NO158459B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-cyklobutanderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-cyklobutanderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO158459B
NO158459B NO833528A NO833528A NO158459B NO 158459 B NO158459 B NO 158459B NO 833528 A NO833528 A NO 833528A NO 833528 A NO833528 A NO 833528A NO 158459 B NO158459 B NO 158459B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
group
ether
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO833528A
Other languages
English (en)
Other versions
NO833528L (no
NO158459C (no
Inventor
Bernard John Armitage
John Rosindale Housley
James Edward Jeffery
David Norman Johnston
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of NO833528L publication Critical patent/NO833528L/no
Publication of NO158459B publication Critical patent/NO158459B/no
Publication of NO158459C publication Critical patent/NO158459C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med terapeutisk virkning, særlig, men ikke utelukkende, som antidepressiva.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fører til forbindelser med formel I
hvor
Ri er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med ett eller flere heteroatomer valgt fra N, 0 og S;
R2 er H, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer;
R3 er H, en rettkjedet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en formylgruppe;
R«, Rs og R6, som kan være like eller forskjellige, er H, halogen, trifluormetyl, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, en alkyltiogruppe med 1-3 karbonatomer eller fenyl, eller R4 og Rb, sammen med fenylringen som de er knyttet til, danner en eventuelt med halogen substituert naftylgruppe;
og deres farmasøytisk akseptable salter.
Ri er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring og kan ha ett heteroatom (f.eks. furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, tetrahydrofuryl eller tetrahydrotienyl), eller mer enn ett heteroatom som kan være like (f.eks. imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazolyl eller ditianyl), eller forskjellige (f.eks. tiazolyl). Den heterocykliske ring kan være substituert f.eks. med én eller flere alkylgrupper (f.eks. metyl), halogen (f.eks. fluor eller klor), hydroksy, alkoksygrupper (f.eks. metoksy) eller trifluormetyl. I foretrukne forbindelser med formel I er Ri en furyl-, tienyl-, pyridyl-, tetrahydrofuryl-, ditianyl-, metylfuryl-, metylpyrrolyl-, metylimidazolyl-, metylpyrazolyl-, metyl-tetrazolyl- eller metyltiazolyl-gruppe.
Når R2 er en alkylgruppe, kan alkylgruppen være forgrenet og inneholde 1-4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl eller isopropyl). Når R2 er en cykloalkylgruppe, inneholder cyklo-alkylringen 3-7 karbonatomer (f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl). Når R3 er en alkylgruppe, inneholder den 1-3 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl eller propyl). I foretrukne forbindelser med formel I er R3 H, metyl eller formyl.
Når R«, Rg eller Re er en halogengruppe, kan halogengruppén være fluor, klor, brom eller jod. Når R*, Ra eller Re er en alkyl, alkoksy eller alkyltio-gruppe, inneholder den 1-3 karbonatomer (f.eks. metyl, metoksy eller metyltio). Når R« og Ra sammen med fenylringen som de er knyttet til, danner en naftylgruppe, kan denne naftylgruppe eventuelt være substituert med halogen (f.eks. fluor, klor eller brom). I foretrukne forbindelser med formel I er R« en halogengruppe (fortrinnsvis klor, brom eller jod) eller en metylgruppe, en metyltiogruppe eller en fenylgruppe og Ra er H, en halogengruppe (fortrinnsvis klor), eller Ra og Ro sammen med fenylgruppen som de er knyttet til, danner en naftylgruppe.
Forbindelser med formel I kan foreligge som salter med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler på slike salter er hydroklorider, maleater, acetater, citrater, fumarater, tartrater, succinater og salter med dikarboksyl-aminosyrer som asparagin og glutaminsyre. Slike salter kan foreligge i form av solvater (f.eks. hydrater).
Foprbindelser med formel I inneholder ett eller flere chirale sentra. Forbindelser med ett chiralitetssentrum
forekommer i to enantiomere former, og foreliggende oppfinnelse innbefatter begge disse og blandinger derav. Forbindelser med to eller flere chiralitetssentra forekommer i diastereoisomere former, og oppfinnelsen innbefatter hver av disse diastereoisomere former og blandinger derav.
Ved terapeutisk anvendelse kan den virksomme forbindelse administreres oralt, rektalt, parenteralt eller topisk, fortrinnsvis oralt. Terapeutiske preparater inneholdende en forbindelse med formel I kan således tilberedes i en hvilken som helst av de kjente farmasøytiske preparatformer for oral, rektal, parenteral eller topisk administrasjon. Farmasøytisk akseptable bæremidler som egner seg i slike preparater, er velkjente innen farmasien.
Farmasøytiske preparater med en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel I, kan benyttes humanmedisinsk for behandling av depresjoner. Ved slik behandling gis forbindelsen med formel I i en daglig mengde på 1-1000 mg, fortrinnsvis 5-500 mg.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel III
hvor Z er en gruppe med formel -CRi=NY, hvor Y er MgCl eller MgBr fra et Grignard-reagens eller Li fra en litiumorganisk forbindelse, hvorved forbindelser med formel I hvor Rs .og Ra er H, oppnås.
Som reduksjonsmidler anvendes natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og litiumaluminiumhydrid.
Forbindelser med formel I, hvor Ra er H, kan fremstilles ved hydrolyse, f.eks. sur hydrolyse av forbindelser med formel I hvor Rs er formyl.
Forbindelser med formel I, hvor R3 er formyl og R2 er H, kan fremstilles ved reduktiv amidering av ketoner med formel II
med formamid og maursyre.
Forbindelser med formel I, hvor R2 er alkyl eller cykloalkyl, kan fremstilles fra forbindelser med formel I hvor Rs og Ra er hydrogen, efter velkjente fremgangsmåter for omdanning av primære aminer til sekundære eller tertiære aminer. I det følgende er disse prosesser angitt.
a) Omsetning av primære aminer med formel I med formaldehyd og maursyre til tertiære aminer med formel I, hvor både R2
og Ra er metyl.
b) Acylering av primære aminer med formel I ved omsetning med et anhydrid med formel (RtCOJsO, hvor R? er en alkylgruppe,
hvorpå de resulterende amider reduseres, f.eks. med litiumaluminiumhydrid, til sekundære aminer med formel I
hvor Rs er -CHsRt og R3 er H.
c) Omsetning av primære aminer med formel I med ketoner med formel R9COR10, hvor R« og Ri 0, som kan være like eller
forskjellige, er alkylgrupper eller hvor R9 og Rio sammen med det karbonatom som de er knyttet til, danner en alicyklisk ring, og reduksjon av de resulterende iminer, f.eks. med natriumcyanoborhydrid, eller, dersom Ri ikke inneholder reduserbare dobbeltbindinger, ved katalytisk hydrogenering, til forbindelser med formel I hvor R3 er H og R2 er en gruppe med formel VIII
Forbindelser med formel I, hvor Ri-gruppen inneholder én eller flere dobbeltbindinger, kan reduseres, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, til forbindelser med formel I, hvor Ri er en mettet heterocyklisk gruppe.
Forbindelser med formel I hvor Ri er en tetrazolylgruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe, kan fremstilles fra cyanoforbindelser med formel IX
ved omsetning av cyanoforbindelser med formel IX med natriumazid og aluminiumklorid til forbindelser med formel I hvor Ri er en tetrazol-gruppe, som derefter eventuelt alkyleres. Ketonene med formel II kan fremstilles ved hydrolyse av forbindelser med formel III, hvor Z er -CRi=NH, eller ved sur hydrolyse av iminer med formel X hvor Y betyr en metallholdig del som skriver seg fra et metallorganisk reagens. Iminene med formel X kan fremstilles ved omsetning av et sådant metallorganisk reagens med cyanoforbindelser med formel XI
Egnede metallorganiske reagenser innbefatter Grignard-reagenser med formel RiMgX, hvor X er Cl, Br eller I (Y=MgX) og litium-organiske forbindelser med formel RtLi (Y=Li).
Ketoner med formel II kan fremstilles ved omsetning av karboksylsyrederivater, så som amider eller syrehalogenider, med et metallorganisk reagens, f.eks. ved omsetning av et syreklorid med formel XII med et Grignard-reagens med formel RiMgX, hvor X er Cl, Br eller I ved lave temperaturer eller ved omsetning av karboksylsyrer med formel XIII
med et metallorganisk reagens, f.eks. en litiumorganisk forbindelse med formel Ri Li.
Fremstilling av forbindelser med formel III, hvor Z er en gruppe med formel -CRi=NY, er beskrevet ovenfor under forbindelser med formel X.
Karboksylsyrer med formel XIII kan fremstilles ved hydrolyse, f.eks. basisk hydrolyse, av cyanoforbindelser med formel XI. Karboksylsyrer med formel XIII kan fremstilles ved omsetning av salpetersyrling med amider som er dannet ved a) omsetning av ammoniakk med karboksylsyrederivater, f.eks. syreklorider med formel XII eller (b) ved omsetning av cyanoforbindelser med formel XI med hydrogenperoksyd i nærvær av en base.
Cyanoforbindelser med formel IX kan fremstilles ved en av de følgende reaksjoner: a) Omsetning av cyanoforbindelser med formel IX med et aluminiumhydrid, f.eks. diisobutylaluminiumhydrid, til forbindelser med formel III hvor Z er en gruppe med formel -CHsNAl1BU2, efterfulgt av omsetning av disse forbindelser med cyanid-ion og hydrolyse til cyanoforbindelser med formel IX, hvor både R2 og Rs er H, eller b) Omsetning av aldehyder med formel XIV med et alkalimetallcyanid og et amin med formel HNRs R3. Cyanoforbindelser med formel XI kan fremstilles ved omsetning av cyanoforbindelser med formel XVI
med 1,3-disubstituert propan, f.eks. 1,3-dibrompropan, og en base så som natriumhydrid.
Syreklorider med formel XII kan fremstilles ved omsetning av karboksylsyrer med formel XIII, f.eks. med tionylklorid.
Aldehyder med formel XIV kan fremstilles efter velkjente metoder, hvorav de følgende angis som eksempler: a) Reduksjon av cyanoforbindelser med formel XI, f.eks. med di-tert.butylaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid
efterfulgt av hydrolyse.
b) Reduksjon av karboksylsyrederivater, f.eks.
i) ved reduksjon av tertiære amider dannet ved omsetning
av sekundære aminer med syreklorider med formel XII, f.eks. når det sekundære amin er et dialkylamin, med litiumdietoksyaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel eller, når det sekundære amin er etylenimin, med litiumaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel,
ii) ved reduksjon av syreklorider med formel XII, f.eks.
med litium-tri-tert.butoksyaluminiumhydrid.
c) Oksydasjon av alkoholer (fremstilt ved reduksjon av karboksylsyrer med formel XIII), f.eks. med kromtrioksyd-pyridin-kompleks i diklormetan under vannfrie betingelser.
Ketoner med formel II, forbindelsene med formel III, iminene med formel X, karboksylsyrene med formel VII som her er beskrevet som mellomprodukter, er nye forbindelser.
Den terapeutiske effekt av forbindelsene med formel I er blitt fastslått ved å bedømme forbindelsenes evne til å reversere de hypotermiske virkninger av reserpin på følgende måte. Hannmus av Charles River CDl-stamme på mellom 18 og 30 g ble inndelt i grupper på 5 og gitt f6r og vann ad libitum. Efter 5 timer ble musenes kroppstemperatur tatt oralt, hvorpå dyrene fikk intraperitoneale injeksjoner av reserpin (5 mg/kg) oppløst i deionisert vann inneholdende askorbinsyre (50 mg/ml). Den injiserte væskemengde utgjorde 10 mg/kg legemsvekt. 9 timer efter start av undersøkelsen ble f6ret fjernet, mens vann fortsatt var tilgjengelig ad libitum. 24 timer efter start av undersøkelsen ble musenes temperatur igjen avlest, og dyrene gitt testforbindelse suspendert i en 0,25% oppløsning av hydroksyetylcellulose (omsettes under handelsnavnet Cellosize QP 15000 av Union Carbide) i deionisert vann i et dosevolum på 10 ml/kg legemsvekt. 3 timer senere ble dyrenes temperatur igjen avlest. Den prosentvise reversering av den reserpin-induserte reduksjon av kroppstemperaturen ble beregnet efter formelen:
hvor Tt angir temperaturen i Celsius grader efter t timer.
Gjennomsnittsverdien for hver gruppe på 5 mus ble bestemt for flere doseringer for å finne frem til en verdi for gjennom-snittsdosen som forårsaket en reversering på 50 % (ED50). Alle forbindelser som utgjør sluttproduktene i de senere følgende eksempler, ga ED50-verdier på 30 mg/kg eller mindre. Det er en utbredt oppfatning innen fagområdet at denne test indikerer hvilke forbindelser som har antidepressiv effekt hos mennesker.
Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ved hjelp av eksempler. Alle forbindelser er blitt karakterisert med konvensjonell analytisk teknikk, og har gitt tilfredsstillende elementæranalyser. Smelte- og kokepunkter er angitt i Celsius grader.
Eksempel 1
Tiofen (10 ml) ble tilsatt til en løsning av butyllitium i tørr eter (60 ml) (fremstillet ved omsetning av litium (1,8 g) og butylbromid (14 g) etterfulgt av filtrering gjennom glassull) og blandingen oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. En løsning av 1-(4-klorfenyl)cyklobutan-karbonitril (15 g) i tørr eter (20 ml) ble dråpevis tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 75 minutter. Etter avkjøling til -10°C ble en blanding av is og vann
(30 ml) og deretter iskald 5N saltsyre (50 ml) tilsatt. Toluen (100 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbake-løpsk jøling i 3 timer. Toluenlaget ble fraskilt, tørket og løsningsmidlet fjernet ved inndampning til et residuum som ble destillert ved 156°C ved 0,05 mm Hg, hvorved [1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl](tien-2-yl)-keton (smp. 74-76°C) ble oppnådd.
En blanding av det ovenfor oppnådde keton (2,77 g), formamid (10 ml) og 98 % maursyre (2 ml) ble oppvarmet til 190°C i 17 timer. Blandingen ble avkjølt og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket, tørket og løsningsmidlet fjernet, hvorved en olje som ga N-formyl-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](tien-2-yl)metylamin (smp. 114-119°C) ble oppnådd.
N-formylforbindelsen (1,55 g) ble tilsatt til en blanding av konsentrert saltsyre (10 ml), vann (10 ml) og dietylenglykoldimetyleter (20 ml) og reaksjonsblandingen oppvarmet til 140°C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt over i vann (300 ml), tilsatt vandig natriumhydroksyd og den resulterende basiske blanding ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann og deretter med 1M saltsyre. Det sure ekstrakt ble vasket med eter og gjort basisk med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom det tørkede ekstrakt for å gi [1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl](tien-2-yl)metylamin-hydroklorid (smp. 238-240°C).
Eksempel 2
En løsning av 2-brompyridin (12,3 g) i tørr eter (80 ml) ble tilsatt til en 1,55M løsning av butyllitium i heksan (30 ml) ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og en løsning av 1- (4-klorfenyl)cyklobutankarbonitril (8 g) i eter
(8 ml) tilsatt, hvorpå blandingen fikk anta romtemperatur. Etter 1 time ble en løsning av natriumborhydrid (3 g) i tørr dietylenglykoldimetyleter (130 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet til 95°C i 2 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble ekstrahert med 8N saltsyre og det sure ekstrakt vasket med eter, gjort basisk med vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble filtrert gjennom kiselgur, tørket og løsningsmidlet fjernet ved inndampning. Residuet ble destillert i området 168-180°C ved 0,2 mm Hg og førte til en olje som ble løst i eter. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom eter-løsningen og den resulterende utfelling oppvarmet med propan-2-ol, hvorved [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](pyrid-2-yl)metylamin-dihydroklorid (smp. 240-245°C) ^dekomp.)) ble oppnådd.
På lignende måte som beskrevet ovenfor ble følgende forbindelser fremstillet: 2a) [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](pyrid-3-yl)metylamin- dihydroklorid (smp. 275-280°C).
2b) [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](pyrid-4-yl)metylamin-dihydroklorid (smp. 260-265°C).
Eksempel 3
En løsning av 2-brompyridin (4,8 g) i tørr eter (30 ml) ble under omrøring tilsatt til en 1,7M løsning av butyllitium i heksan (18 ml) ved -78°C. Etter 1 time ved denne temperatur, ble en løsning av 1-(4-bifenylyl)cyklobutankarbonitril (4 g) i en blanding av tørr eter (80 ml) og tørr tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt, hvoretter temperaturen fikk stige til 0°C. Etter avkjøling til -20°C ble metanol (20 ml) og deretter vann (30 ml) dråpevis tilsatt. Den vandige blanding ble ekstrahert med eter og eterekstraktet vasket, tørket og inndampet til [1-(4-bifenylyl)cyklobutyl](pyrid-2-yl)metanimin som en orange olje. Oljen ble løst i propan-2-ol (200 ml) og oppvarmet under til-bakeløpskjøling med natriumborhydrid (2,0 g) i 5 timer. Vann ble tilsatt og propan-2-ol fjernet ved inndampning. Det vandige residuum ble ekstrahert med eter. Hydrogenkloridgass ble ledet inn i det tørkede eterekstrakt og førte til en gummi som ble oppvarmet med propan-2-ol og ga et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og propan-2-ol, hvorved [1-(4-bifenylyl)cyklobutyl](pyrid-2-yl)metylamin-dihydroklorid-hydrat (smp. 240°C (dekomp)) ble oppnådd.
På lignende måte som beskrevet ovenfor, ble de i Tabell 1 angitte forbindelser med formel XVIII, fremstillet.
Anmerkninger til Tabell 1
(1) imin renset ved destillasjon og isolert som dets hydrokloridsalt (2) natriumborhydrid ble tilsatt i dietylenglykoldimetyleter
(3) natriumborhydridet ble tilsatt i etanol
(4) karbonitril tilsatt i eterløsning
(5) etter reduksjon, ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon og residuet løst i eter. Eterløsningen ble deretter vasket med vann
(6) saltet inneholdt 0,67 mol vann
(7) hemihydrat - omkrystallisert fra propan-2-ol
(8) butyllitium tilsatt ved -70°C; metanol tilsatt ved -40°C (9) produktet omkrystallisert fra en blanding av etanol og petroleter (k.p. 60-80°C).
Eksempel 4
1-metylpyrazol (4,8 g) ble tilsatt til en blanding av tørr eter (60 ml) og en 1,7M løsning av butyllitium i heksan (30 ml) under nitrogen ved en temperatur på under 5°C. NjNjN^-tetrametyletylendiamin (TMEDA) (8,3 g) ble tilsatt og blandingen.omrørt ved 0-5°C i 1,75 timer og deretter tilsatt 1 -(4-klorfenyl)cyklobutankarbonitril (6,0 g) og blandingen
omrørt i 90 minutter ved en temperatur i området 0-5°C. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket, tørket og inndampet til en olje som besto av [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](1-metylpyrazol-5-yl)-metanimin. Iminet ble omrørt med en blanding av natriumborhydrid (2 g) i dietylenglykoldimetyleter (100 ml) under nitrogen ved 95°C i 2 timer. Blandingen ble heilt over i vann og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket, tørket og inndampet til et residuum som ble løst i tørr eter. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom eterløsningen og førte til et
hydrokloridsalt av [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](1-metylpyrazol-5-yl)metylamin-hydroklorid (smp. 316-318°C) som inneholdt 1,25 mol hydroklorid og 0,25 mol vann.
Forbindelsene med formel XVIII, angitt i tabell 2, ble fremstillet på lignende måte som beskrevet ovenfor, bortsett fra at reaksjonen mellom den heterocykliske forbindelse og butyllitium foregikk ved 40°C. Andre modifikasjoner av fremgangsmåten er angitt ved anmerkninger til Tabell 2.
Anmerkninger
(1) iminet isolert som dets hydrokloridsalt
(2) et faststoff inneholdende iminet eller et salt av dette ble utfelt ved tilsetning av en løsning av eddiksyre i
eter
(3) produktet ble fraskilt som den fri base ved høytrykks væskekromatografi. De fysikalske konstanter av produktet
ble ikke bestemt
(4) imin-mellomproduktet hadde en ED50 på mindre enn 30 mg/kg ifølge den ovenfor beskrevne undersøkelse
(5) uten bruk av TMEDA
(6) natriumborhydridet ble tilsatt i propan-2-ol
(7) natriuroborhydridet ble tilsatt i etanol
(8) reaksjonen mellom den heterocykliske forbindelse og butyllitium foregikk ved 0°C.
Eksempel 5
En løsning av 2-bromtiofen (32,9 g) i tørr eter (50 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av magnesiumspon (4,85 g) og eter (50 ml) under nitrogen. Etter fullstendig opp-løsning av magnesiumet ble en løsning av 1 -(3,4-diklorfenyl)-cyklobutankarbonitril (30,6 g) i tørr eter (200 ml) tilsatt og blandingen omrørt ved 20°C i 1 time og deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Det oppsto et faststoff som antas å være [1 -(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl](tien-2-yl)-metaniminylmagnesiumbromid som ble frafiltrert. Faststoffet ble løst i etanol (200 ml) og en løsning av natriumborhydrid (10 g) i etanol (500 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og vann (200 ml) og deretter 5N saltsyre tilsatt. Etanolen ble fjernet ved fordampning og den vandige løsning gjort basisk ved tilsetning av 5N natriumhydroksydløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med eter og ekstraktet tørket. Hydrogenkloridgass ble ledet inn i eterløsningen og ga [1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl](tien-2-yl)metylamin-hydroklorid (smp. 238-242°C).
Forbindelsene med formel XVIII, angitt i tabell 3, ble fremstillet på lignende måte.
Anmerkninger
(1) 1-metylimidazolylmagnesiumbromid ble fremstillet etter en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet i R. Kalish
et al., J. Het. Chem. 12 (1975), s. 49-57
(2) den frie base ble oppnådd ved destillasjon (kokepunkt-område 160 til 170° ved 0,1 mm Hg) og omkrystallisert
fra cykloheksan
(3) natriumborhydridet var løst i dietylenglykoldimetyleter
(4) Grignard-reagenset fremstillet i tetrahydrofuran
(5) iminylmagnesiumbromid ikke isolert som faststoff. Eteren ble fordampet og residuet oppvarmet under nitrogenatmosfære ved 90-95°C i 1 time. Det behandlede residuum ble løst i etanol.
Eksempel 6
En løsning av 4-metyltiazol (4,95 g) i eter (5 ml) ble tilsatt til magnesiumbromid fremstillet under nitrogen fra magnesiumspon (1,2 g) og etylbromid (5,5 g) i eter (40 ml).
Et gult bunnfall som gikk i oppløsning ved at eteren ble erstattet med tetrahydrofuran (70 ml), oppsto. 1-(4-klor-fenyl)cyklobutankarbonitril (6,0 g) ble tilsatt, løsnings-midlet erstattet med toluen og blandingen oppvarmet til 90°C
i 2 timer. Vann og 2N natriumhydroksydløsning ble tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble løst i eter og hydrogenkloridgass ledet inn i løsningen, hvorved et blekgult faststoff, som antas å være 11 -(4-klorfenyl)cyklobutyl](4-metyltiazol-2-yl)metanimin-hydroklorid ble oppnådd. Saltet ble oppvarmet til 95°C i 2 timer med en løsning av natriumborhydrid (2 g) i dietylenglykoldimetyleter (100 ml). Vann og 2N natrium-hydroksydløsning ble tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble løst i eter og hydrogenkloridgass ledet inn i løsningen under dannelse av et gult faststoff. Faststoffet ble omdannet til den fri base og renset ved søylekromatografi på en florisilsøyle som ble eluert med en blanding av eter og cykloheksan, og ga [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](4-metyltiazol-2-yl)metylamin, som ble omdannet til et hydrokloridsalt
(smp. 230-232°C (dekomp)) inneholdende 1,5 mol hydroklorid,
ved å løse den fri base i eter og lede hydrogenkloridgass gjennom løsningen.
Eksempel 7
Produktet fra eksempel 5(a) i form av den fri base (2,0 g), 98 % maursyre (8 ml) og 37-40 % vandig formaldehydløsning (16 ml) ble omrørt ved 20°C i 1 time og deretter oppvarmet til 55-60°C i 1 time, hvorpå flyktige forbindelser ble fordampet under atmosfæretrykk ved 9 5°C. Residuet ble gjort basisk med vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med eter. Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom den tørkede eterløsning under avleiring av en olje. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet utgnidd med tørr eter og klarnet ved filtrering. Filtratet ble inndampet og residuet utgnidd med tørr aceton, hvorved N,N-dimetyl-11 -(4-klorfenyl)cyklobutyl](tien-2-yl) - metylamin-hydroklorid (smp. 185-190°C) ble oppnådd.
Eksempel 8
Eddiksyreanhydrid (5 ml) ble tilsatt til en blanding av
den fri base (3 g) av produktet fra eksempel 5(a) og knust is
(5 g) og omrørt i 5 minutter. Vandig natriumhydroksyd (5N) ble tilsatt og den resulterende basiske blanding ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann og tørket, hvorpå eteren ble fordampet og det resulterende residuum utgnidd med petroleter (k.p. 60-80°C), hvorved et faststoff som ble utkrystallisert fra petroleter (k.p. 80-100°C) og ga N-acetyl-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](tien-2-yl)metylamin (smp. 105-108°C) ble oppnådd.
Borandimetylsulfid-kompleks (2 ml) ble dråpevis tilsatt
til en løsning av den ovenfor fremstilte N-acetylforbindelse (1,5 g) i tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i
30 minutter ved 20°C og deretter i 10 minutter ved 40-45°C.
Vann ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding som så
ble ekstrahert med eter. Hydrogenkloridgass ble ledet inn i det tørkede eterekstrakt og resulterte i et faststoff som ble
behandlet med kokende eter. Den uløselige del av materialet var N-etyl-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-(tien-2-yl)metylamin-hydroklorid (smp. 204-207°C).
Eksempel 9
En 1,7M løsning av butyllitium i heksan (30 ml) ble
under nitrogen tilsatt til en omrørt løsning av diisopropyl-amin (5,2 g) i tørr eter (20 ml) ved 20°C Etter 20 minutter ble blandingen avkjølt til -20°C og en løsning av 1,3-ditian (6 g) i tørr eter (50 ml) dråpevis tilsatt. En løsning av 1-(4-klorfenyl)cyklobutankarbonitril (6 g) i tørr eter (20 ml) ble tilsatt. Temperaturen ble holdt ved 0°C i 20 minutter. Natriumborhydrid (2 g) i tørr dietylenglykoldimetyleter (150 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 95°C i 2 timer. Etter tilsetning av vann og ekstraksjon med eter, ble ekstraktet vasket, tørket og inndampet til et residuum som ble løst i eter. [1 -(4-klorfenyl)cyklobutyl](1,3-ditian-2-yl)metylamin-hydroklorid (smp. 165-167°C (dekomp)) ble utfelt ved å lede hydrogenkloridgass inn i eterekstraktet.
Eksempel 10
Produktet fra eksempel 4(b) (1,49 g) ble løst i absolutt etanol (45 ml) og tilsatt Raney-nikkel (ca 3 ml). Blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære i 2,5 timer og reaksjonsblandingen filtrert, hvorpå løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble løst i fortynnet saltsyre og løsningen gjort basisk. Herved oppsto et hvitt faststoff som ble ekstrahert over i eter. Ekstraktet ble tørket og førte til [1-(4-klor-fenyl)cyklobutyl](tetrahydrofur-2-yl)metylamin som en olje.
(Fysikalske konstanter ikke bestemt).
Eksempel 11
Produktet fra eksempel 3, i form av den fri base, ble blandet med metylformiat og blandingen hensatt ved romtemperatur i 4 dager. Det resulterende gummiaktige materiale ble under oppvarming utgnidd med petroleter, og førte til N-formyl-[1-(4-bifenylyl)cyklobutyl](pyrid-2-yl)metylamin,
(smp. 101°C).
Eksempel 12
En 1M løsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan
(200 ml) ble under nitrogen tilsatt ved -30°C til en løsning av 1 -(4-klorfenyl)cyklobutankarbonitril (38,3 g) i eter (200 ml). Temperaturen ble holdt ved -5°C i 2 timer og deretter avkjølt til -20°C. Finpulverisert natriumcyanid (12,25 g), finpulverisert ammoniumklorid (51,1 g) og dimetylsulfoksyd (200 ml) ble tilsatt i denne rekkefølge og blandingen oppvarmet til romtemperatur. 18-krone-6 (1 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 16 timer. Etter 5 timers hurtig omrøring, ble vann (8 ml) dråpevis tilsatt og omrøringen fortsatt i 16 timer.
Vann (100 ml) ble deretter tilsatt i 10 porsjoner og reaksjonsblandingen heilt over i 2N vandig natriumhydroksydløsning (500 ml). Det ble foretatt en eterekstraksjon, hvorpå ekstraktet ble tørket. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom ekstraktet og førte til dannelse av et blekgult faststoff som ble omkrystallisert fra propan-2-ol, hvorved 1-amino-1-[(4-klorfenyl)-cyklobutyl]acetonitril-hydroklorid-hydrat ble oppnådd.
Finpulverisert natriumazid (19 g) ble tilsatt til en løsning av aluminiumklorid (13,35 g) i tetrahydrofuran (120 ml) under nitrogen og blandingen oppvarmet under tilbake-løpsk jøling i 30 minutter. Acetonitrilsaltet (13,75 g) fremstillet som ovenfor beskrevet, ble tilsatt og blandingen oppvarmet under omrøring og tilbakeløpskjøling i 70 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, ble vann (200 ml), konsentrert saltsyre (200 ml) og vann (500 ml) tilsatt i den angitte rekkefølge og blandingen oppvarmet til 90-95° under vakuum for å redusere volumet. En olje og natriumklorid utskiltes fra reaksjonsblandingen. Disse komponenter ble kassert og filtratet inndampet til et hvitt faststoff som ble omrørt med isopropanol (200 ml) og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet og residuet løst i vann (150 ml). Ved tilsetning av vandig ammoniakk ble det utfelt et faststoff, og en prøve av dette (5 g) i finmalt form ble tilsatt til en blanding av aceton (30 ml) og vann (200 ml). Blandingen ble gjort sterkt alkalisk ved tilsetning av kaliumhydroksydløsning, hvorpå dimetylsulfat (20 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 3 timer, hvorunder pH ble holdt ved 10. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og et overskudd av konsentrert vandig ammoniakk tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med eter, hvorpå eterekstraktet ble tørket og eteren fjernet. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom en eterløsning av residuet, hvorved det ble oppnådd et faststoff som ble løst i metanol. Metanolen ble fordampet og residuet løst i propan-2-ol og løsningsmidlet deretter fordampet. Det ble således oppnådd et hydrokloridsalt som inneholdt 90 % N-metyl-[1(4-klorfenyl)cyklobutyl](1-metyl-5-tetrazolyl)metylamin og 10 % N-metyl-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl](2-metyl-5-tetrazolyl)metylamin. Saltet inneholdt 1,1 mol HC1 (smp. 230°C (dekomp)).
Eksempelt 13
Produktet fra eksempel 3(d) i form av den fri base (3 g)
og cyklopentanon (1,65 g) ble blandet ved romtemperatur og deretter under omrøring oppvarmet til 14 0°C i 18 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og løst i en minimal mengde etanol (200 ml) og behandlet med en suspensjon av natriumborhydrid (2 g) i etanol (20 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hensatt ved romtemperatur i 16 timer og løsningsmidlet fjernet. Residuet ble fortynnet med vann, surgjort med 2N saltsyre, gjort basisk med 2N vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket og tørket og løsningsmidlet fjernet, hvorved det ble igjen en olje som etter kromatografisk rensing, førte til en lysebrun gummi som ble tatt opp i eter og mettet med hydrogen-klorid, hvorved N-([1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl](2-pyridyl)-metylvcyklopentylamin-sesquihydroklorid (smp. 120-122 C) ble o oppnådd.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive
    forbindelser med formel I
    hvor
    Ri er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med ett eller flere heteroatomer valgt fra N, 0 og S;
    R2 er H, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer;
    R3 er H, en rettkjedet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en formylgruppe;
    R4, Ra og Re, som kan være like eller forskjellige, er H, halogen, trifluormetyl, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, en alkyltiogruppe med 1-3 karbonatomer eller fenyl, eller R« og Ra, sammen med fenylringen som de er knyttet til, danner en eventuelt med halogen substituert naftylgruppe;
    og deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert vedA. reduksjon av forbindelser med formel III
    hvor
    Z er en gruppe med formel -CRi=NY, hvor Y er en gruppe med formel MgCl eller MgBr fra et Grignard-reagens, eller Li fra en litiumorganisk forbindelse, idet reduksjonen foretas med et reduksjonsmiddel valgt fra natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, til forbindelser med formel I, hvor Rs og R3 er H, eller B. for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor Ra er H, hydrolyse av forbindelser med formel I, hvor Rs er formyl, eller C. for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R3 er
    formyl, reduktiv amidering av ketoner med formel II
    ved omsetningen av et keton med formel II med formamid og maursyre til forbindelser med formel I, hvor R2 er H, eller D. for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Rs er alkyl eller cykloalkyl, omsetning av forbindelser med formel I hvor Rs og R3 er H, med (a) formaldehyd og maursyre for å danne forbindelser med formel I hvor Rs og R3 er metyl, (b) syreanhydrider med formelen (RtCO)sO hvor R? er alkyl, fulgt av reduksjon av de resulterende amider for å danne forbindelser med formel I hvor Rs er CHsRt og Ra er H eller (c) et keton med formelen RoCORi0 hvor Rg og Rio er alkyl, eller R» og Rio sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en alicyklisk ring,
    og reduksjon av de resulterende iminer for å danne forbindelser med formel I hvor Ra er H og Rs er en gruppe med formel VIII, eller E. for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Ri er en mettet heterocyklisk gruppe, reduksjon av forbindelser med formel I hvor Ri er en heterocyklisk gruppe inneholdende én eller flere karbon-karbon-dobbeltbindinger, eller F. for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Ri er en tetrazolylgruppe, omsetning av en cyanoforbindelse med formel IX med natriumazid og aluminiumklorid, eventuelt fulgt av alkylering av tetrazolylgruppen.
NO833528A 1982-09-30 1983-09-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-cyklobutanderivater. NO158459C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8227901 1982-09-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO833528L NO833528L (no) 1984-04-02
NO158459B true NO158459B (no) 1988-06-06
NO158459C NO158459C (no) 1988-09-14

Family

ID=10533270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO833528A NO158459C (no) 1982-09-30 1983-09-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-cyklobutanderivater.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4833143A (no)
EP (1) EP0108488B1 (no)
JP (1) JPS5989659A (no)
KR (1) KR900005256B1 (no)
AT (1) ATE18221T1 (no)
AU (1) AU561772B2 (no)
BG (1) BG38638A3 (no)
CA (1) CA1239932A (no)
CS (1) CS241068B2 (no)
DD (1) DD218094A5 (no)
DE (1) DE3362328D1 (no)
DK (1) DK435583A (no)
EG (1) EG16546A (no)
ES (1) ES526089A0 (no)
FI (1) FI79529C (no)
GB (1) GB2128991B (no)
GR (1) GR78725B (no)
HU (1) HU200444B (no)
IE (1) IE56001B1 (no)
IL (1) IL69734A (no)
IN (1) IN159442B (no)
NO (1) NO158459C (no)
NZ (1) NZ205721A (no)
PH (1) PH22424A (no)
PL (1) PL139309B1 (no)
PT (1) PT77364B (no)
RO (1) RO87259A (no)
SU (1) SU1274622A3 (no)
YU (1) YU196483A (no)
ZA (1) ZA836849B (no)
ZW (1) ZW19483A1 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
PT612314E (pt) * 1991-10-30 2000-06-30 Astra Ab Derivados de etilamina 2-heterociclicos e seu uso como produtos farmaceuticos
DE10261091A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine
KR100606533B1 (ko) * 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
US7989500B2 (en) 2006-09-15 2011-08-02 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cycloalkylmethylamines
CN102786444A (zh) * 2012-07-24 2012-11-21 上海瑞博化学有限公司 一种西布曲明类似物的磺酸盐的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3217012A (en) * 1960-10-26 1965-11-09 Purdue Research Foundation Substituted pyridines, process for and new compositions
US3780030A (en) * 1971-10-29 1973-12-18 Dow Chemical Co 1,2,3-benzoxathiazin-4(3h)-one 2-oxides and their preparation
CH595363A5 (no) * 1973-12-19 1978-02-15 Ciba Geigy Ag
US4443449A (en) * 1981-04-06 1984-04-17 The Boots Company Limited Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ205721A (en) 1987-02-20
PH22424A (en) 1988-09-12
PL243950A1 (en) 1984-12-17
AU1922383A (en) 1984-04-05
GB8325826D0 (en) 1983-10-26
IE56001B1 (en) 1991-03-13
HUT35254A (en) 1985-06-28
FI79529B (fi) 1989-09-29
ATE18221T1 (de) 1986-03-15
PT77364B (en) 1986-03-20
GB2128991B (en) 1985-11-13
KR900005256B1 (ko) 1990-07-21
FI79529C (fi) 1990-01-10
FI833453A0 (fi) 1983-09-26
KR840006225A (ko) 1984-11-22
RO87259A (ro) 1985-08-31
PT77364A (en) 1983-10-01
DD218094A5 (de) 1985-01-30
CS241068B2 (en) 1986-03-13
FI833453A (fi) 1984-03-31
ZA836849B (en) 1984-05-30
YU196483A (en) 1986-04-30
HU200444B (en) 1990-06-28
US4833143A (en) 1989-05-23
PL139309B1 (en) 1987-01-31
CA1239932A (en) 1988-08-02
ES8504103A1 (es) 1985-04-01
SU1274622A3 (ru) 1986-11-30
CS713183A2 (en) 1985-07-16
NO833528L (no) 1984-04-02
JPS5989659A (ja) 1984-05-23
GB2128991A (en) 1984-05-10
DE3362328D1 (en) 1986-04-03
GR78725B (no) 1984-10-02
BG38638A3 (en) 1986-01-15
NO158459C (no) 1988-09-14
EG16546A (en) 1990-10-30
EP0108488B1 (en) 1986-02-26
ES526089A0 (es) 1985-04-01
AU561772B2 (en) 1987-05-14
IE832110L (en) 1984-03-30
IL69734A (en) 1988-03-31
ZW19483A1 (en) 1984-05-02
IN159442B (no) 1987-05-23
DK435583A (da) 1984-03-31
EP0108488A1 (en) 1984-05-16
DK435583D0 (da) 1983-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69451B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler
NO158459B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-cyklobutanderivater.
US6930190B2 (en) Process for the preparation of heterocyclic pentalene derivatives
US10196369B2 (en) Spirocyclic EBI2 modulators
US7005432B2 (en) Substituted imidazol-pyridazine derivatives
SK282708B6 (sk) Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
CA2148047A1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
AU2012223509A1 (en) Histone deacetylase inhibitors
CA2160113A1 (en) Heterocyclic derivatives in the treatment of ischaemia and related diseases
US7442692B2 (en) Indanyl-piperazine compounds
EP1771432B1 (en) Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3 receptor modulators
Snyder et al. Amine exchange reactions of Mannich bases
NO324352B1 (no) Aminotiazolderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat
CA1329619C (en) Amine derivatives, processes for their production and their use
NO137825B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tetrazolsubstituerte kromonderivater
NO160511B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-cyklo-butanderivater.
CA2165823A1 (en) Isoquinoline derivatives as therapeutic agents
US3414582A (en) 4-(dialkylaminoethoxyphenyl) pyrazoles
US20100216813A1 (en) Pyrrolidineanilines
IE51576B1 (en) Tetrazole derivatives
FI71550B (fi) Foerfarande foer framstaellning av beta-cyklosubstituerade etylaminer
CN115819251B (zh) 一种(1r)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法
NO155291B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater.
JP2003514811A (ja) 新規なアミジン誘導体、その調製及びその医薬としての使用
US8530674B2 (en) Process for preparing (S)-(+)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine by using optically active methylhydroxylaminopropanol compound as intermediate