FI78687B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva /2-/(3-amino-2-pyridinyl)amino/fenyl/arylmetanoner. - Google Patents

Description

78687

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 12-1<3-amino-2-pyridinyyli)aminolf enyylilaryylimetanonien valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten C2-C <3-amino-2-pyridinyy1i)amino3fenyylilaryy-limetanonien valmistamiseksi, joilla on kaava

Ar o=c h2n

|1 12 alk -HR R

jossa alk on alempi alkyleeni, edullisesti etyleeni tai propy- leeni; 1 2 R ja R ovat kukin vety tai alempi alkyyli;

Ar on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai nitrolla ; Z on vety tai halogeeni; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.

Kaavan II mukaisilla yhdisteillä on depressiota estävä aktiivisuus. Kantahakemuksessa 824 248 (patentti 77032) nämä kaavan II mukaiset yhdisteet on esitetty välituotteina valmistettaessa 6-f enyyli-llH-pyrido^ , 3-Ι*7ΖΊ , 4.7bentsodiat-sepiineja, joilla on depressiota estävä aktiivisuus. Oli varsin yllättävää havaita, että kaavan II mukaisilla yhdisteillä on sama farmakologinen vaikutus kuin vastaavilla syklisillä pyrido-/2,3-1*7 Π , 47bentsodiatsepiineilla .

2 78687 FI-patenttijulkaisussamme 71935 on esitetty tiettyjä C2 - C <aminopyridinyyli)amino]fenyy1i]aryylimetanoneja, jotka ovat käyttökelpoisia depressionestoaineena tai välituotteina määrättyjen pyridoC1,4Ibentsodiatsepiinien valmistamiseksi.

Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdisteen, jolla on kaava

Ar

0=C 0,N

,.€U°>

Il 12 alk -HR R

1 1 2 jossa alk , R , R , Ar ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, nitroryhmä pelkistetään aminoryhmäksi kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, minkä jälkeen näin saatu kaavan II mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolaksi.

Kaavan I mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa siten, että vaihe 1> yhdiste, jolla on kaava: 0

II

^-v^-C-Ar

Z+O IV

saatetaan reagoimaan halogeeninitropyridiinin kanssa, jolla on kaava: halo'^SvN^ 3 78687 sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava °x /Kt

H

jossa Ar ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä; ja vaihe 2) vaiheessa 1 saatu yhdiste saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, jolla on kaava: 12 1 R R N-alk -halogeeni 1 2 1 jossa R , R ja alk tarkoittavat samaa kuin yllä, yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava

Ar o=i o2n

Il 12 alk -NR R

11 2 jossa Ar, Z, alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä.

Termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta hii1ivetyryhmää, jossa on 1-8 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyy1iä, tertiääristä butyyliä, amyyliä, isoamyyliä, n-heksyyliä, n-heptyyliä tai n-oktyyliä. "Alempi alkoksi"-radikaaleilla on kaava "-O-alempi alkyyli".

Termillä “alk " tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta hii-livetyketjua, jossa on 1-8 hiiliatomia, ja se voi esimer- 4 78687 kiksi olla metyleeni (-CH2~), etyleeni (-CH2CH2->, propy-leeni <-CH2CH2CH2->, etylideeni -CH- , 1,2-propyl ideani |_CH3J Γ fH3 -CH-CH2“ tai -CH2~C- , isopropylideeni -C- tai ch3 ch3 CH3 1,3-butyleeni -CH-CH2-CH2~ _ ch3

Termillä "halogeeni" tarkoitetaan klooria, bromia, fluoria tai jodia, edullisesti klooria, bromia tai fluoria.

"Happoadditiosuolalla" tarkoitetaan sellaisia suoloja, jotka on muodostettu kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa, ja jotka voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä tai menetelmän reaktioiden kuluessa. Esimerkkejä vahvojen happojen additiosuoloista ovat sellaiset, jotka on muodostettu kloorivety-, rikki- ja fosforihappojen yms. kanssa. Esimerkkejä heikkojen happojen additiosuoloista ovat sellaiset, jotka ovat muodostetut fumaari-, maleiini- ja oksaalihappojen yms. kanssa. Farmaseuttisesti sopivia happoaddi-tioeuoloja ovat sellaiset, jotka on muodostettu happojen kanssa, jotka ovat sopivia ihmisten nautittaviksi.

Tarkoituksella todeta kaavan II mukaisien yhdisteiden depressiota estävä aktiivisuus, seurattiin menetelmää, jonka ovat kehittäneet Engelhardt T.L. ym. j.Med.Chem. 11.

(2):325 (1968). Yhdistettä annettiin 20 mg/kg viidelle täysikasvuiselle hiirelle (ICR-DUB-kanta) intraperitoneaali-seeti 30 minuuttia ennen tetrabenatsiinin (metaanisulfonaa-tin suolana) ptoottisen annoksen (32 mg/kg IP) annostelua.

30 minuuttia myöhemmin todettiin täydellisen silmäluomien sulkeutumisen (ptosis) esiintyminen tai puuttuminen kussakin eläimessä. EDgg-arvot (keskimääräinen tehokas annos) voidaan aikaansaada kullekin yhdisteelle estämään tetraben-atsiinin aikaansaama ptosis hiirissä käyttäen menetelmää, jonka ovat esittäneet Litchfield ym. 0.Pharmacol. Ex. The-rap. 96: 99-113 (1949).

5 78687

Yhdisteiden valmistuksen kuvaus

Reaktiosarja, jossa on esitetty kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistus, on esitetty kaaviossa I.

C2-C(nitropyridinyyli>amino3fenyyli]fenyylimetanonien valmistus

Yleisesti ottaen kuumennetaan halonitropyridiinin ja amino- o bentsofenonin seosta lämpötilassa 110-160 C riittävän pitkän ajan reaktion aikaansaamiseksi, tavallisesti 1/2-4 h. Meta-nonit erotetaan jäähdyttämällä sulate ja lisäämällä sopivaa liuotinta ja jakamalla liuottimen ja vesipitoisen emäksen kesken, jota seuraa peseminen ja liuotinkerroksen kuivaaminen ja haihduttaminen ja uudelleenkiteyttäminen sopivasta liuottimesta. Saadut metanonit saatetaan reagoimaan edel- leen sellaisen reagenssin kanssa, jolla on kaava Q-alk -halogeeni, kuten kaaviossa I on määritelty, edullisesti kuumentamalla seoksena vesipitoisen alkalimetallin, sopivasti natriumhydroksidin kanssa, ja orgaanisen liuottimen, sopivasti metyleenikloridin, sekä faasinsiirtokatalyytin, sopivasti trikaprylyyliammoniumkloridin kanssa riittävän pitkän ajan hyvän reaktion aikaansaamiseksi, joka voidaan todeta massaspektroskopia-arvon perusteella. Raakatuote voidaan saada säätämällä varovasti pH voimakkaasti emäksisestä hieman emäksiseksi, ja uuttamalla tämän jälkeen sopivalla liuottimena, kuten metyleenikloridi1la ja haihduttamalla liuotin.

C2-C(aminopyridinyyli)amino]f enyyli]f enyylimetanonien valmistus

Hitroyhdisteet pelkistetään jollain sopivalla menetelmällä, esimerkiksi käyttäen: a) palladium/C ja vetyä, b) rautajauhetta ja etikkahappoa, c) sinkki jauhetta ja emästä.

6 78687

Kaavio I

\^^nh2 halo^^ir

Kuumennus

V

.J8$2> H * .

* i reaktio Q alk -halogeenin kanssa VAr 1 alk1Q*

Pelkistys 1 alk1Q* * Q on -N-(alempi alkyyli>2 7 78687

Seuraavassa keksintöä kuvataan lähemmin esimerkkien avulla. Välituote-esimerkit 1-4 kuvaavat kaavojen I ja Ie mukaisten C2-C (nitropyridinyyli)amino3fenyyli ifenyylimetanonien valmistusta, ja esimerkit 1-3 kuvaavat kaavan II mukaisten C2-C(aminopyridinyyli)amino]fenyyli3fenyylimetanonien valmistusta .

Välituote 1 C2-C < 3-nitro-2-pvridinvvli ?amino3 f enyyli 3 f envvlimetanoni Seosta, jossa oli 56,0 g (0,26 moolia) 2-aminobentsofenonia ja 49,6 g (0,31 moolia) 2-kloori-3-nitropyridiiniä, kuumennettiin öljyhauteen avulla samalla sekoittaen lämpötilassa o 150 C 45 minuuttia (kloorivetykaasun kehittyminen päättyi). Tuote jaettiin 130 millilitran metyleenikloridia ja 250 ml:n bikarbonaatin vesiliuosta kesken. Vesipitoinen kerros uutettiin kolmasti 50 ml:n erillä metyleenikloridia. Kaikki metyleenikloridiliuokset yhdistettiin ja kuivattiin nat-riumeulfaatin avulla ja suodatettiin. Metyleenikloridi haihdutettiin pyörivässä tyhjöhaihduttajassa, jolloin saatiin tummanruskea, viskoottinen öljy. Tuote puhdistettiin patsaskromatografiän avulla ja eluoitiin metyleeniklori-dilla piioksidigeelissä. Metyleenikloridin haihduttamisen jälkeen saatiin oranssinvärinen öljy, joka kiteytyi hitaasti. Näitä kiteitä hangattiin 105 ml:ssa 1:1 tert-butyylial-koholi/petrolieetteriä (30 -> 60). Saatiin kiteistä, keltaista, kiinteätä ainetta 50,5 g (58 X) sentrifugoitaessa o ja kuivattaessa, sp. 85 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C18H13N3°3; * C 67'71' H 4,10, N 13,16 todettu C 67,34, H 4,07, N 13,12.

8 78687 Välituote 2 C2-C <3-nitro-2-pyridinyyli)amino]f enyyli]fenyylimetanoni- hydrokloridi_

Seosta, jossa oli 56,0 g (0,28 moolia) 2-aminobentsofenonia ja 49,6 g <0,31 moolia) 2-kloori-3-nitropyridiiniä, kuumen- o nettiin öljyhauteella samalla sekoittaen lämpötilassa 150 C 45 min. Jäähdyttämisen jälkeen liuotettiin 8,7 g tuotetta 45 ml:aan metyleenikloridia, lisättiin kloorivetykaasua 15 min ja tämän jälkeen 100 ml heksaania. Kun oli sekoitettu 20 min, otettiin kiinteä aine talteen ja pestiin kahdesti 1:3 seoksella metyleenikloridia ja heksaania. Kuivaamisen jälkeen ilmassa saatiin 8,2 g <81,6 X) tuotetta.

VftUtU<?tg-3 3-kloorif enyyli C 2 — E<3-nitro-2-pyridinyyli)amino]f enyyli]- mätänäni_

Sekoitettuun sulatteeseen, jossa oli 10,0 g <0,043 moolia) 2-amino-3'-klooribentsofenonia typpikehässä, lisättiin lära- o

Potilassa 115-120 C kahdessa erässä 20 min välein 6,3 g <0,040 moolia) 2-kloori-3-nitropyridiiniä. Reaktioseosta o kuumennettiin lämpötilassa 125 C 4 h ja se kaadettiin sitten 250 ml:aan kuumaa 3N kloorivetyhappoa samalla voimakkaasti sekoittaen. Seos jäähdytettiin, vesipitoinen osa dekantoi-tiin ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan metyleenikloridia. Metyleenikloridiliuos pestiin peräkkäin viidesti 30 ml:n erillä 3N kloorivetyhappoa, kerran 30 ml :11a 5-X:sta nat-riumhydroksidin vesiliuosta ja kerran 30 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta. Pesty metyleenikloridiliuos kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 4,23 g <28 X) tummankeltaista, kiinteätä ainetta, ep. o 124-125 C.

9 78687

Analyysi: laskettu yhdisteelle cieHl2N3°3C1: X C 61,11, H 3,42, N 11,ΘΘ todettu C 60,66, H 3,40, N 11,75.

C 2-C C 3-< dimetyyliamino > propyy1i3< 3-nitro-2-pyr idinyy1i >- amino 3 f envvli 3 f envvlimetanoni_

Seosta, jossa oli 2 g <0,006 moolia) C2-C<3-nitro-2-pyridi-nyyli)amino3fenyyli3fenyylimetanonia, 3 g <0,019 moolia) 3-dimetyyliaminopropyylikloridi-hydrokloridia, 10 ml 50-X:sta natriumhydroksidin vesiliosta, 5 tippaa trikapry-lyylimetyyliammoniumkloridia <faasinsiirtokatalyytti) ja 15 ml metyleenikloridia, sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 18 h. Kemialliseen ionisoitumiseen perustuva massaspektraa-lianalyysi osoitti, että ainoastaan jälkiä lähtöaineena käytetystä metanonista oli läsnä ja oli aikaansaatu hyvä muuttuminen otsikossa mainituksi yhdisteeksi. Reaktioseos neutraloitiin osittain 10-X:sella kloorivetyhapolla. Laimennettu, mutta vielä emäksinen seos uutettiin metyleeni-kloridilla ja metyleenikloridikerros haihdutettiin, jolloin saatiin 1,1 g ruskeaa jäännöstä, joka oli pääasiallisesti otsikossa mainittua yhdistettä.

Välituote 4b 3-kloorifenyyli-C2-CC3-<dimetyyliamino)propyyli 3 <3-nitro-2- pvridinvyli)amino3 fenvvliImetanoni_

Kun välituoteesimerkin 4a mukaisessa menetelmässä ekvivalentti moolimäärä 3-kloorifenyyli- C2-C < 3-nitro-2-pyridinyyli)amino 3 f enyyli 3metanonia käytetään C2-C <3-nitro2-pyridinyyli)amino3fenyyli 3f enyylimetanonin sijasta, saadaan otsikossa mainittu yhdiste.

10 78687 Välituote 4c C2-CC3-<dimetyyliamino)propyyli3< 3-nitro-2-pyr idinyy1i >- amino 1 f envvl i 1 f envv 1 imet enoni___

Seosta, jossa oli 3,6 g <0,01 moolia) C2-C<3-nitro-2-pyri- dinyyli)amino3fenyyli3fenyylimetanoni-hydrokloridia, 4,7 g <0,03 moolia) 3-dimetyyliaminopropyyiiJcioridia, 0,1 g tri- kaprylyyliammoniumkloridia, 16 g <0,20 moolia) 50-X:sta natriumhydroksidin vesiliuosta, 25 ml metyleenikloridia ja 5 ml vettä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 27 h. Kemikaalien ionisoitumiseen perustuva massaspektroskopia-analyysi osoitti, että tuote oli pääasiallisesti otsikossa mainittua yhdistettä. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin metyleeni-kloridi-vesi-seoksella. Vesipitoinen kerros uutettiin kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridiker-rokset pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,3 g mustaa materiaalia <81,5 %>, joka oli pääasiallisesti otsikossa mainittua yhdistettä, mikä voitiin todeta ohutkerroskromatografiän ja kemikaalien ionisoitumi-seen perustuvan massaspektroskopianalyysin perusteella kro-matografoitua materiaalia käyttäen, so. m/e = 405.

EgjfflgrKfci. 1 C2-CC 3-<dimetyy1iamino)propyyli1< 3-amino-2-pyridinyy1i)- aming.if-an.YY 113 f envvl imetanoni_

Seosta, jossa oli <0,05 moolia) C2-CC3-<dimetyyliamino)pro-PYYli3<3-nitro-2-pyridinyyli)amino 3 f enyy1i3 f enyy1 imetano-nia, 13 g <0,20 moolia) sinkkipölyä ja 2 g <0,05 moolia) natriumhydroksidia 75 ml:saa etanolia ja 25 ml:ssa vettä, sekoitettiin palautusjäähdyttäen 1 h. Seos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin metyleeni-kloridiin, saatu liuos kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, siitä poistettiin väri hiilen avulla ja se suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste raakaseoksena.

78687 li

Esimerkki 2 C 2 — CC3-(dimetyyliamino)propyyli 3(3-amino-2-pyridinyyli >- amino ] f envvli 3 f envvl imetanoni____ 1,1 g välituote-esimerkissä 4a saatua raakaa C2-C C3-(dimetyyliamino)propyyli3< 3-nitro-2-pyridinyyli>ami- no]fenyyli]fenyy1imetanonia liuotettiin metanoliin ja hyd- rattiin 5-X:sen hiilellä olevan palladiumkatalyytin läs- näolleeea vetypaineeeea 2,1 kp/cm 3 h. Seos suodatettiin ja 13 haihdutettiin ruskeaksi jäännökseksi. C -atomien magneettisen resonanssin määräys alueella osoitti ^>C=0 signaalin, mutta ei C = N signaalia. Kemikaalien ionisoitumisen massaspektroskopia osoitti, ettei ^C*0 johtunut lähtöaineesta .

fieimerkki 3

Kun esimerkin 1 mukaisessa menetelmässä C2-C C3-(dimetyyliamino)propyy1i]<3-nitro-2-pyridinyyli)-amino]f enyyli3 f enyy1 imetanonin sijasta käytetään ekvimolaarista määrää 3-kloorif enyyli-C 2-CC3-(dimetyyliamino)propyyli 3<3-nitro-2-pyridinyyli>amino3fenyyli3metanonia, saadaan 1) t3-t<3-amino-2-pyridinyyli)C3-(dimetyyliamino>propyyli3-anino]fenyyli 3-3-kloorifenyy1imetanonia.

12 78687

Tail Into a. 1

Ar ν' °2 Νν^-τρ.

R

Eeim.

n:o R Ar Z Suola

1 H C6H5- H

2 H c6H5~ H HC1

3 H 3-Cl-C6H4- H

4a -<CH2>3N<CH3>2 c6H5~ H

4b -<CH2>3N< CHg > 2 3-Cl-C6H4- H

4c -<CH2)3N<CH3)2 C6H5- H

Taulutoa 2 °N /Ar

: C

-* H2N%3-in

R

Eeim.

n:o R Ar Z Suola

1 -<CH2)3N<CH3>2 C6H5- H

2 -<CH2>3N(CH3>2 CgHs- H

3 -<CH2)3N(CH3)2 3-Cl-C6H4- H

Claims (1)

13 78687 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2^2“Zj3“amino“2-pyridi-nyyli)amino7fenyyli7aryylimetanonien valmistamiseksi, joilla on kaava Ar 0=C H N — Il 12 alk -NR R jossa alk on alempi alkyleeni, edullisesti etyleeni tai propy- leeni; 1 2 R ja R ovat kukin vety tai alempi alkyyli; Ar on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai nitrolla; Z on vety tai halogeeni; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava Ar 0=C O N — Il 12 alk -NR R 1 jossa alk , R , R , Ar ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, nitroryhmä pelkistetään aminoryhmäksi kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, minkä jälkeen näin saatu kaavan II mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolaksi.