HU190659B - Process for preparing pyrrolo/3,2,1-hi/indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing pyrrolo/3,2,1-hi/indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU190659B
HU190659B HU844605A HU460584A HU190659B HU 190659 B HU190659 B HU 190659B HU 844605 A HU844605 A HU 844605A HU 460584 A HU460584 A HU 460584A HU 190659 B HU190659 B HU 190659B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
priority
Prior art date
Application number
HU844605A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36795A (en
Inventor
Dennis Bigg
Claude Morel
Mireille Sevrin
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8319850A external-priority patent/FR2556345B3/fr
Priority claimed from FR8414839A external-priority patent/FR2570700B2/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT36795A publication Critical patent/HUT36795A/hu
Publication of HU190659B publication Critical patent/HU190659B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(1) ahol R “H (l)ahol
R =alkil r' = alkilcsoport^lónyösenetilcsoport X = halogénatom, előnyösen J-atom
190653
A találmány tárgya eljárás pirrolo-indol-származékok előállítására és gyógyászati alkalmazására.
A találmány szerint előállított vegyületek (I) általános képletűek, ahol
R jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és
Rí és Rj egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek racemátok vagy optikailag aktív formájuk, bázisok vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók alakjában vannak jelen.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A (II) általános képletű kiindulási észtert - ahol R’ alkil-, különösen etilcsoporlot jelent - N-amino-indolinból állítjuk elő H. Rapoport és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 80, 5574-5575 (1958)] eljárása szerint, és magát az N-amino-indolt A.N. Kost éa munkatársai (Chemical Abatracts 54, 19641) szerint állítjuk elő.
A találmány ezerint a (II) általánoe kép- . letű kiindulási észtert hidrogén-klorid segítségével hidrogénezzük ón jelenlétében, környezeti hőmérsékleten.
Ezután a kapott (III) általános képletű vegyületet etilén-diaminnal reagáltatjuk trimetil-alumlnium jelenlétében és így olyan I általánoe képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentése hidrogénatom; vagy a (III) általános képletű vegyületet oldószerben RX általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatjuk diizopropil-amin és butil-lítiura jelenlétében, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet etilén-diaminnal reagáltatjuk trimetil-alumínium jelenlétében, és igy olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentése alkilcsoport.
A következő példák bemutatják a találmányt.
1. példa
2-(4,5-Dihidro-lH-2-imidazolíl)-l,2,4,5,-tetrahidropirrolo(3,2,l-hilindol és fumarátsója
1. Mágneses keveróvel, hidrogén-kloridgáz bevezetéssel, kalcium-kloridos csővel ellátott hűtővel és hőmérővel felszerelt 1000 ml-es háromnyakú gömblombikot szénsavhó/izopropanol-fürdőbe helyezünk és a lombikba bemérünk 15,8 g (0,073 mól) etil— -(4,5-dihidropirrolo[3,2,l-hi]indol-2-karboxilát)-ot és 150 ml etanolt.
A keveréket lehűtjük -20 ’C-ra és a hidrogén-kloridot ezen a hómérsékleten addig kondenzáljuk, amíg oldatot kapunk. Ekkor egy adagban 26,1 g (0,22 grammatom) szemcsézett ónt adunk hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keverést 20 órán át környezeti hőmérsékleten folytatjuk.
Sárga színű szuszpenziót kapunk, melyet vízfürdőn bepárolunk és 550 ml abszolút etanolban felveszünk. A keveréket lehűtjük, és pH 9-10 eléréséig ammóniát adunk hozzá az ónsó kicsapása céljából, az utóbbit leszívatjuk és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagéloszlopón, metilén-klorid-eluenet használva. 11,65 g sárga, olajos terméket kapunk.
2. Mágneses keverővei, kalcium-kloridos csővel ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel, argongáz-bevezetéssel, csepegtető tölcsérrel és Dean-Stark készülékkel felszerelt 100 ml-es Keller-lombikba egymás után bemérünk 16 ml toluolt, 10,3 ml (0,025 mól) 25,2%os hexános trimetil-aluimnium-oldatot és hűtés közben - 1,6 ml (1,43 g - 0,024 mól) etilén-diamint 4,5 ml toluolban oldva.
Az elegyet 5 percig keverjük, majd 50 ’C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a fentebb előállított termék
3,3 g-ját (0,015 mól) 15 ml toluolban oldva. Ezután a keveréket 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. Miután a keverék -10 ’ és -15 ’C közötti hőmérsékletre lehűlt, keverés közben 10,2 ml vízzel hidrolizáljuk, majd etil-acetáttal extrahéljuk. A ezerves frakciókat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Körülbelül 3 g sárgaszínű szilárd zsír marad vissza, melyből közvetlenül állítunk elő fumarátsót. Ebből a célból felvesszük 50 ml etanolban, az oldatot átszűrjük és 1,5 g (0,013 mól) fumársav 100 ml etanollal készült, átszűrt oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot acetonban oldjuk, leszűrjük, vákuumban megszáritjuk és etanolból átkristályosítjuk, 1,65 g fumarátot kapunk, amely 184,5-186 ’C-on olvad meg.
2. példa
2-MeLil-2-(4,5-dihidro-lH-2-imidazolil)-l,2,4,5-tetrahidropirrolor3,2,l-hijindol és fumarátja
2.1. Etil-(2-metil-l,2,4,5-tetrahid ro-pii— rol3[3,2,l-hi]índol-2-karboxilát)
Mágneses keverővei, hőmérővel, argongáz bevezetéssel, csepegtető tölcsérrel felszerelt 250 ml-es Keller- lombikot hűtöfürdőbe helyezünk, argongáz alatt a lombikba bemérünk 5,6 ml (0,04 mól) diizopropil-amint és 35 ml tetrahidrofuránt. A reakciókeveréket lehűtjük -70 “ és -75 ’C közötti hőmérsékletre, majd 20 perc alatt hozzáadunk 25 ml (0,04 mól) butil-lítiumot 1,6 mólos hexános oldat formájában.
A hőmérsékletet 1 órán át -70 ’ és -75 ’C között tartjuk és 15 perc alatt hozzáadunk 7 g (32,2 millimól) etil-(l,2,4,5-tetrahidropirrolo(3,2,l-hi]indol-2-karboxilót)-ot 25 ml tetrahidrofuránban oldva.
A hőmérsékletet még 1 óráig -70 ’ és -75 ’C között tartjuk, majd 20 perc alatt 20 ml tetrahidrofuránban oldott 12,4 ml (0,2 mól) metil-jodidot adunk hozzá.
A reakciókeveréket 1 óráig -70 ’ és -75 ’C között, majd 3,5 óráig környezeti hőmérsékleten tartjuk. Ezután jeges vízbe öntjük. Dietil-éterrel extraháljuk telített nótrium-klorid-oldat jelenlétében. A kivonatot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist elválasztjuk. Olajat kapunk, melyet szilikagéloszlopon tisztítunk metilén-klorid-eluenet használva.
2.2 2-Metil-2-(4,5-dihidro-lH-2-íroidazolil)-l,2,4,5-tetrahidropírrolo[3,2,l-hi]indol és fumarát ja
Mágneses keverővei, visszafolyaló hűtővel, hőmérővel, argongáz-bevezetéssel, csepegtető tölcsérrel és Dean-Stark csapdával felszerelt 50 ml-es Keller-lombikba argongáz alatt egymás után bevezetünk 10 ml toluolt,
5,4 ml (0,013 mól) 25,2%-os hexános trimetil-alumínium-oldatot ée - 0 ’C-ra lehűtve 0,9 ml (0,013 mól) etilén-diamint 3 ml toluolban oldva.
A keveréket 10 percig keverjük, majd 50 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a fentebb előállított termék
1,9 g-ját (8,2 millimól) 10 ml toluolban oldva. Ezután visszafolyatás közben 6 óráig forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. Miután a keveréket -10 ’ és -15 ’C közötti hőmérsékletre lehűtöttük, keverés közben 5,4 ml vízzel hidrolizáljuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Sárgaszínű szilárd anyag marad vissza, melyből közvetlenül fumarátsót állítunk elő.
Ebből a célból feloldjuk 25 ml etanolban, az oldatot átszűrjük és hozzáadjuk 0,7 g (6 millimól) fumársav 50 ml etanollal készült, átszűrt oldatát. A kapott oldatot keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot acetonban felvesszük, átszűrjük, vákuumban megszárítjuk, és etanolból átkristályositjuk. A 192-194 ’C-on olvadó fumarátot összegyűjtjük.
3. példa
2-n-Propil-2-(4,5-dihidro-lH-2-imidazolil)-7-metil-l,2,4,5-tetrahidropirrolo[3,2,l-hi]indol és fumarátja
3.1. 5-Metil-l-nitrozo-2,3-dihidro-lH-indol
Mágneses keverővei ellátott 500 ml-es háromnyakú gómblombíkba bemérünk 18 g (0,14 mól) 5-metil-2-indolint [(előállítva G.W.
Grible és J.H. Hoffman szerint, Synthesis 859-860 (1977) indolból kiindulva; J.E. Nordlander és munkatársai, J. Org. Chem. 46, 7”8-782 (1981)1, ós 300 ml 20%-os kénsavold ttot.
Az oldatot lehűtjük 0 ’C-ra és hozzáadunk 30 ml vízben oldott nátriuni-nitritet (9,7 g - 0,14 mól). A reakcióelegyet a hozzáadás folyamán 0 ’C-on tartjuk.
’C-on 30 percig keverjük, majd a vizes fázist éterrel (500 ml) extraháljuk. Az éteres fázist vízzel, majd telített nátrium- klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A terméket a kapott formában használjuk a következő műveletekben.
3.2. 5-Metil-2,3-dihidro-l(lH)-indol-amin
Mechanikus keverőrendszerrel, hűtővel, csepegtető tölcsérrel, hőmérővel és argongáz-bevezetéssel felszerelt 2 literes háromnyakú lombikba argongáz alatt bevezetünk lítium-alumínium-hidridet (6,08 g - 0,16 mól) és tetrahidrofuránt (300 ml). A szuszpenzióhoz hozzáadjuk a fentebb előállított vegyületet (22 g - 0,14 mól) tetrahidrofuránban (300 ml) oldva. A hőmérsékletet 35 ’C-on tartjuk.
A reakcióelegyet 4 óráig 20 ’C-on keverjük, majd hidrolizáljuk (10 ml víz). Utána hozzáadunk 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 20 ml vizet.
A szuszpenziót 20 ’C-on 30 percig keverjük, majd leszűrjük és éterrel mossuk.
A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk.
Az oldószert vákuumban lepároljuk.
A képződött vegyületet a kapott formában használjuk a következő műveletben.
3.3 ELil-(2-(5-metil-2,3-dihidro-lH-l-indolil-imino)-propanoát]
Mágneses keverórendszerrel, hűtővel, argongáz-bevezetéssel felszerelt 500 ml-es gömblombikba bemérjük a fentebb előállított vegyületet (20 g - 0,13 mól), etil-piruvátot (16,24 g - 0,14 mól), etanolt (200 ml) és ecetsavat (0,5 ml).
A reakcióelegyet 80 ’C-on 5 óráig keverjük.
Az etanolt vákuumban lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk [szilikagél; eluens: ciklohexán/éter 2:11.
A terméket a kapott formában használjuk a következő műveletben.
3.4. Etil-(7-metil-4,5-dihidropirrolo[3,2,l-hi]indol-2-karboxllát)
190559
Mágneses keverórendszerrel, hűtővel és argongáz-bevezetéssel ellátott 25 ml-es háromnyakú lombikba bemérjük a fentebb előállított vegyületet (7 g - 0,028 mól), ecetsavat (8 ml) és hozzáadunk bór-trifluorid-éterátot (3,42 ml - 0,028 mól). Lehűtjük és hidrolizáljuk (40 ml víz). A vizes fázist éterrel (3x200 ml) extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogán-karbonát-oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk.
Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk [szilikagél; eluens: ciklohexán/éter 2:1].
A II általános képietű észtert a következő műveletben felhasználjuk.
3.5. Etil-(7-metil-l,2,4,5-tetrahidro-pirrolo[3,2,l-hi]indol-2-karboxilát)
Mágneses keverőrendszerrel, hűtővel ellátott 50 ml-es háromnyakú lombikba bemérünk etanolt (21 ml). Az etanolt -10 ’C-on hidrogán-kloriddal telítjük. Hozzáadjuk a fentebb előállított észtert (2,4 g -0,011 mól), majd ónt (3,8 g - 0,032 mól) adunk hozzá. A reakciökeveréket 20 ’C-on 8 óráig keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk ás a maradékot etanolban (50 ml) oldjuk. Ammóniával pH 9 eléréséig telítjük. A szuszpenziót leszűrjük és az etanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a vizes fázist éterrel (300 ml) extraháljuk; az éteres fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk.
3.6. Etil-[2-{n-propil)-7-metil-l,2,4,5-telrahidropirrolo[3,2,l-hilindol-2-karboxilát]
Mágneses keverőrendezerrel és argongáz-bevezetéssel ellátott 500 ml-es háromnyakú lombikba bemérünk diizopropil-amint (0,600 g - 6 millimól) és tetrahidrofuránt (5 ml). Az oldatot lehűtjük -78 ’C-ra és hexánban oldott n-butil-litiumot (3,75 ml - 6 millimól) adunk hozzá. Az oldatot -78 ’C-on 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk a fentebb előállított (ΠΙ) általános képletü észtert (1,15 g - 5 millimól) tetrahidrofuránban (10 ml) oldva. A reakcióelegyet -78 C-on 1 óráig keverjük (barna elszíneződés). Hozzáa5 dunk tetrahidrofuránban (5 ml) oldott 1-jód-propánt (1,02 g - 6 millimól).
A reakcióelegyet -78 ’C-on l óráig, ma.d 20 °C-on további 1 óráig keverjük. A keveréket hidrolizáljuk (10 ml víz). A vizes fázist éterrel extraháljuk.
Az éteres fázist vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott IV általános képietű észtert a kővetkező műveletben használ.5 iuk.
3.7. 2-(n-propil)-2-(4,5-dihidro-lH-2-imidazolil)-7-metil-l,2,4,5-tetrahidropirrolo-[3,2,l-hi]indol és fumarátja
a. Mágneses keverőrendezerrel, hűtővel és argongáz-bevezetéssel ellátott 50 ml-es háromnyakú lombikba bemérünk toluolt (10 ml) és 2,5%-os hexános trimetil-aluminium-oldatot (4,5 ml - 11 millimól). Az oldatot lehűtjük -10 “C-ra, majd hozzáadunk loluolban (5 ml) oldott etilén-diaraint (0,640 g - 11 millimól). A reakcióelegyet 20 “C-ra hagyjuk felmelegedni és hozzáadjuk a fentebb előállított, toluolban (10 ml) oldott (IV) általános képietű észtert.
A reakcióelegyet 110 ’C-on 4 óráig keverjük. Lehűtjük -10 ’C-ra, majd hidrolizáljuk (5 ml víz) és etil-acetátot (50 ml) adunk hozzá.
percig 0 ’C-on keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A fumarátsót közvetlenül állítjuk elő.
b. Mágneses keverőrendszerrel ellátott 250 ml-es egynyaku gömblombikba bemérjük az etanolban (20 ml) oldott, fentebb előállított vegyületet és etanolban (30 ml) oldott f imársavat (0,500 g - 4,2 millimól) adunk hozzá. Az oldatot 30 percig keverjük, majd az etanolL vákuumban lepároljuk. A 178-180 ’C-on olvadó fumarétot összegyűjtjük.
Táblázat (I) általános képlet
Vegyület Rí r2 R só Olvadáspont (’C)
1 H H H funiarát 184-186
benzoát 146-148
2 H H CHa fumarát 192-194
3 H H CíHs fumarát 162-164
4 H H nCjH? funiarát 202-204
5 H H nC4Hs fumarát 171-173
6 8-C1 H H fumarát 195-196
7 8-C1 H Clh fumarát 94- 99
8 8-C1 H r.CjH? fumarát 202-204
(I) általános képlet
Vegyület Rí Rí R 90 Olvadáspont (’C)
9 7-F H H fumarát 137-141
10 7-F H CHj dumarát 147-150
11 7-F H nCiíb fumarát 200-203
12 7-CHj H H fumarát 168-172
13 7-CHj H nCiH? fumarát 178-180
14 6-CHj 8-CHj H fumarát 217-219
15 6-CHj 8-CHj CHj fumarát 207-210
16 6-CHj 8-CHj nCjHj fumarát 180-185
A találmány szerinti vegyületeken farmakológiai vizsgálatokat végeztünk, melyek alapján β vegyületek alfai-antagonlstákként fontosak.
Ezért e vegyületeket az alfaj-receptorok antagonistéinak hatásosságát és szelektivitását kimutató in vitro próbákban vizsgáltuk.
A jól ismert alfaj-agonista klonidin-gát- 25 ló hatásaival szembeni pAj értéket (mely az antagonista hatásosságát jellemzi) 0,1 Hz frekvenciánál stimulált patkány-ondóvezetéken határoztuk meg. 30 nM prazozin és 1 juM kokain jelenlétében, G.M. Drew leírása szerint 30 [Europ. J. Pharmacol. 42, 123-130 (1977)].
A találmány szerinti vegyületek pAj-értéke 7-9,5.
A találmány szerinti vegyületek hatásos alfaj-antagonisták, melyek (egyedül, vagy az 35 idegsejtkaptáció mechanizmusait gátló termékekkel együtt) depresszió kezelésére, továbbá alacsony vérnyomás kezelésére, bénulás-okozta, műtét-utáni bélelzáródás kezelésére, asztma éa kóros elhízás kezelésére használ- 40 hatók.
A gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában, például kapszulák, pasztillák, szemcsék, koceonyaszerü pirulák vagy folyékony olda- 45 tok, szirupok vagy iható szuszpenziók alakjában állíthatók elő, és megfelelő segédanyagokat tartalmazhatnak.
A napi dózis 0,1-10 mg/kg (per os).

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás racemát vagy optikailag aktív alakú, (I) általános képletű pirrolo[3,2,l-hi)indol-származákok és savaddiciós sóik előállítására, ahol
    R hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot és
    Rí és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomoe alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű észtert - ahol R’ alkilcsoportot jelent és
    Rí és Rj jelentése a fenti hidrogén-klorid segítségével, ón jelenlétében, 20 környezeti hőmérsékleten hidrogénezünk, majd
    a) egy kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol
    Rí, Rj és R’ jelentése a fenti - etilén-diaminnal reagáltatunk trimetil-aluminium jelenlétében, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R hidrogénatomot jelent; vagy
    b) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol
    Rí, Rí és R’ jelentése a fenti egy RX általános képletű alkil-halogeniddel ahol
    R jelentése a fenti és
    X halogénatomot jelent reagáltatva alkilezünk, majd egy kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol
    R, Rí, Rí és R' jelentése a fenti etilén-díaminnal reagáltatunk trimetil-aluminium jelenlétében, és igy olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R alkilcsoportot jeleni, majd kívánt esetben egy a vagy b eljárással kapott bázist savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége 1984.12.11)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R metil-, etil-, n-propil- vagy n-butilcsoportot jelent és 50 Rí és Rí az 1. igénypontban megudott, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletú észtert - ahol
    Rí és Rí jelentése a fenti és
    R’ az 1. igénypontban megadott 55 hidrogén-klorid segítségével, ón jelenlétében, környezeti hőmérsékleten hidrogénezünk, majd egy kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol
    Rí, Rí és R' jelentése a fenti - egy RX általános képletű alkil-halogeniddel - ahol
    R metil-, etil-, n-propil- vagy n-butilcsoportot és
    X halogénatomot jelent 65 alkilezünk, majd egy kapott (IV) általános
    -511 képletű vegyületet - ahol
    R, Rí, R2 és R’ jelentése a fenti - étilén-diaminnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984. 12. 11.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljá- 5 rás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-, etil-, η-propil-, n-butilcsoportot, klór- vagy fluorato- 1θ mot jeleni és
    R az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű észtert - ahol
    Rl és ΙΪ2 jelentése a fenti ós 15
    R’ az 1. igénypontban megadott - hidrogén-klorid segítségéve], ón jelenlétében, környezeti hőmérsékleten hidrogénezünk, majd egy kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol 20
    Rí, R2 és R’ jelentése a fenti - etilén-diaminnal reagáltatunk trimetil-aluminium jelenlétében. (Elsőbbsége: 1984. 12. 11)
  4. 4. Eljárás alfa2-antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállításéra, azzal 25 jellemezve, hogy egy vagy több az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R, Rí és
    R2 jelentése az 1. igénypont szerinti vagy savaddiciós sóikat a gyógy szertechnológiában 20 szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 12. 11.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és 25 sávúd díc.iós sóik előállítására - ahol
    R, Rí és R2 jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű észtert - ahol
    R’ jelentése alkilcsoport és ^0
    Rí és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti hidrogén-klorid segítségével, ón jelenlétében hidrogénezünk, majd egy kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol R’, Rí ós Ra jelentése a fenti - ^5 etilén-diaminnal reagáltatunk, trimetil-alumínium jelenlétében, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. 12. 12.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására - ahol
    Rí és R2 jelentése hidrogénatom,
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű észtert - ahol
    R’ alkilcsoport,
    Rí és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti hidrogén-klorid segítségével, ón jelenlétében, szobahőmérsékleten hidrogénezünk, majd egy kapott (III) általános képletű vegyületet.
    - ahol Rí, R2 és R’ jelentése a fenti egy RX általános képletű 1-4 szénatomos alk il-halogeniddel reagáltatva alkilezünk - ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti és X jelentése halogénatom - majd egy kapott (IV) általános képletű vegyületet
    - ahol
    R, R’, Rí és R2 jelentése a fenti ot.ilén-diaminnal reagáltatunk, trimetil-aluminium jelenlétében, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 09. 27.)
  7. 7. Eljárás alfa2-anlagonista hatású g. <ógy szer készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R, Rí és R2 jelentése az 5. igénypont szerinti - vagy savaddiciós sóikat a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakitjvk. (Elsőbbsége: 1983. 12. 12.)
  8. 8. Eljárás alfa2-antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 6. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóikat - ahol R, Rí és R2 jelentése a 6. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 09.27.)
    Egy lap képletekkel
    A kiadásért felel a Közgazdasági ós Jogi Könyvkiadó igazgatója
    88.80.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelőt vezető: Benkő István vezérigazgató
    -6190659
    Nemzetközi osztályozás: C 07 D 487/04
HU844605A 1983-12-12 1984-12-11 Process for preparing pyrrolo/3,2,1-hi/indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds HU190659B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8319850A FR2556345B3 (fr) 1983-12-12 1983-12-12 Derive de pyrrolo(3,2,1-hi) indole, sa preparatio n et son application en therapeutique
FR8414839A FR2570700B2 (fr) 1984-09-27 1984-09-27 Derives de pyrrolo-indole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36795A HUT36795A (en) 1985-10-28
HU190659B true HU190659B (en) 1986-10-28

Family

ID=26223716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844605A HU190659B (en) 1983-12-12 1984-12-11 Process for preparing pyrrolo/3,2,1-hi/indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4617313A (hu)
EP (1) EP0145591B1 (hu)
KR (1) KR910005851B1 (hu)
AU (1) AU572237B2 (hu)
DE (1) DE3472259D1 (hu)
DK (1) DK164670C (hu)
ES (1) ES538475A0 (hu)
FI (1) FI76803C (hu)
GR (1) GR81235B (hu)
HU (1) HU190659B (hu)
IE (1) IE57877B1 (hu)
IL (1) IL73786A (hu)
MX (1) MX158671A (hu)
NO (1) NO162020C (hu)
NZ (1) NZ210516A (hu)
PT (1) PT79658B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2621486B1 (fr) * 1987-10-07 1990-01-26 Synthelabo Utilisation de derives de pyrrolo(3,2,1-hi)indole pour obtenir un medicament destine au traitement du diabete
FR2611717B1 (fr) * 1987-02-25 1989-05-05 Synthelabo Enantiomeres du (dihydro-4,5 1h-imidazolyl-2)-2 fluoro-8 tetrahydro-1,2,4,5 1h-pyrrolo(3,2,1-hi)indole, et leur application en therapeutique
US5656653A (en) * 1991-03-28 1997-08-12 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE755270A (fr) * 1969-08-27 1971-02-25 Sandoz Sa Nouveaux derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
DE3049405A1 (de) * 1980-12-23 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung
NZ201219A (en) * 1981-07-28 1984-10-19 Reckitt & Colmann Prod Ltd Dihydrobenzofuranyl-2-imidazolines and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DK590984A (da) 1985-06-13
NO162020B (no) 1989-07-17
IL73786A0 (en) 1985-03-31
NZ210516A (en) 1987-01-23
ES8601997A1 (es) 1985-11-01
PT79658B (fr) 1986-12-12
DK164670B (da) 1992-07-27
FI76803C (fi) 1988-12-12
AU572237B2 (en) 1988-05-05
MX158671A (es) 1989-02-24
HUT36795A (en) 1985-10-28
AU3649684A (en) 1985-06-20
IE57877B1 (en) 1993-05-05
DK164670C (da) 1992-12-14
FI844888A0 (fi) 1984-12-11
PT79658A (fr) 1985-01-01
EP0145591A3 (en) 1985-10-02
GR81235B (en) 1985-04-16
DE3472259D1 (en) 1988-07-28
IE843181L (en) 1985-06-12
FI76803B (fi) 1988-08-31
ES538475A0 (es) 1985-11-01
US4617313A (en) 1986-10-14
IL73786A (en) 1987-09-16
EP0145591B1 (fr) 1988-06-22
KR850004759A (ko) 1985-07-27
KR910005851B1 (ko) 1991-08-05
EP0145591A2 (fr) 1985-06-19
DK590984D0 (da) 1984-12-11
NO162020C (no) 1989-10-25
FI844888L (fi) 1985-06-13
NO844943L (no) 1985-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5585378A (en) Composition containing an oxoindole compound
CA1140922A (en) (ergolinyl)-n&#39;,n&#39;-diethylurea derivatives, process for their manufacture and their use as medicaments
JPH0780885B2 (ja) フイソスチグミンに関連した４―および６―カルバメートおよびそれらの製法
AU745051B2 (en) Benzothiadiazoles and derivatives
AU598560B2 (en) 1H, 3H-pyrrolo(1,2-c)thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH0347179A (ja) Ｎ―ヘテロアリール―４―キノリンアミンおよびその製造法
US4564613A (en) Pyridoindole derivatives, compositions and use
EP0033767B1 (en) Indolobenzoxazines, processes for preparing and pharmaceutical compositions containing the same
EP0029581B1 (en) Amino substituted tetrahydrobenzindoles, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same
US4567177A (en) Imidazoline derivatives as α2 -antagonists
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
US4565816A (en) Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them
US4218448A (en) Antihypertensive polyfluorohydroxyisopropyl bicyclic and tricyclic carbostyrils
DE3688788T2 (de) Benzazepinderivate.
HU190659B (en) Process for preparing pyrrolo/3,2,1-hi/indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
EP0405342B1 (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
HU188475B (en) Process for producing benzothiopyrano-pyridinones
GB2130207A (en) 2-piperazinyl-and homopiperazinyl quinazoline derivatives their production and pharmaceutical compositions containing them
CA1137489A (en) Derivatives of 1,2,3,3a,8,8a-hexadydropyrrolo (2,3-b) indole
SU1181546A3 (ru) Способ получени конденсированных производных пиримидина в виде рацематов или оптических изомеров
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
JPS6045577A (ja) ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体
US3985732A (en) 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones
PL208027B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowego, związek pośredni, kwas 6-(4-chlorofenylo)-2, 2-dimetylo-7-fenylo-2, 3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowy, środek farmaceutyczny i zastosowanie tego kwasu
JPH04226989A (ja) α−オキソピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸、エステル、アミドおよび関連する類似体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee