 timer.
Ethanolen afdampes under vakuum, og inddampningsresten renses ved kromatografi over en søjle (S1O2, eluerings-middel: cyclohexan 2/ether 1).
Den således opnåede forbindelse anvendes, som den foreligger, i det efterfølgende trin.
35
DK 164670 B
8 3.4. Ethyl-7-methyl-4,5-dihydro-2-pyrrolo[3,2,1-hi]indol-carboxylat
Man anbringer i en trehalset kolbe på 25 ml, som er for-5 synet med en magnetomrører, en køler, og som befinder sig under argon, den ovenfor opnåede forbindelse (7 g - 0,028 mol), eddikesyre (8 ml), hvorpå man tilsætter bortrifluo-ridetherat (3,42 ml - 0,028 mol). Reaktionsblandingen omrøres ved 90 °C i 50 minutter. Man afkøler og hydroly-10 serer (^0 40 ml). Den vandige fase ekstraheres med ether (3 x 200 ml). Den organiske fase vaskes med natriumhydro-gencarbonat, med en mættet opløsning af NaCl, hvorpå den tørres over natriumsulfat.
15 Opløsningsmidlerne afdampes under vakuum, og inddamp-ningsresten renses ved kromatografi over en søjle [S1O2; elueringsmiddel: cyclohexan/ether (2/1)]. Den således opnåede ester (II) anvendes i det følgende trin.
20 3.5. Ethyl-7-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-2-pyrrolo[3,2,1- hi]indolcarboxylat
Man anbringer i en trehalset kolbe på 50 ml, som er forsynet med en magnetomrører, og med en svaler, 21 ml etha-r 25 nol. Ethanolen mættes med hydrogenchlorid ved -10 °C.
Derpå tilsætter man den ovenfor opnåede ester (2,4 g -0,011 mol), hvorpå man tilsætter tin (3,8 g - 0,032 gramatom). Reaktionsblandingen omrøres ved +20 °C i 8 timer. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum, og inddampnings-30 resten opløses i ethanol (50 ml). Man mætter med ammoniak indtil pH = 9. Den således opnåede suspension filtreres, og ethanolen afdampes under vakuum. Inddampningsresten opløses i vand, den vandige fase ekstraheres med 300 ml ether; etherfasen vaskes med en mættet natriumchloridop-35 løsning og tørres derpå over natriumsulfat.
9 3.6. Ethyl-2-n-propyl-7-methyl-l,2,4,5-tetrahydro-2-pyr-rolo[3,2,l-hi]indolcarboxylat
Man anbringer i en trehalset kolbe på 500 ml, som er for-5 synet med magnetomrører, og som befinder sig under argon, diisopropylamin (0,600 g - 0,006 mol) og 5 ml THF. Opløsningen køles til -78 °C og man tilsætter n-butyllithium i hexan (3,75 ml - 0,006 mol). Opløsningen omrøres ved -78 °C i 30 minutter, hvorpå man tilsætter den ovenfor opnåe-10 de ester (III) (1,15 g - 0,005 mol) i 10 ml THF. Reaktionsblandingen omrøres ved -78 °C i 1 time (brunfarvning). Man tilsætter 1-iodpropan (1,02 g - 0,006 mol) i 5 ml THF.
15 Reaktionsblandingen omrøres ved -78 °C i 1 time, og derpå ved 20 °C i 1 time. Blandingen hydrolyseres (^0 - 10 ml). Den organiske fase ekstraheres med ether.
Etherfasen vaskes med vand, med en mættet opløsning af 20 natriumchlorid, hvorpå den tørres over natriumsulfat. Den således opnåede ester (IV) anvendes i følgende trin.
3.7. 2-n-propyl-2-(4,5-dihydro-2-lH-imidazolyl)-7-methyl- l,2,4,5-tetrahydro-2-pyrrolo[3,2,l-hijindol og fuma-25 ratet deraf a. Man anbringer i en trehalset kolbe på 50 ml, som er forsynet med magnetomrører, med køler, og som befinder sig under argon, 10 ml toluen og trimethylaluminium i 30 koncentrationen 25% dihexan (4,5 ml - 0,011 mol). Opløsningen afkøles ved -10 °C, hvorpå man tilsætter ethylen-diamin (0,640 g - 0,011 mol) i 5 ml toluen. Reaktionsblandingen får lov til at stige i temperatur til 20 °C, hvor man tilsætter den under punkt 3.6. opnåede ester 35 (IV) (1,22 g - 0,0044 mol) i 10 ml toluen.
DK 164670 B
10
Reaktionsblandingen omrøres ved 110 °C i 4 timer. Man køler til -10 “C, hvorpå man hydrolyserer (1^0 - 5 ml), og man tilsætter ethylacetat (50 ml).
5 Man omrører 30 minutter ved 0 °C, hvorpå man filtrerer.
Man tørrer over ^£80^. Opløsningsmidlerne afdampes ved vakuum, og man fremstiller umiddelbart fumaratet.
b. Man anbringer i en enkelthalset kolbe på 250 ml, som 10 er forsynet med magnetomrører, den ovenfor under afsnit a. opnåede forbindelse opløst i 20 ml ethanol, hvorpå man tilsætter fumarsyre (0,500 g - 0,0042 mol) i 30 ml ethanol. Opløsningen omrøres i 30 minutter, hvorpå ethanolen afdampes under vakuum. Inddampningsresten genopløses med 15 ether. Man filtrerer og tørrer under vakuum, hvorpå man omkrystalliserer i ethanol. Man opnår fumaratet, som smelter ved 178-180 °C.
EKSEMPEL 4-16 20 I efterfølgende tabel I er vist de på analog måde opnåede forbindelser ifølge opfindelsen med formlen (I) samt de relevante data.
25 Λ
NK
30 J^N\ (I)
Rj-- — R2 35
DK 164670 B
11
TABEL I
Forbindelse R- R Salt Smp. (°C) 5--i--l---- IH HH fumarat 184-186 benzoat 146-148 2 Η H CH3 fumarat 192-194 3 Η H C2H5 fumarat 162-164 4 Η H nCøH^ fumarat 202-204 5 Η H nC.Hn fumarat 171-173 _____________4 9___ 6 8-C1 Η H fumarat 195-196 7 8-Cl H CR- fumarat 94- 99 15------ 8 8-C1 H nC3H7 fumarat 202-204 9 7-F Η H fumarat 137-141 10 7-F H CH3 fumarat 147-150 2Q 11 7-F H nC3H7 fumarat 200-203 12 7-CH0 Η H fumarat 168-172 __3________________ 13 7-CH3 h nC3H7 fumarat 178-180 14 6-CH3 8_CH3 h fumarat 217-219 25 15 6_CH3 8~CH3 CH3 fumarat 207-210 16 6-CH3 8-CH3 nC3H7 fumarat 180-185
Forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet underkastet rsn farmakologiske forsøg, som har vist deres interesse som a2~antagonister.
Man har med henblik herpå undersøgt forbindelserne ved testen for potentialitet og selektivitet for antagonis-88 terne overfor a2~receptorer in vitro.
DK 164670B
12
Et antal af de fremstillede forbindelser ifølge opfindelsen samt den tidligere omtalte kendte forbindelse 2-imid-azolin-2-yl-l,4-benzodioxan blev efterprøvet for deres PA2-værdi. pA2~værdien er angivelse af en forbindelses 5 inhiberende virkning overfor clonidin, som er en velkendt t^-agonist. Testen blev gennemført på rottens vas differens, som var stimuleret med en frekvens på 0,1 Hz i nærvær af 30 nM prazosin og 1 um kokain i overensstemmelse med den metode, som er beskrevet af G.M. Drew (European 10 Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130).
Værdierne på ΡΑ2 for forbindelserne ifølge opfindelsen og for den kendte forbindelse er angivet i tabel II.
15 TABEL II Forbindelse 20 1 9,40 2 8,88 3 8,14 4 8,54 5 7,85 6 10,31 7 8,93 25 8 7'73 10 7,70 12 7,86 13 7,18 14 7,62 15 7,14 2-imidazolin-2-yl 1,4-benzodioxan 8,05 30 --
Forbindelserne ifølge opfindelsen er kraftigt virkende «2-antagonister, som lader sig anvende ved behandling af depression (enten alene eller i kombination med et produkt, som inhiberer mekanismerne neuronal captation), ved 35 behandling af hypotension, ved behandling af postoperativ paralytisk ilium, ved behandling af astma og ved behandling af fedme.
13
De farmaceutiske præparater kan foreligge i passende form til indgift peroralt, rektalt eller parenteralt; f.eks. i form af kapsler, tabletter, granulater, gelatinekapsler eller opløst i drikkelige væsker, sirupper eller suspen-5 sioner, og de kan indeholde passende excipiens.
Den daglige posologi kan strække sig fra 0,1 til 10 mg/kg p.o.
10 15 20 25 30 35
DK 164670B
14
FREMSTILLING AF FORBINDELSEN I
Λ i , 10 R2
Reaktions skema 15 co-R' ,rf s -5ξ_* «__X «Cl 2^j- 20 (II) 25 /C02R' \ ___CO-,R' i I π '‘rV'l M— Rl 7^—' R_ Ro 30 2 2 (III) (IV) H2N-(CH2)2-NH2 h2n-(ch2)2-nh2 (CHJo Al (CHJ, Al 4/ J J si' (I) hvori R = Η (I) hvori R = alkyl R' = alkyl fortrinsvis ethyl X = halogen fortrinsvis iod 35
Claims (6)
1. Pyrrolo[3,2,1-hi]indol-derivater i form af racemater 5 eller optisk aktive isomerer, kendetegnet ved, at de har den almene formel: Λ \ ^jL_NK
10 I (I) 'Λ T R2 15 hvori R betegner hydrogen eller ligekædet eller forgrenet Cl-C4 alky1^ °9 Ri og R2 hver uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen eller C^-C^ alkyl.
2. Pyrrolo[3,2,1-hi]indol-derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner methyl, ethyl, n-propyl eller n-butyl.
3. Pyrrolo[3,2,1-hi]indol-derivater ifølge krav 1 eller 25 2, kendetegnet ved, at R^ og R2 hver uafhæn gigt af hinanden betegner hydrogen, methyl, ethyl, n-pro-pyl, n-butyl, chlor eller fluor.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrrolo[3,2,l-hi]in-30 dol-derivater ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man i nærvær af tin ved omgivelsernes temperatur under anvendelse af hydrogenchlorid hydrogenerer en ester med formlen: 35 DK 164670 B 16 c°2r' Rl\ Γπ 5 )rvS R2_iU—1 10 hvorpå man: - enten omsætter den herved opnåede forbindelse med formlen: C0oR1 15 _^ 2 M—1
20 R2 med ethylendiamin i nærvær af trimethylaluminium til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), 25 hvori R er H, - eller alkylerer den herved opnåede forbindelse med formlen: 30 _^C02R' i (ni)
35 R2 DK 164670 B 17 ved omsætning med et alkylhalogenid RX, hvori R er alkyl, hvorpå man omsætter den således opnåede forbindelse med formlen: ς R Y^C02R> if I (IV) 10 R2 med ethylendiamin i nærvær af trimethylaluminium til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen 15 (I)/ hvori R er alkyl som ovenfor defineret, idet R^ og R0 har den i krav 1 anførte betydning, og idet X beteg-Δ 1 ner et halogenatom og R en alkylgruppe som ovenfor defineret. 20
5. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det inde holder et pyrrolo[3,2,l-hi]indol-derivat ifølge et vilkårligt af kravene 1-3.
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 25 det indeholder et pyrrolo[3,2,1-hi]indol-derivat ifølge et vilkårligt af kravene 1-3 i kombination med en passende excipiens. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8319850 | 1983-12-12 | ||
| FR8319850A FR2556345B3 (fr) | 1983-12-12 | 1983-12-12 | Derive de pyrrolo(3,2,1-hi) indole, sa preparatio n et son application en therapeutique |
| FR8414839A FR2570700B2 (fr) | 1984-09-27 | 1984-09-27 | Derives de pyrrolo-indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8414839 | 1984-09-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK590984D0 DK590984D0 (da) | 1984-12-11 |
| DK590984A DK590984A (da) | 1985-06-13 |
| DK164670B true DK164670B (da) | 1992-07-27 |
| DK164670C DK164670C (da) | 1992-12-14 |
Family
ID=26223716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK590984A DK164670C (da) | 1983-12-12 | 1984-12-11 | Pyrrolooe3,2,1-hiaaindol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4617313A (da) |
| EP (1) | EP0145591B1 (da) |
| KR (1) | KR910005851B1 (da) |
| AU (1) | AU572237B2 (da) |
| DE (1) | DE3472259D1 (da) |
| DK (1) | DK164670C (da) |
| ES (1) | ES8601997A1 (da) |
| FI (1) | FI76803C (da) |
| GR (1) | GR81235B (da) |
| HU (1) | HU190659B (da) |
| IE (1) | IE57877B1 (da) |
| IL (1) | IL73786A (da) |
| MX (1) | MX158671A (da) |
| NO (1) | NO162020C (da) |
| NZ (1) | NZ210516A (da) |
| PT (1) | PT79658B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2621486B1 (fr) * | 1987-10-07 | 1990-01-26 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyrrolo(3,2,1-hi)indole pour obtenir un medicament destine au traitement du diabete |
| FR2611717B1 (fr) * | 1987-02-25 | 1989-05-05 | Synthelabo | Enantiomeres du (dihydro-4,5 1h-imidazolyl-2)-2 fluoro-8 tetrahydro-1,2,4,5 1h-pyrrolo(3,2,1-hi)indole, et leur application en therapeutique |
| US5656653A (en) * | 1991-03-28 | 1997-08-12 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE755270A (fr) * | 1969-08-27 | 1971-02-25 | Sandoz Sa | Nouveaux derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives |
| DE3049405A1 (de) * | 1980-12-23 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung |
| ZW13782A1 (en) * | 1981-07-28 | 1982-10-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives |
-
1984
- 1984-07-30 KR KR1019840007549A patent/KR910005851B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-03 EP EP84402477A patent/EP0145591B1/fr not_active Expired
- 1984-12-03 DE DE8484402477T patent/DE3472259D1/de not_active Expired
- 1984-12-10 MX MX203667A patent/MX158671A/es unknown
- 1984-12-11 DK DK590984A patent/DK164670C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 GR GR81235A patent/GR81235B/el unknown
- 1984-12-11 FI FI844888A patent/FI76803C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 NO NO844943A patent/NO162020C/no unknown
- 1984-12-11 HU HU844605A patent/HU190659B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 IE IE3181/84A patent/IE57877B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 ES ES538475A patent/ES8601997A1/es not_active Expired
- 1984-12-11 AU AU36496/84A patent/AU572237B2/en not_active Ceased
- 1984-12-11 PT PT79658A patent/PT79658B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 NZ NZ210516A patent/NZ210516A/en unknown
- 1984-12-12 IL IL73786A patent/IL73786A/xx unknown
-
1985
- 1985-08-28 US US06/770,079 patent/US4617313A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3472259D1 (en) | 1988-07-28 |
| PT79658A (fr) | 1985-01-01 |
| DK590984D0 (da) | 1984-12-11 |
| FI844888A0 (fi) | 1984-12-11 |
| PT79658B (fr) | 1986-12-12 |
| EP0145591A3 (en) | 1985-10-02 |
| AU3649684A (en) | 1985-06-20 |
| IE843181L (en) | 1985-06-12 |
| FI844888L (fi) | 1985-06-13 |
| NO162020C (no) | 1989-10-25 |
| EP0145591A2 (fr) | 1985-06-19 |
| HUT36795A (en) | 1985-10-28 |
| EP0145591B1 (fr) | 1988-06-22 |
| NO162020B (no) | 1989-07-17 |
| DK590984A (da) | 1985-06-13 |
| FI76803C (fi) | 1988-12-12 |
| IL73786A0 (en) | 1985-03-31 |
| HU190659B (en) | 1986-10-28 |
| FI76803B (fi) | 1988-08-31 |
| IL73786A (en) | 1987-09-16 |
| KR850004759A (ko) | 1985-07-27 |
| NO844943L (no) | 1985-06-13 |
| NZ210516A (en) | 1987-01-23 |
| GR81235B (en) | 1985-04-16 |
| MX158671A (es) | 1989-02-24 |
| DK164670C (da) | 1992-12-14 |
| US4617313A (en) | 1986-10-14 |
| KR910005851B1 (ko) | 1991-08-05 |
| ES538475A0 (es) | 1985-11-01 |
| IE57877B1 (en) | 1993-05-05 |
| ES8601997A1 (es) | 1985-11-01 |
| AU572237B2 (en) | 1988-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| US20040048854A1 (en) | Process of preparation of olanzapine Form I | |
| FI81780B (fi) | Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. | |
| PL133414B1 (en) | Process for preparing novel ketal and thioketal mercaptoacyl derivatives of proline | |
| US4567177A (en) | Imidazoline derivatives as α2 -antagonists | |
| CS221806B2 (en) | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole | |
| PL78658B1 (da) | ||
| DK164670B (da) | Pyrrolooe3,2,1-hiaaindol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende saadanne forbindelser | |
| Sulkowski et al. | 2, 5-Benzodiazocines and intermediates | |
| DK149841B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-fluor-methyl-alfa-aminoalkansyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CA2099648A1 (en) | Aminoalkylcarbamic esters of eseroline suitable for use as cholinesterase activity inhibitors and relative preparation process | |
| CA1238326A (en) | Pyrrolo ¬3,2,1-hi|indole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Voskressensky et al. | Reaction of 1-substituted tetrahydro-β-carbolines with activated alkynes-a new original approach to the synthesis of tetrahydroazocino [5, 4-b] indoles | |
| FI69078B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7,8,9,10-tetrahydrotieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler | |
| US5902803A (en) | 5H,10H-imidazo 1,2-a!indeno 1,2-e!pyrazin-4-one derivatives, preparation thereof, and drugs containing said derivatives | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
| PL163370B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro-[4. 5] dekanu PL PL | |
| Juhász‐Riedl et al. | Synthesis of New Zwitterionic Pyridazino‐as‐triazines | |
| Prager et al. | The chemistry of 5-oxodihydroisoxazoles. XI. The photolysis of 3-hydroxy-4-phenylisoxazol-5 (2H)-ones (phenyldisic acids) | |
| US4975427A (en) | 17-sulfur-20,21-dinor-eburnamenines | |
| CZ20023312A3 (cs) | Příprava a izolace @substituovaných@pyridylkarboxylových kyselinŹ jejich karboxylových solí a produktů redukce | |
| Bigg et al. | Imidazoline derivatives as α 2-antagonists | |
| FR2559485A2 (fr) | Derives de pyrrolo-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS59184184A (ja) | ７，８，９，１０−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｅ〕ピリド〔４，３−ｂ〕−インド−ル、その製造法及びそれらを含む医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |