FI76803B - Foerarande foer framstaellning av 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl-1,2,4,5-tetrahydropyrrolo/3,2,1-hi/ indoler vilka har kativitet mot 2-adrenergiska receptorer. - Google Patents

Description

Menetelmä 2-(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli-l,2,4,5- tetrahvdropyrrolo/3,2,l-hi7indolien valmistamiseksi, joil la on o62-adrenergisten reseptorien vastainen aktiviteetti 1 76803 5 Keksinnön kohteena on menetelmä 2-(4,5-dihydro-lH- imiatsol-2-yyli-l,2,4,5-tetrahydropyrrolo^T, 2,l-hi7indo-lien valmistamiseksi, rasemaatteina tai optisesti aktiivisina isomeereinä, joilla on o^-adrenergisten reseptoreiden vastainen aktiviteetti ja joiden kaava on (I) 10

R

^___X- N

15 Γ^ν^Ν\ (I) *‘<p R2 20 jossa R on vetyatomi tai suoraketjuinen tai haarautunut . . (C1_4)alkyyliryhmä ja R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan ; riippumatta vety- tai halogeeniatomia tai (C^_^)alkyyli- ryhmää.

Tunnetaan ennestään yhdisteitä, joiden aktiviteet- 25 ti on samanlainen kuin uusien yhdisteiden aktiviteetti eli niillä on otj-adrenergisten reseptorien vastainen vaikutus. Näitä ovat esimerkiksi 2-imidatsolin-2-yyli-l,4-bentsodioksaanit, joita on kuvattu julkaisussa H. DabirS et ai., Arch. Int. Pharmacodyn., 254, 252-270 (1981), tai 30 2-(imidatsolin-2-yyli)bentsofuraanit, joita on kuvattu EP- patentissa 71368.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että esteri, jonka kaava on (II) 2 76803 _^CO R' hydrataan kloorivetyhapolla tinan läsnäollessa huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen näin saatu yhdiste, jonka kaava on (III) 10 _^C02R' V (III) R2 saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa trimetyy-lialumiinin läsnäollessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on vetyatomi tai kaavan (III) mukainen 20 yhdiste alkyloidaan saattamalla se reagoimaan kaavan RX mukaisen alkyylihalogenidien kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) R x CO_R·

ijrV

. 80 R2 30 joka yhdiste saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa trimetyylialumiinin läsnäollessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on alkyyliryhmä, joissa kaavoissa R, R^ ja R2 tarkoittavaa samaa kuin kaavassa (I), X on halogeeni ja R" on alkyyliryhmä.

35 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat emäk sinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen addi-tiosuoloina.

Il 3 76803 Lähtöaineena käytettyä esteriä (II), jossa R' on alkyyli, erityisesti etyyli, voidaan valmistaa N-ami-noindoliinista Raport et ai. kuvaaman menetelmän mukaisesti (J.A.C.S. (1958), 80, 5574-5), jossa N-aminoindolii-5 ni itse on valmistettu A.N. Kost et ai. kuvaamalla menetelmällä (C.A., 54, 19641).

Keksinnön mukaan lähtöaineena käytetty esteri (II) hydrataan kloorivetyhapon avulla tinan läsnäollessa huoneen lämpötilassa.

10 Senjälkeen, joko saatu kaavan (III) mukainen yh diste saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa tri-raetyylialumiinin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on H, tai kaavan (III) mukainen yhdiste alkyloidaan alkyylihalogenidin RX avulla 15 di-isopropyyliamiinin ja butyylilitiumin läsnäollessa liuottimessa ja saatu alkyloitu kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa tri-metyylilitiumin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on alkyyli.

20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:

Spektrit ja IR- ja NMR-spektrit vahvistavat yhdisteiden rakenteen.

Esimerkki 1 2-(4,5-dihydro-2-lH-imidatsolyyli)-1,2,4,5-tetra-25 hydropyrrolo/T, 2,l-hj7indoli ja sen fumaraatti 1.1. 2-etyyli-l,2,4,5-tetrahydropyrroloZ3.2.l-hi7~ indolikarboksylaatti 1000 ml:n vetoiseen kolmikaulakolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, kaasumaista kloorivety-30 happoa johtavalla putkella, ilmajäähdyttäjällä, jossa on kalsiumkloridiputki, lämpömittarilla, ja joka on pantu hiilihappojää-isopropyylialkoholihauteeseen, pannaan 15,8 g (0,073 moolia) 4.5-dihydro-pyrrolo/3~,2,l-h:[7indo-li-2-etyylikarboksylaattia ja 150 ml etanolia.

35 Seos jäähdytettiin -20°C:een ja kloorivetyhappo- kaasu kondensoidaan tässä lämpötilassa, kunnes saadaan 4 76303 liuos. Sitten lisätään yhdellä kertaa 26,1 g (0,22 gramma-atomia) tinaa rakeina, pannaan kylmään hauteeseen ja sekoitusta jatketaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa.

Näin saadaan keltaisen värin suspensio, se konsent-5 roidaan vesihauteella ja liuotetaan 550 ml saan absoluuttista etanolia. Seosta jäähdytetään, siihen kuplitetaan ammoniakkia, kunnes pH on 9-10 tinasuolojen saostamisek-si, viimeksimainitut sentrifugoidaan, pestään jääkylmällä etanolilla ja saatu suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös 10 krcmatografoidaan silikageelipylväässä käyttämällä eluant-tina metyleenikloridia. Lopulta saadaan 11,65 g keltaista öljymäistä yhdistettä.

1.2 2-(4,5-dihydro-lH-imidatsolyyli)-1,2,4,5-tet-rahydropyrroloZJ,2,l-hj7indoli ja sen fumaraatti 15 100 mlsn vetoiseen Kellerin kolviin, jotka on va rustettu magneettisekoittajalla, pystyjäähdyttäjällä, jossa on kalsiumkloridiputki, lämpömittarilla, argonputkella, reagenssinlisäyspullolla ja Dean-Starkin laitteella, pannaan peräkkäin argonatmosfäärissä 16 ml tolueenia, 10,3 ml 20 (0,025 moolia) 25,2 % trimetyylialumiinia heksaanissa ja koko ajan jäähdyttäen 1,6 ml (eli 1,43 g 0,024 moolia) etyleenidiamiinia liuotettuna 4,5 ml saan tolueenia.

Seosta sekoitetaan 5 minuuttia, sitten kuumennetaan 50°Csssa ja tässä lämpötilassa lisätään 3,3 g (0,015 moo-25 lia) edellä saatua yhdistettä liuotettuna 15 ml saan tolueenia. Sitten kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 6 tuntia, annetaan sitten jäähtyä. Kun seos on jäähdytetty -10 ja -15°Cseen välille, hydrolysoidaan 10,2 ml sila vettä, koko ajan sekoittaen, sitten uutetaan etyyliasetaatilla.

30 Orgaaniset fraktiot yhdistetään, ne pestään natriumklori-diliuoksella, kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jää noin 3 g rasvaista kiinteää keltaista ainetta, josta valmistetaan suoraan fumaraatti. Tätä varten jäännös liuotetaan 50 ml saan etanolia. Liuos suodatetaan 35 ja siihen lisätään liuos, jossa on 1,5 g (0,013 moolia) fumaarihappoa 100 mlsssa etanolia. Saatua liuosta sekoite li 5 76803 taan, se konsentroidaan kuiviin, jäännös liuotetaan asetoniin, se suodatetaan, kuivataan vakuumissa ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1,65 g fumaraattia, joka sulaa 184,5-186°C:ssa 5 Esimerkki 2 2-metyyli-2-(4,5-dihydro-2-lH-imidatsolyyli)-1,2, 4.5- pyrrolo/T. 2, l-hi.7indoli ja sen fumaraatti 2.1. 2-metyyli-l,2,4,5-tetrahydro-pyrrolo£3,2,1-h£7indoli-2-etyylikarboksylaatti 10 250 ml:n vetoiseen Kellerin kolviin, joka on varus tettu magneettisekoittajalla, lämpömittarilla, argonput-kella, reagenssinlisäyspullolla ja pantu kylmään hauteeseen, lisätään argonatmosfäärissä 5,6 ml (0,04 moolia) di-isopropyyliamiinia ja 35 ml tetrahydrofuraania (THF).

15 Reaktioseos jäähdytetään -70-75°C:een, sitten siihen lisätään 20 minuutin aikana 25 ml (0,04 moolia) butyylili-tiumia 1,6 molaarisena liuoksena heksaanissa).

Lämpötila pidetään -70-75°C:ssa 1 tunnin ajan ja 15 minuutin aikana lisätään liuos, jossa on 7 g (0,0322 20 moolia) 1,2,4,5-tetrahvdropvrrolo/3~, 2. l-h£7indoli-2-etyy-likarboksylaattia 25 ml:ssa THF:a lämpötila pidetään vielä -70-75°C:ssa 1 tunnin ajan ja sitten lisätään 20 minuutin aikana liuos, jossa on 12,4 ml (0,2 moolia) metyyli jodidia 20 ml:ssa THF:a.

25 Reaktioseoksen lämpötila pidetään -70-75°C:ssa 1 tun nin ajan, sitten sen annetaan olla huoneen lämpötilassa 3 t 30 min. Se kaadetaan jääveteen. Uutetaan dietyylieet-terillä kyllästetyn natriumkloridiliuoksen läsnäollessa. Pestään vedellä ja kuivataan NaSO^slla. Orgaaninen faasi 30 erotetaan. Se haihdutetaan kuiviin vesihauteella vakuumissa. Näin saadaan öljyä, joka puhdistetaan silikageeli-pylväällä käyttämällä eluanttina metyleenikloridia.

2.2. 2-metyyli-2-(4,5-dihydro-2-lH-imidatsolyyli)- 1.2.4.5- tetrahydro-pyrroloZ^, 2,l-hi7indoli ja sen fuma-35 raatti 50 ml:n Kellerin kolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, pystyjäähdyttäjällä, lämpömittarilla, 6 76803 argonputkella, reagenssinlisäyspullolla ja Dean-Starkin laitteella, lisätään argonatmosfäärissä peräkkäin 10 ml tolueenia, 5,4 ml (0,013 moolia) 25,2 % trimetyylialumii-nia heksaanissa, koko ajan jäähdyttäen 0°C:ssa 0,9 ml 5 (eli 0,013 moolia) etyleenidiamiinia liuotettuna 3 ml:aan tolueenia.

Seosta sekoitetaan 10 minuutin ajan, sitten se kuumennetaan 50°C:een ja tässä lämpötilassa lisätään 1,9 g (0,00082 moolia) edellä saatua yhdistettä liuotettuna 10 10 ml:aan tolueenia. Sitten kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 6 tuntia, annetaan sitten jäähtyä. Kun reaktioseos on jäähdytetty -10 ja 15°C:een välille, se hydrolysoidaan 5,4 ml:11a vettä koko ajan sekoittaen, uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Orgaaniset fraktiot yhdistetään, ne 15 pestään natriumkloridiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jää kiinteä keltainen aine, josta valmistetaan suoraan fumaraatti.

Tätä varten jäännös liuotetaan 25 ml:aan etanolia, liuos suodatetaan ja siihen lisätään suodatettu liuos, 20 jossa on 0,7 g (0,006 moolia) fumaarihappoa 50 ml:ssa etanolia. Saatua liuosta sekoitetaan, se konsentroidaan kuiviin, jäännös liuotetaan asetoniin, se suodatetaan, kuivataan vakuumissa ja kiteytetään uudelleen etanolista. Otetaan talteen fumaraatti, joka sulaa 192-194 C:ssa.

25 Esimerkki 3 2-n-propyyli-2(4,5-dihydro-2-lH-imidatsolyyli)- 7-metyyli-l, 2,4,5-tetrahydropyrrolo/3~, 2,l-hi7indoli ja sen fumaraatti.

2.1. 5-metyyli-l-nitroso-2,3-dihydro-lH-indoli 30 500 ml:n kolmikaulakolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, pannaan 5-metyyli-2-indoliinia /^valmistettu G.W. Gribblen ja J.H. Hoffmanin mukaan. Synthesis 1977, 859-860 käyttämällä lähtöaineena indolia, jonka valmistuksen on kuvannut J.E. Nordlander et ai., 35 J.Org. Chem. 46. 778-782 (198117 18 g:n (0,14 moolin) verran ja 300 ml 20 % rikkihappoa.

Il 7 76303

Liuos jäähdytetään 0°C:een ja siihen lisätään nat-riumnitriittiä (9,7 g - 0,14 moolia) liuotettuna veteen (30 ml). Reaktioseosta pidetään 0°C:ssa lisäyksen jälkeen.

30 minuutin sekoituksen jälkeen 0°C:ssa vesifaasi 5 uutetaan eetterillä (500 ml). Eetterifaasi pestään vedellä, sitten kyllästetyllä (NaCl liuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuottimet haihdutetaan vakuu-missa. Saatu yhdiste käytetään sellaisenaan seuraavaan vaiheeseen.

10 3.2. 5-metyyli-2,3-dihydro-l-lH-indoliamiini 2 l:n kolmikaulakolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoittajalla, jäähdyttäjällä, reagenssinlisäys-pullolla, lämpömittarilla, pannaan argonatmosfäärissä litium- ja alumiinihydridiä (6,08 g - 0,16 moolia) ja tet- 15 rahydrofuraania (THF) (300 ml), suspensioon lisätään edellä saatu yhdiste (22 g - 0,14 moolia) liuotettuna tetra-hydrofuaanin (300 ml). Lämpötila pidetään 35°C:ssa.

Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia 20°C:ssa, sitten se hydrolysoidaan (i^O. 10 ml) . Sitten lisätään 20 10 ml IN NaOH liuosta, sitten 20 ml vettä.

Suspensiota sekoitetaan 20°C:ssa 30 minuutin ajan, sitten suodatetaan ja huuhdellaan eetterillä.

Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä .

25 Liuottimet haihdutetaan vakuumissa.

Saatua yhdistettä käytetään sellaisenaan seuraa-vassa vaiheessa.

3.3. 2-Z?5-metyyli-2,3-dihydro-l-lH-indolyyli)-imino7etyylipropionaatti 30 500 ml:n vetoiseen yksikaulaiseen kolviin, joka on varustettu mangeettisekoittajalla, jäähdyttäjällä, pannaan argonatmosfäärissä edellä saatu yhdiste (20 g -0,13 moolia), etyylipuryvaattia (16,24 g -0,14 moolia), etanolia (200 ml) ja etikkahappoa (0,5 ml).

35 Reaktioseosta sekoitetaan 80°C:ssa 5 tuntia.

Etanoli haihdutetaan vakuumissa ja jäännös puhdistetaan kromatografiapylväässä (SiC^, eluantti: syklohek- 3 76303 saani 2/eetteri 1). Saatua yhdistettä käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

3.4 7-metyyli-4, 5-dihydro-pyrrolo/372rl-h£7indoli-2-etyylikarboksylaatti 5 25 ml:n vetoiseen kolmikaulakolviin, joka on va rustettu magneettisekoittajalla, jäähdyttäjällä, lisätään argonatmosfäärissä edellä saatu yhdiste (7 g - 0,028 moolia) , etikkahappoa (8 ml) ja lisätään BF^-eteraattia (3,42 ml - 0,028 moolia). Reaktioseosta sekoitetaan 10 90°C:ssa 50 minuutin ajan. Jäähdytetään, hydrolysoidaan (H20 40 ml). Vesifaasi uutetaan eetterillä (3 x 200 ml). Orgaaninen faasi pestään natriumbikarbonaatilla, kyllästetyllä NaCl - liuoksella, sitten se kuivataan natrium-sulfaatin päällä.

15 Liuottimet haihdutetaan vakuumissa ja jäännös puh distetaan pylväskromatografiällä (SiC>2; eluantti : syklo-heksaani/eetteri (2/1) . Saatua esteriä (II) käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

3.5. 7-metyyli-l,2,4,S-tetrahydropyrrolo/T.2.l-hij7-20 indoli-2-etyylikarboksylaatti 50 ml:n vetoiseen kolmikaulakolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, jäähdyttäjällä, lisätään etanolia (21 ml). Etanoli kyllästetään kloorivetyhapolla -10°C:ssa. Edellä saatu esteri lisätään (3,8 g - 0,032 25 gramma-atomia). Reaktioseosta sekoitetaan +20°C:ssa 8 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan etanoliin (50 ml). Kyllästetään ammoniakilla, kunnes pH on 9. Suspensio suodatetaan ja etanoli haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen, vesifaasi 30 uutetaan eetterillä (300 ml); eetterifaasi pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan sitten nat-riumsulfaatin päällä.

Saadaan kaavan (III) mukaista esteriä.

3.6 2-n-propyyli-7-metyyli-l,2,4,5-tetrahydropyr-35 rolo/J, 2,.l7-ilj-indoli-2-etyylikarboksyl·aatti 500 ml:n vetoiseen kolmikaulakolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, lisätään argonatmosfää- 9 76803 rissä di-isopropyyliamiinia (0,600 g - 0,006 moolia) ja THF (5 ml). Liuos jäähdytetään -78°C:een ja lisätään n-butyylilitiumia heksaanissa (3,75 ml - 0,006 moolia). Liuosta sekoitetaan -78°C:ssa 30 minuuttia, sitten lisä-5 tään edellä saatu esteri (III) (1,15 g - 0,005 moolia) THF:iin (10 ml). Reaktioseosta sekoitetaan -78°C:ssa 1 tunnin ajan (ruskea väri). Lisätään 1-jodipropaania (1,02 g -0,006 moolia) THF:ssa (5 ml).

Reaktioseosta sekoitetaan -78°C:ssa 1 tunnin ajan, 10 sitten -20°C:ssa 1 tunnin ajan. Seos hydrolysoidaan (Η2~10 ml). Vesifaasi uutetaan eetterillä.

Eetterifaasi pestään vedellä, kyllästetyllä nat-riumkloridin vesiliuoksella, kuivataan sitten natriumsul-faatin päällä. Saatua esteriä (IV) käytetään sellaisenaan 15 seuraavassa vaiheessa.

3.7. 2-n-propyyli-2-(4,5-dihydro-2-lH-imidatsolyy-li)-7-metyyli-l,2,4,5-tetrahydropyrroloZ^»2,l-hi7indoli ja sen fumaraatti a. 50 raltn vetoiseen kolmikaulakolviin, joka on 20 varustettu magneettisekoittajalla, jäähdyttäjällä, lisätään argonatmosfäärissä tolueenia (10 ml) ja 25 % tri-metyylialumiinia heksaanissa (4,5 ml - 0,011 moolia).

Liuos jäähdytetään -10°C:een, sitten lisätään etyleenidi-amiinia (0,640 g - 0,011 moolia) tolueenissa (5 ml). Reak- 25 tioseoksen annetaan lämmetä 20°C:een ja kohdassa 4.6.

saatu esteri (IV) lisätään (1,22 g - 0,0044 moolia) to-lueeniin (10 ml).

Reaktioseosta sekoitetaan 110°C:ssa 4 tuntia. Jäähdytetään -10°C:een, sitten hydrolysoidaan (H20 - 5 ml) 30 ja lisätään etyyliasetaattia (50 ml).

Sekoitetaan 30 min 0°C:ssa, sitten suodatetaan. Kuivataan Na^O^jn päällä. Liuottimet haihdutetaan vakuu-missa. Fumaraatti valmistetaan suoraan.

b. 250 ml vetoiseen yksikaulaiseen kolviin, joka 35 on varustettu magneettisekoittajalla, pannaan a-kohdassa saatu yhdiste etanolissa (20 ml) ja lisätään fumaarihap- 10 7630 3 poa (0,500 g - 0,0042 moolia) etanolissa (30 ml). Liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, sitten etanoli haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan eetteriin. Se suodatetaan, kuivataan vakuumissa ja kiteytetään etanolista.

5 Otetaan talteen fumaraatti, joka sulaa 178-180°C:ssa.

Taulukko \0 _V—nh 10 j (I) ri-TjT n 15 ______ yhdiste ^ R2 R suola Sp (°C) 1 H H H fumaraatti 184-186 bentsoaatti 146-148 2 H H CH3 " 192-194 20 3 H H C0H_ ” 162-164 « ·) 4 H H nC3H? " 202-204 5 H H nC4H9 " 171-173 6 8-Cl H H " 195-196 7 8-Cl H CH3 " 94-99 25 8 8-Cl H nC3H? " 202-204 9 7-F H H " 137-141 10 7-F H CH3 " 147-150 11 7-F H nC3H7 " 200-203 12 7“CH3 H H " 168-172 30 13 7-CH3 H nC3H7 fumaraatti 178-180 14 6“CH3 8”CH3 H " 217-219 15 6~CH3 8-CH3 CH3 " 207-210 16 6-CH3 8“CH3 nC3H7 " 180-185 I! n 76303

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehty farmakologisia kokeita, jotka osoittavat niiden merkityksen oC2-anta9onis'teina · Tässä mielessä yhdisteitä on tutkittu antagonis-5 tien selektiivisyys- ja vaikutuskokeilla ^-reseptorien suhteen in vitro.

Yhdisteen pÄ2 arvo klonidiinin, hyvin tunnetun °ί·2_519οη1^1η' inhihitiovaikutuksen suhteen on tehty rotan siemenjohtimella, jota on stimuloitu 0,1 Hz:n taajuu-10 della 30 nM pratsosiinin ja 1 pM kokaiinin läsnäollessa G.M. Drew'n kuvaaman menetelmän mukaisesti (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130.

Seuraavassa taulukossa on esitetty pÄ2_arvot keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille sekä tunne-15 tulle yhdisteelle 2-imidatsolin-2-yyli-l,4-bentsodioksaa-nilla.

Yhdiste nro pA2 1 9,40 20 2 8,88 3 8,14 4 8,54 5 7,85 6 10,31 25 7 8,93 8 7,73 10 7,70 12 7,86 13 7,18 30 14 7,62 15 7,14 2-imidatsolin-2-yyli- 1,4-bentsodioksaani 8,05 12 76303 pA_ arvot keksinnön mukaiselle yhdisteelle ovat 7-9,5.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita Oi^-antagonisteja, joita voidaan käyttää depressioiden 5 hoitoon (joko yksinään tai yhdessä yhdisteiden kanssa, jotka inhiboivat neuronien johtumismekanismeja), alhaisen verenpaineen hoitoon, leikkauksen jälkeisen ohutsuolen halvauksen hoitoon, astman ja liikalihavuuden hoitoon.

10 Farmaseuttiset valmisteet voivat olla suun, perä suolen kautta tai parenteraaliseen annostukseen sopivissa muodoissa; esimerkiksi kapseleina, tabletteina, ra-keina, gelatiinikapseleina tai nestemäisinä juotavina siirappeina tai suspensioina ja ne voivat sisältää so-15 pivia täyteaineita.

Päivittäinen annos voi olla 0,1-10 mg/kg p.o.

Il

Claims (3)

13 7 6 8 0 3 Patenttivaatimus Menetelmä 2-(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli- 1,2,4,5-tetrahydropyrrolo/J,2,l-hi7indolien valmistami-5 seksi, rasemaatteina tai optisesti aktiivisina isomeereinä, joilla on<^2_a^rener9isten reseptoreiden vastainen aktiviteetti ja joiden kaava on (I) 1° \ -N 15 2 jossa R on vetyatomi tai suoraketjuinen tai haarautunut (C1-4)alkyyliryhmä ja R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vety- tai halogeeniatomia tai alkyyli- ryhmää, tunnettu siitä, että esteri, jonka kaava 20 on (II) ^C02R' . ^5 hydrataan kloorivetyhapolla tinan läsnäollessa huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen näin saatu yhdiste, jonka 30 kaava on (III) _^C02R' . ! (III) • R2 14 7680 3 saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa trimetyy-lialumiinin läsnäollessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on vetyatomi, tai kaavan (III) mukainen yhdiste alkyloidaan saattamalla se reagoimaan kaavan

5 RX mukaisen alkyylihalogenidin kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV)

10 R 1 I - R2 15 joka yhdiste saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa trimetyylialumiinin läsnäollessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on alkyyliryhmä, joissa kaavoissa R, R^ ja R£ tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), X on halogeeni ja R' on alkyyliryhmä. Il is 76303 Förfarande för framstälining av 2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl-l#2,4,5-tetrahydropyrrolo/312,l-h£7~ 5 indoler i form av rasemat eller optiskt aktiva isomerer, vilka uppvisar aktivitet mot oC2-adrenergiska receptorer och vilka har formeln (I) 10 \Jl_N (!) 15 \ väri R är en väteatom eller en (C^_^)alkylgrupp med rak eller förgrenad kedja och R^ och R2 oberoende av varandra betecknar en väte- eller halogenatom eller en (C^_^-alkyl-grupp, kännetecknat därav, att en ester med 20 formeln (II) ^C02RI «K (II) CH R2 hydreras med klorvätesyra i närvaro av tenn vid rums-temperatur, varefter den sälunda erhällna föreningen 30 med formeln (III) _^C02R' m