FI79529B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara foereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara foereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI79529B
FI79529B FI833453A FI833453A FI79529B FI 79529 B FI79529 B FI 79529B FI 833453 A FI833453 A FI 833453A FI 833453 A FI833453 A FI 833453A FI 79529 B FI79529 B FI 79529B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
group
color
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI833453A
Other languages
English (en)
Other versions
FI833453A (fi
FI79529C (fi
FI833453A0 (fi
Inventor
Bernard John Armitage
John Rosindale Housley
James Edward Jeffery
David Norman Johnston
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of FI833453A0 publication Critical patent/FI833453A0/fi
Publication of FI833453A publication Critical patent/FI833453A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79529B publication Critical patent/FI79529B/fi
Publication of FI79529C publication Critical patent/FI79529C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
chr1.nr2r3 10 R4tu_ □ (I) R6 15 jossa R^ on heterosyklinen rengas, joka on furyyli, metyyli-furyyli, tienyyli, metyylipyrrolyyli, metyyli-imidatsolyy-li, pyridyyli, metyylitiatsolyyli, metyylipyratsolyyli, metyylitetratsolyyli, tetrahydrofuryyli tai ditianyyli; R2 on H, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, joka 20 sisältää 1-4 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmä, joka sisältää 3-7 hiiliatomia? R^ on H, suoraketjuinen alkyyliryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, tai formyyliryhmä; ja R^,
Rg ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H, halogeeni, trifluorimetyyli, alkyyliryhmä, joka sisältää 25 1-3 hiiliatomia, alkoksiryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliato mia, alkyylitioryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, tai fenyyli tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, mahdollisesti subs-tituoidun toisen bentseenirenkaan; ja niiden farmaseuttises-30 ti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Nämä uudet yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökel-poisia erityisesti, mutteivät pelkästään antidepresanttei-na.
Kun R2 on alkyyliryhmä, alkyyliryhmä voi olla haarau-35 tunut ja sisältää 1-4 hiiliatomia (esimerkiksi metyyli, • etyyli tai isopropyyli). Kun R2 on sykloalkyyliryhmä, syklo- 79529 2 alkyylirengas sisältää 3-7 hiiliatomia (esimerkiksi syklo-propyyli, syklobutyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli).
Kun Rj on alkyyliryhmä, ryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia (esimerkiksi metyyli, etyyli tai propyyli). Edullisissa 5 kaavan I mukaisissa yhdisteissä R3 on H tai metyyli ja R4 on H, metyyli tai formyyli.
Kun R4, R5 tai Rg on halogeeniryhmä, halogeeniryhmä voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi. Kun R4, R5 tai Rg on alkyyli-, alkoksi- tai alkyylitioryhmä, ryhmä sisältää 10 1-3 hiiliatomia (esimerkiksi metyyli, metoksi tai metyyli- tio). Kun R4 tai R5 yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat toisen bentseeni-renkaan toinen bentseenirengas voi haluttaessa olla substi-tuoitu halogeenilla (esimerkiksi fluorilla, kloorilla tai 15 bromilla) tai alkyyliryhmällä tai alkoksiryhmällä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia (esimerkiksi metyylillä tai nietoksilla) tai toisen bentseenirenkaan substituentit voivat muodostaa yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, vielä bentseenirenkaan. Edullisissa kaavan I 20 mukaisissa yhdisteissä R4 on halogeeniryhmä (edullisesti kloori-, bromi- tai jodiryhmä) tai metyyliryhmä, metyylitio-ryhmä tai fenyyliryhmä ja R5 on H, halogeeniryhmä (edullisesti klooriryhmä) tai R4 ja Rg yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat bentseeni-25 renkaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä suoloina farmaseuttisesti sopivien happojen kanssa. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat hydrokloridit, maleaatit, asetaatit, sitraatit, fumaraatit, tartraatit, sukkinaatit ja suolat 30 dikarboksyyliaminohappojen, kuten aspartiini- ja glutamii-nihappojen kanssa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voivat esiintyä solvaatteina (esimerkiksi hydraatteina).
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät yhden tai useamman kiraalisen keskuksen. Yhdisteet, joilla on yksi 35 kiraalinen keskus, esiintyvät kahdessa enantiomeerisessa muodossa ja tämä keksintö käsittää molemmat enantiomeeriset 3 79529 muodot ja niiden seokset. Yhdisteet, joilla on kaksi tai useampia kiraalisia keskuksia, esiintyvät diastereoisomee-risissä muodoissa ja tämä keksintö käsittää jokaisen näistä diastereoisomeerisistä muodoista ja seokset niistä.
5 Terapeuttisessa käytössä, vaikuttava yhdiste voidaan antaa suun kautta peräsuolen kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai paikallisesti, edullisesti suun kautta.
Farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät terapeuttisesti vaikuttavan määrän kaavan I mukaista yhdistettä, 10 voidaan käyttää hoidettaessa depressiota ihmisissä. Sellaisessa hoidossa päivittäin annettava kaavan I mukaisen yhdisteen määrä on 1-1000 mg, edullisesti 5-500 mg.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnus- 15 omaista, että
(A) pelkistetään yhdisteet, joille on kaava III
20 *4ν$~λ 1 I_I mi) r6 25 jossa Z on ryhmä, jolla on kaava -CR^=NY, jossa Y on kaavan MgCl tai MgBr mukainen ryhmä, joka on johdettu Grignard-reagenssista, tai kaava Li, joka on johdettu organolitium-yhdisteestä, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja R3 ovat molemmat H; 30 (B) amidoidaan pelkistävästä ketonit, joilla on kaava
: II
p, 35 Q <«> r6 4 79529 jolloin kaavan II mukaiset ketonit saatetaan reagoimaan formamidin ja muurahaishapon kanssa, ja jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on H ja R3 on formyyli; 5 (C) hydrolysoidaan kaavan I mukaiset yhdisteet, jois sa R3 on formyyli, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on H; (D) saatetaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R3 ovat molemmat H, reagoimaan formaldehydin ja muu-10 rahaishapon kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja R3 merkitsevät molemmat metyyliä; (E) saatetaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R3 ovat molemmat H, reagoimaan happoanhydridien kanssa, joilla on kaava (R-jCO^O, jossa R7 on alkyyli, ja pel-15 kistetään näin saadut amidit, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on CH2R7 ja R3 on H; (F) saatetaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R3 ovat molemmat H, reagoimaan ketonien kanssa, joilla on kaava RqCOR^q, jossa Rg ja R^q merkitsevät molemmat 20 alkyyliä tai Rg ja R^q muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, alisyklisen renkaan, ja pelkistetään näin saadut imiinit, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on H ja R2 on ryhmä, jolla on kaava VIII 25 ?10 R9-CH- (VIII) (G) pelkistetään kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa 30 R^ on heterosyklinen ryhmä, jossa on yksi tai useampia hii- li-hiili-kaksoissidoksia, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on vastaava tyydytetty heterosyklinen ryhmä; tai
(H) saatetaan syaaniyhdisteet, joilla on kaava IX
5 79529 ? p CNHNR9R0 ΥΗί r^\=L·/ _ (ΐχ) reagoimaan natriumatsidin ja alumiinikloridin kanssa ja 10 alkyloidaan näin saadut tetratsolyyliryhmät, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on metyyli-tetratsolyyli, ja haluttaessa saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan suoloikseen.
15 Sopivia pelkistäviä aineita kaavan III mukaisten yh disteiden pelkistämiseen (menetelmä A) ovat natriumboori-hydridi, natriumsyaaniboorihydridi ja litiumalumiinihydridi.
Menetelmän (C) mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on H, voidaan valmistaa hydrolyysillä, esimerkik-20 si happohydrolyysillä kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R3 on formyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on formyyli, voidaan valmistaa formyloimalla kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on H, esimerkiksi reaktiolla metyyliformaatin 25 kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa joko toinen tai molemmat R2:sta ja R3:sta on muu kuin H, voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R2 ja R3 ovat molemmat H, menetelmillä (D)-(F), jotka ovat alalla hyvin 30 tunnettuja primääristen amiinien muuttamiseksi sekundäärisiksi tai tertiäärisiksi amiineiksi.
Menetelmässä (D) kaavan I mukaiset primääriset amiinit saatetaan reagoimaan formaldehydin ja muurahaishapon kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia tertiäärisiä amii-35 neja, joissa R2 ja R3 merkitsevät molemmat metyyliä.
6 79529
Menetelmässä (E) kaavan I mukaiset amiinit asyloi-daan esimerkiksi reaktiolla kaavan R7COCI mukaisen asyyli-kloridin kanssa tai kaavan (R7CO)20 mukaisen anhydridin kanssa, jossa R7 on alkyyliryhmä ja saadut amidit pelkis-5 tetään esimerkiksi litiumaluminiihydridillä, jolloin saadaan kaavan I mukaisia sekundäärisiä amiineja, joissa R2 on -CH2R7 ja R3 on H.
Menetelmässä (F) kaavan I mukaiset primääriset amiinit saatetaan reagoimaan kaavan RgCOR^Q mukaisten ketonien 10 kanssa, joissa Rg ja R^q, jotka voivat olla samanlaiset
tai erilaiset, merkitsevät alkyyliryhmiä tai Rg ja R^q muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, alisyklisen renkaan ja saadut imiinit pelkistetään esimerkiksi natriumsyaaniboorihydridillä tai, jos R·^, Rg 15 ja R^o eivät sisällä pelkistyviä kaksoissidoksia, katalyyttisellä hydrauksella, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on H ja R2 on ryhmä, jolla on kaava VIII
20 *10
Rg-CH- (VIII)
Menetelmän (G) mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ryhmä Rj^ sisältää yhden tai useampia kaksoissidoksia, 25 voidaan pelkistää esimerkiksi katalyyttisellä hydrauksella, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on tyydytetty heterosyklinen ryhmä.
Kaavan II mukaiset ketonit voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdisteet, joilla on kaava III, jossa Z on -CR^=NH, 30 tai happohydrolysoimalla imiinit, joilla on kaava X
CRX=NY
^ - ^>-h - R6 7 79529 jossa Y on metallia sisältävä osa, joka on johdettu organo-metallireagenssista. Kaavan X mukaiset imiinit voidaan valmistaa saattamalla mainittu organometallireagenssi reagoimaan syaaniyhdisteiden kanssa, joilla on kaava XI 5
CN
10 _ R6
Sopivia organometallireagensseja ovat Grignard-reagenssit, joilla on kaava RjMgX, jossa X on Cl, Br tai I (Y=MgX) 15 sekä organolitiumyhdisteet, joilla on kaava R^Li (Y=Li).
Kaavan II mukaiset ketonit voidaan valmistaa saattamalla karboksyylihappojohdannaiset, kuten amidien tai hap-pohalogenidit reagoimaan organometallireagenssin kanssa, esimerkiksi saattamalla happokloridi, jolla on kaava XII
20 COC1 25 - : v r6
reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa, jolla on kaava R^MgX, jossa X on Cl, Br tai I, alhaisessa lämpötilassa tai 30 saattamalla karboksyylihapot, joilla on kaava XIII
r COOH
: , ,^-h - *6 8 79529 reagoimaan organometallireagenssin, esimerkiksi organoli-tiumyhdisteen kanssa, jolla on kaava R^Li.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa Z on kaavan -CRj=NY mukainen ryhmä, on kuvattu edellä kaavan 5 X mukaisten yhdisteiden yhteydessä.
Kaavojen VII ja XIII mukaiset karboksyylihapot voidaan valmistaa hydrolysoimalla, esimerkiksi emäksisellä hydrolyysillä, kaavojen XV ja XI mukaisista syaaniyhdisteis-tä, tässä järjestyksessä. Kaavan XIII mukaiset karboksyyli-10 hapot voidaan valmistaa saattamalla typpihapoke reagoimaan amidien kanssa jotka on muodostettu (a) saattamalla ammoniakki reagoimaan karboksyylihappojohdannaisten, esimerkiksi kaavan XII mukaisten happokloridien, kanssa, tai (b) saattamalla kaavan XI mukaiset syaaniyhdisteet reagoimaan 15 vetyperoksidin kanssa emäksen läsnäollessa.
Kaavan IX mukaiset syaaniyhdisteet voidaan valmistaa jollakin seuraavista reaktioista: a) kaavan XI mukaiset syaaniyhdisteet saatetaan reagoimaan alumiinihydridin, esimerkiksi Di-isobutyylialumii- 20 nihydridin, kanssa, jolloin saadaan kaavaan III mukaisia yhdisteitä, joissa Z on kaavan -HC=Nal1Bu2 mukainen ryhmä, ja sen jälkeen nämä yhdisteet saatetaan reagoimaan syanidi-ionin kanssa ja hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan IX mukaisia syaaniyhdisteitä, joissa sekä R2 että R^ ovat H, 25 tai b) kaavan XIV mukaiset aldehydit saatetaan reagoimaan alkalimetallisyanidin ja kaavan HNR2R3 mukaisen amiinin kanssa.
Kaavan XI mukaiset syaaniyhdisteet voidaan valmistaa 30 saattamalla syaaniyhdisteet, joilla on kaava XVI
R*>T\_CH2CN
r5A%/ (xvi) 35 *6 9 79529 reagoimaan 1,3-disubstituoidun propaanin, esimerkiksi 1,3-dibromipropaanin ja emäksen, kuten natriumhydridin, kanssa.
Kaavan XV mukaiset syaaniyhdisteet voidaan valmistaa syaaniyhdisteistä, joilla on kaava XVII 5
CH2.CN
jo-b »6 esimerkiksi saattamalla ne reagoimaan halogenidien kanssa, joilla on kaava R^X, jossa X on kloori, bromi tai jodi, 15 emäksen kuten litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa.
Kaavan XV mukaiset syaaniyhdisteet voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan II mukaiset ketonidit reagoimaan syaaniryhmän tuottavan reagenssin kuten p-tolueenisulfonyy-limetyyli-isosyanidin kanssa.
20 Kaavan XVII mukaiset syaaniyhdisteet voidaan valmis taa kaavan XI mukaisista yhdisteistä esimerkiksi seuraaval-la reaktiosarjalla: a) syaaniryhmän hydrolyysi kaavan XIII mukaisen karboksyylihapon muodostamiseksi tai syaaniryhmän alkoho- 25 lyysi kaavan XIII mukaisen karboksyylihapon esterin muodostamiseksi; b) karboksyylihapon tai sen esterin pelkistys esimerkiksi litiumalumiinihydridillä tai boraani-dimetyylisulfi-dikompleksilla vastaavan alkoholin muodostamiseksi; 30 c) alkoholin hydroksiryhmän korvaaminen lähtevällä ryhmällä, esimerkiksi p-tolueenisulfonyylioksiryhmällä ja d) lähtevän ryhmän korvaaminen syaaniryhmällä.
Kaavan XII mukaiset happokloridit voidaan valmistaa saattamalla kaavan XIII mukaiset karboksyylihapot reagoi- 35 maan esimerkiksi tionyylikloridin kanssa.
10 79529
Kaavan XIV mukaiset aldehydit voidaan valmistaa alaan perehtyneiden hyvin tuntemilla menetelmillä. Seuraavassa on annettu esimerkkejä sopivista menetelmistä: a) kaavan XI mukaiset syaaniyhdisteet pelkistetään 5 esimerkiksi di-tert-butyylialumiinihydridillä tai di-iso- butyylialumiinihydridillä ja sen jälkeen suoritetaan hydro-lyysi, b) karboksyylihappojohdannaiset pelkistetään, esimerkiksi 10 i) pelkistämällä tertiääriset amidit, jotka on muo dostettu saattamalla sekundääriset amiinit reagoimaan kaavan XII mukaisten happokloridien kanssa, esimerkiksi kun sekundäärinen amiini on dialkyyliamiini käyttämällä litium-dietoksialumiinihydridiä pelkistävänä aineena tai kun sekun-15 däärinen amiini on etyleeni-imiini, käyttämällä litiumalu-miinihydridiä pelkistävänä aineena, ii) pelkistämällä, kaavan XII mukaiset happokloridit esimerkiksi litium-tri-tert-butoksialumiinihydridillä, c) hapettamalla alkoholit (valmistettu pelkistämällä 20 kaavan XIII mukaiset karboksyylihapot) esimerkiksi kromi- trioksidi-pyridiinikompleksilla dikloorimetaanissa vedettömissä olosuhteissa.
Kaavan II mukaiset ketonit, kaavan II mukaiset yhdisteet, kaavan X mukaiset imiinit ja kaavan XV mukaiset syaa-25 niyhdisteet kuvataan tässä uusien yhdisteiden välituotteina.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttinen vaikutus on osoitettu määrittämällä yhdisteiden kyky kumota reser-piinin hypotermiset vaikutukset seuraavalla tavalla. Charles River CDl-sukuiset uroshiiret, jotka painoivat 18 - 30 30 grammaa, erotettiin viiden ryhmiin ja niille annettiin ruokaa ja vettä mielinmäärin. Viiden tunnin kuluttua jokaisen hiiren ruumiinlämpö mitattiin suusta ja hiiriin ruiskutettiin vatsakalvon sisään reserpiiniä (5 mg/kg) liuoksena deionisoidussa vedessä, joka sisälsi askorbiinihappoa (50 35 mg/ml). Ruiskutettu nestemäärä oli 10 ml/kg ruumiinpainosta. Yhdeksän tuntia kokeen alkamisen jälkeen ruoka otettiin n 79529 pois, mutta vettä oli edelleen saatavissa mielinmäärin. 24 tuntia kokeen aloittamisen jälkeen hiirten lämpötilat mitattiin ja hiirille annettiin koeyhdistettä suspendoituna 0,25 %:n liuokseen hydroksietyyliselluloosaa (Union Carbi-5 den kauppanimellä Cellosize QP 15000 myymää) deionisoidussa vedessä annostilavuutena 10 ml/kg ruumiinpainosta. Kolme tuntia myöhemmin hiirten ruumiinlämpötila mitattiin jälleen. Prosenttuaalinen reserpiinin aiheuttaman ruumiinlämmön alenemisen palautuminen lasketaan sitten kaavalla 10 (T27 - T24) - x 100 (T5 - t24) jossa Tt on lämpötila Celsius-asteissa t tunnin kuluttua.
15 Jokaisen viiden hiiren ryhmän keskiarvo otettiin useilla annosmäärillä, jotta saatiin keskimääräinen annosarvo, joka aiheuttaa havaittavan 50 %:n palautumisen (ED5Q). Kaikki yhdisteet, jotka ovat jäljempänä olevien esimerkkien lopputuotteita, antoivat ED^q:n arvon 30 mg/kg tai vähemmän.
20 Alaan perehtyneille on yleisesti tunnettua, että tämä koe osoittaa yhdisteillä olevan antidepressiivistä vaikutusta ihmisissä.
Keksintöä esitellään nyt seuraavilla esimerkeillä, ·' jotka on annettu vain esimerkkeinä. Kaikkia yhdisteitä ku- . 25 vattiin tavanomaisilla analyyttisillä menetelmillä ja ne antoivat tyydyttäviä alkuaineanalyysejä. Kaikki sulamis- ja kiehumispisteet esitetään Celsius-asteina.
Esimerkki 1
Tiofeenia (10 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli bu-30 tyylilitiumia kuivassa eetterissä (60 ml) (valmistettu litiumin (1,8 g) ja butyylibromidin (14 g) reaktiolla, jota seurasi suodatus lasivillan läpi) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia. 1-(4-kloorifenyyli)syklo-butaanikarbonitriilin (15 g) liuosta kuivassa eetterissä 35 (20 ml) lisättiin pisaroittain ja seosta kuumennettiin pa lautus jäähdytyksessä 75 minuuttia. Kun oli jäähdytetty 12 79529 -10°C:seenf lisättiin jään ja veden seosta (30 ml) ja sitten jääkylmää 5N kloorivetyhappoa (50 ml). Tolueenia (100 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 3 tuntia. Tolueenikerros erotettiin, kuivattiin ja liuo-5 tin poistettiin haihduttamalla ja saatiin jäännös, joka tislattiin 156°C:ssa paineessa 0,05 mmHg, jolloin saatiin /1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-(tien-2-yyli)ketoni (sp.
74-76°C).
Seosta, jossa oli edellä olevalla tavalla valmistet-10 tua ketonia (2,77 g), formamidia (10 ml) ja 98 % muurahaishappoa (2 ml), kuumennettiin 190°C:ssa 17 tuntia. Seos jäähdytettiin ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin, kuivattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin öljy, joka antoi N-formyyli-£l-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7-15 (tien-2-yyli)metyyliamiinin (sp. 114-119°C).
N-formyyliyhdiste (1,55 g), valmistettu kuten edellä, lisättiin seokseen, jossa oli konsentroitua kloorivetyhappoa (10 ml), vettä (10 ml) ja dietyleeniglykolidimetyyli-eetteriä (20 ml) ja reaktioseos kuumennettiin 140°C:een 4 20 tunniksi 30 minuutiksi. Reaktioseos kaadettiin veteen (300 ml), vesipitoista natriumhydroksidia lisättiin ja saatu emäksinen seos uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä ja uutettiin IM kloorivetyhapolla. Happouute pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natrium-25 hydroksidilla ja uutettiin eetterillä. Kloorivety-kaasua kuljetettiin kuivatun eetteriuutteen läpi ja saatiin £1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyll7(tien-2-yyli)metyyliamiinihydro-kloridi (sp. 238-240°C).
Esimerkki 2 30 Liuos, jossa oli 2-bromipyridiiniä (12,3 g) kuivassa eetterissä (80 ml) lisättiin l,55M:een liuokseen, jossa oli butyylilitiumia heksaanissa (30 ml) -78°C:ssa. Seosta sekoitettiin -78°C:ssa yksi tunti ja liuos, jossa oli l-(4-kloorifenyyli)syklobutaanikarbonitriiliä (8 g) eetterissä 35 (8 ml), lisättiin ja seoksen lämpötilan annettiin nousta ympäristön lämpötilaan. Tunnin kuluttua lisättiin liuos, i3 79 529 jossa oli natriumboorihydridiä (3 g) kuivassa dietyleeni-glykolidimetyylieetterissä (130 ml), ja seosta kuumennettiin 95°C:ssa kaksi tuntia. Vettä (100 ml) lisättiin ja seos uutettiin eetterillä. Eetteriuute uutettiin 8N kloori-5 vetyhapolla ja happouute pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute suodatettiin piimään läpi, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös tislattiin alueella 168-180°C 0,2 mmHg:n paineessa ja saa-10 tiin öljy, joka liuotettiin eetteriin. Kloorivetykaasua kuljetettiin eetteriliuoksen läpi ja saatu sakka kuumennettiin propan-2-olin kanssa ja saatiin £1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli(pyrid-2-yyli)metyyliamiinidihydrokloridi (sp. 240-245°C (haj.)).
15 Samalla tavalla kuin edellä kuvattiin valmistettiin seuraavat yhdisteet 2a) £1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyljj (pyrid-3-yyli)-metyyliamiinidihydrokloridi (sp. 275-280°C) 2b) £1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7(pyrid-4-yyli)-20 metyyliamiinidihydrokloridi (sp. 260-265°C).
Esimerkki 3 - 2-bromipyridiinin (4,8 g) liuos kuivassa eetterissä •:· (30 ml) lisättiin 1,7M butyylilitiumliuokseen heksaanissa (18 ml) -78°C:ssa sekoittaen. Tunnin kuluttua tässä lämpö-25 tilassa lisättiin liuos, jossa oli 1-(4-bifenylyyli)-syklo-butaanikarbonitriiliä (4 g) kuivan eetterin (80 ml) ja kuivan tetrahydrofuraanin (10 ml) seoksessa ja lämpötilan annettiin kohota 0°C:seen. Kun oli jäähdytetty -20°C:een, metanolia (20 ml) ja sitten vettä (30 ml) lisättiin pisa-30 roittain. Vesipitoinen seos uutettiin eetterillä ja eetteriuute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin £1-(4-bifenylyyli)syklobutyyli7“(pyrid-2-yyli)metaani-imiini oranssinvärisenä öljynä, öljy liuotettiin propan-2-oliin (200 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdytyksessä nat-35 riumboorihydridin kanssa (2,0 g) viiden tunnin ajan. Vettä lisättiin ja propan-2-oli poistettiin haihduttamalla. Vesi- i4 79529 pitoinen jäännös uutettiin eetterillä. Kloorivetykaasua kuljetettiin kuivatun eetteriuutteen läpi, jolloin saatiin kumimainen tuote, joka kuumennettiin propan-2-olin kanssa, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka uudelleenki-5 teytettiin metanolin ja propan-2-olin seoksesta, jolloin saatiin £1-(4-bifenylyyli)syklobutyyljj (pyrid-2-yyli)metyy-liamiinidihydrokloridihydraatti (sp. 240°C (haj.)).
Samalla tavalla kuin yllä kuvattiin, valmistettiin kaavan XVIII mukaiset yhdisteet, jotka on lueteltu taulu-10 kossa 1.
79529 15
/N
ctn oo * m oo m m W "*_✓ Smi> s,^ *"N· ✓">. /“N ✓-S. /-s ^-s ft1 ^ <r co m <r oo <r +" 'W' * N—*' >*✓ 'w' >»/
j *"** <*S /--S y-N <"S, ✓"S /—S
'Tj r— cococnvo^cor^ro
^ WWWWWWWWW
*<-“V
a> '!?
Jj (o W Ä •H '—; ^ "n. -rn 0 ° 0 ° oo o to rtjmcMcorv m esi cr> ,ϊί ,-. m -a- r^ m en r- r-·» S O M N N CM N cm es M 5 Ollit il l m "j m m oo i— en o oo io h ηυ vomenr^m eno p-
> C0° N N N N M CS CS CM
X
r~
C CS I— CS CS r— I— es CS
F-i
rH
O u
Ai K
A! C -H -H -H -H -H -H
3 · r-l -rH i—I i—I H -H H H
^ ™ >1rH>i>1>irH>t>.
2 w f— -I r- >1 >1 >1 >1 >1 >i >i >1 <ϋ Z OS 'Ois'b'dO^iO Ό
E-i >-· -H C Ή -H -H C -H -H
£ MCUMUMdJUM
® >4 ·Η >1 >1 >4 Ή >1 >1 υ-- ft +) ft ft ft -P ft ft
Il Iti 1 1 * cnmescsmcscsen .... μ
.: <C
*H
rH
: £ s s >4 44 T1 >ι Ή >1 d Ή
Q) >i C
14-1 PS -H -H -H <U
H 4J r-l rH rH 44 rH Q) >4 >1 PS Ή >1 g >1 >1 >1 μ >i -H -H C G -H +> 0 4-*rHOQJ 0) rH Ή d - μ 0) pH I 44 44 Ps <0 Ή < gpsin-H o >1Ö 4-1 •h e * μ -h e i i :: Mdjmo-U cues in
O 4-1 I O -H 4-1 I I
p3 -H ·Η H rH ·Η “H *H
44 0 0 ·Η ίμ 00 0
•H00O4J300 M rH rH I QJ rH rH rH
4JAiAin-g4-lAiAi
III" I II I
m s* s' m s· s* ιο n1 a; μ g 5 eo ^ ο *α α; »höo x.
«•H m m en en m en en en W Ai 16 79529
Selitykset taulukkoon 1 (1) imiini, joka on puhdistettu tislaamalla ja eristetty hydrokloridisuolanaan (2) natriumboorihydridi lisättiin dietyleeniglykoli- 5 dimetyylieetterissä (3) natriumboorihydridi lisättiin etanolissa (4) karbonitriili lisättynä eetteriliuoksessa (5) pelkistyksen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin eetteriin.Eetteriliuos pestiin 10 sitten vedellä (6) suola sisältää 0,67 moolia vettä (7) hemihydraatti - uudelleenkiteytetty propan-2-olista (8) butyylilitium lisättynä -70°C:ssa, metanoli lisättynä -40°C:ssa 15 (9) etanolin ja petrolieetterin seoksesta uudelleenkitey tetty tuote (kp 60-80°C).
Esimerkki 4 1-metyylipyratsolia (4,8 g) lisättiin seokseen, jossa oli kuivaan eetteriä (60 ml) ja butyylilitiumin 20 1,7M liuosta heksaanissa (30 ml) typessä lämpötilassa, joka oli alempi kuin 5°C. N,N,N', N'-tetrametyylietyleeni-diamiinia (TMEDA) (8,3 g)lisättiin ja seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa tunti ja kolme neljäsosatuntia ja sitten lisättiin 1-(4-kloorifenyyli)syklobutaanikarbonitriiliä 25 (6,0 g) ja seosta sekoitettiin 90 minuuttia lämpötila- alueella 0:sta 5°C:een. Vettä lisättiin ja reaktioseos uutettiin eetterillä. Uute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka oli ^1-(4-kloorifenyyli) syklobutyyli?(l-metyylipyratsol-5-yyli)metaani-30 imiini. Imiiniä sekoitettiin natriumboorihydridin (2 g) dietyleeniglykolidimetyylieetterissä (100 ml) olevan seoksen kanssa typessä 95°C:ssa kaksi tuntia.
Seos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jään-35 nös, joka liuotettiin kuivaan eetteriin.
i7 79529
Kloorivetykaasua kuljetettiin eetteriliuoksen läpi, jolloin saatiin hydrokloridisuola ^1-(4-kloorife-nyyli)-syklobutyyli7(l-metyylipyratsol-5-yyli)metyyli-amiinihydrokloridi (sp 316-318°C), joka sisälsi 1,25 5 moolia hydrokloridia ja 0,25 moolia vettä.
Kaavan XVIII mukaiset yhdisteet, jotka on lueteltu taulukossa 2, valmistettiin samalla tavalla kuin yllä on kuvattu paitsi että reaktio heterosyklisen yhdisteen ja butyylilitiumin välillä tapahtui 40°C:ssa. Yllä olevan 10 menetelmän muut muunnokset on osoitettu selityksissä taulukkoon 2.
is 79529 •ο ·η
3 (O
i β 6 u · p u u o
ffl Q| 0 2 ° 0 O
M cr» ;£ © o ΙΟ I— O') I— VO
•H C CS O CS r- esi β (0 I o I | | -h r-ι co o m m cr>
-rl o I— CO es VO LO
g 3 es es es r- es
(0 CO
^ *s -p sD oo Q) w w
0) o"-N SS SS SS SS SS
^ m ia m ir> ^3*
^ ^ W N-/ S-^ W
4J SS SS SS SS SS SS
H -r| 1— es es 1— n ITI
H ,-«1 'w' >»✓ H Q) > co
X
C r— t— I— I— 1— es rs O . -Hl rj rH es * y >i i
3 * ·Η ?ί i—I
*—I ^ r-H 10
3 * is CS W
3 JT4 >1 I 4-1 EH S - I r—I (ö
23 es O 'O
rT1 * M -H
£ u u e
* 3 iS -H
U —-- VH -rl -rl dl I
•H *H rH rH *H ·Η
r— rH H rl H
Li ^“i 5 >i >i e e >i >i
-P M <D Φ «P «P
(1) 3 -H -H O) Q) -H
g 4-1 +J +J E e rH
I I I I I I >i in es es es rH H is
•H
rH
>1 >1
•H -H -H C
rH rH rH di
>i >1 -Ή >H MH
>1 >1 rH >1 -H
CC is e u u <u ω is <u o e 4H m rH MH o τΗ ·ιΗ rl h
M M -rl e M M
O O rH Q) O -H
O O >1 O Ό
3 i—I rH is -S rH I
X X C Λ X ^ •H I I G) I I * X >» <f IH H1 n
M
U
0) ε
M n 3 X) O Ό CU 4H
i9 79529
Selitykset (1) imiini eristetty hydrokloridisuolanaan (2) kiinteä aine, joka sisältää imiinin tai Miinin suolan, saostettiin lisäämällä etikkahapon liuosta eetterissä 5 (3) tuote erotettiin vapaana emäksenä korkeapainenestekro- matografiällä. Tuotteen fysikaalisia vakioita ei määritetty (4) imiinivälituotteella oli ED50-arvo vähemmän kuin 30 mg/kg kun määritettiin kokeella, joka on kuvattu 10 tässä aikaisemmin (5) ei käytetty TMEDA:ta (6) natriumboorihydridi lisättiin propan-2-olissa (7) natriumboorihydridi lisättiin etanolissa (8) reaktio heterosyklisen aineen ja butyylilitiumin 15 välillä tapahtui 0°C:ssa.
Esimerkki 5 2-bromitiofeenin (32,9 g) liuos kuivassa eetterissä (50 ml) lisättiin pisaroittain sekoitettuun seokseen, jossa oli magnesiumlastuja (4,85 g) ja eetteriä 20 (50 ml) typessä. Kun kaikki magnesium oli liuennut, li sättiin 1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutaanikarbonitriilin (30,6 g) liuos kuivassa eetterissä (200 ml) ja seosta sekoitettiin 20°c:ssa yksi tunti ja sitten kuumennettiin palautusjäähdytyksessä yksi tunti. Muodostui kiinteä ai-25 ne, jonka uskotaan olevan /1-(3,4-dikloorifenyyli)syklo- butyyli7~(tien-2-yyli)metaani-iminyylimagnesiumbromidia ja kerättiin suodattamalla. Kiinteä aine liuotettiin etanoliin (200 ml) ja lisättiin natriumboorihydridin (10 g) liuos etanolissa (500 ml) ja seosta kuumennettiin palau-30 tusjäähdytyksessä neljä tuntia. Seos jäähdytettiin ja vet tä (200 ml) ja sitten 5N kloorivetyhappoa lisättiin. Etanoli poistettiin haihduttamalla ja vesipitoinen liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 5N natriumhydroksidiliuosta. Vesikerros uutettiin eetterillä ja uute kuivattiin. Kloo-35 rivetykaasua kuljetettiin eetteriliuoksen läpi ja saatiin 20 79529 /ΐ-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli?-(tien-2-yyli) metyyliamiinihydrokloridia (sp. 238-242°C).
Kaavan XVIII mukaiset yhdisteet, jotka on lueteltu taulukossa 3, valmistettiin samalla tavalla kuin edel-5 lä on kuvattu.
21 79529 O CJ o c_> o o o ooooo 0 ο c?> o m o <r o n n m m n
* N «T r- CM r— . CM CM
& i σ> i i i i i m oo i oo cm m oo m <n cni cni c\ o~) esi
N ffi r (N r- N N
C .-©Or-.— .— .— /s I w w H >, ^ ^ h JV CM n H v— w > li l) i-N ^
x α> ω C3!D
m cn M
S H
ί B
3 · Il 3 hT· _ ti ti ^ S -3 λΤ* ·η ή g e £ ffi ·Η Ή ^ t-| | -,-| | Ή *H Ή Ή Ή »H ·ΗιΗ 'H »H *H H H rl ... ' >-(ΐΗ>ίι-Η>ι>ι>ι>ι>ι H >i tX>i >1>i >1 >1 >i >1 < jr - - Oi Cl) 4J(NJ +)CM <0 0) <D Q) •rl dl | Φ I ·Η ·η ·η ή ---- MJ gH £H 4J +J 4J +1
1 I 0 I 0 t I I I
CSHtOHIOtN (MMM
Γ -H *H
•H Ή rH rH
rH rH ί>Ί ·Η
>1 >1 >t >1>H -H
K >1 c β >1 H
cc a> a) >1 a> CU -H IW U-l c >1
)-i 4-1 4-1 H -H ·Η <D C
< -H -H >i rH 03 4-1 (1) M VM >1 >1 M -H Ή O 0 -P >ι O β ·Η O O m +> -P 0 'd
H i—| (0 <D QJ Jh O
·.·. Ai A! C S S Λ
- | | I I I I I
•rH CM 'd1 *3· 'J* M1 ' Ai
X
u Q) .§ o co X) υ x) α) ή m in in m in m oi ω 22 7 9 5 2 9
Selitykset (1) 1-metyyli-imidatsolyylimagnesiumbromidi valmistettiin muunnoksella menetelmästä, jonka ovat julkaisseet R. Kalish et ai. J. Het. Chem. 12 (1975) 49-57 (2) vapaa emäs saatiin tislaamalla (kiehumispistealue 160:stä 170°C:een paineessa 0,1 mmHg) ja uudelleenkitey-tettiin sykloheksaanista (3) natriumboorihydridi oli liuoksessa dietyleeniglykoli-dimetyylieetterissä 10 (4) Grignard-reagenssi tehty tetrahydrofuraaniliuotti- messa (5) iminyylimagnesiumbromidia ei eristetty kiinteänä aineena. Eetteri poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä kuumennettiin typpi-ilmakehässä 90-95°C:ssa tunnin ajan.
15 Käsitelty jäännös liuotettiin etanoliin.
Esimerkki 6 4-metyylitiatsolin (4,95 g) liuosta eetterissä (5 ml) lisättiin etyylimagnesiumbromidiin, joka oli valmistettu magnesiumlastuista (1,2 g) ja etyylibromidista 20 (5,5 g) eetterissä (40 ml). Keltainen sakka muodostui, joka liukeni, kun eetterin tilalle vaihdettiin tetra-hydrofuraani (70 ml). 1-(4-kloorifenyyli)syklobutaani-karbonitriiliä (6,0 g) lisättiin ja liuotin korvattiin tolueenilla ja seosta kuumennettiin 90°C:ssa kaksi tuntia. 25 Vettä ja 2N natriumhydroksidiliuosta lisättiin ja reak-tioseos uutettiin eetterillä. Uute kuivattiin ja liuottimet poistettiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin eetteriin ja kloorivetykaasua kuljetettiin liuokseen, jolloin saatiin vaalean keltainen kiinteä aine, jonka uskotaan 30 olevan /1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli?(4-metyylitiatsol- 2-yyli)metaani-imiinihydrokloridia. Tätä suolaa kuumennettiin 95°C:ssa kaksi tuntia liuoksen kanssa, jossa oli natriumboorihydridiä (2 g) dietyleeniglykolidimetyyli-eetterissä (100 ml). Vettä ja 2N natriumhydroksidiliuosta 35 lisättiin ja reaktioseos uutettiin eetterillä.
23 79529
Uute kuivattiin ja liuottimet poistettiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin eetteriin ja kloorivetykaasua kuljetettiin liuokseen, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine. Tämä kiinteä aine muutettiin vapaaksi emäkseksi 5 joka puhdistettiin pylväskromatografiällä florisilpyl- väällä, joka eluoitiin eetterin ja sykloheksaanin seoksella, ja saatiin /1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-(4-metyylitiatsol-2-yyli)metyyliamiini, joka muutettiin hydrokloridisuolaksi /sp 230-232°C (haj]_/, joka sisälsi 10 1,5 moolia hydrokloridia, liuottamalla vapaa emäs eette riin ja kuljettamalla kloorivetykaasua liuoksen läpi.
Esimerkki 7
Esimerkin 5 (a) tuotetta vapaan emäksensä muodossa (2,0 g), 98 % muurahaishappoa (8 ml) ja 37-40 % vesipi-15 toista formaldehydiliuosta (16 ml) sekoitettiin 20°C:ssa yhden tunnin ajan ja kuumennettiin sitten 55-60°C:een yhdeksi tunniksi ja haihtuvat aineet haihdutettiin 95°C:ssa ja ilmakehän paineessa. Jäännös tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella 20 ja uutettiin eetterillä. Kloorivetykaasua poreilutettiin kuivatun eetteriliuoksen läpi öljyn saostamiseksi. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jauhettiin kuivan eetterin kanssa ja selkeytettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin ja jäännös jauhettiin kuivan asetonin kanssa, jol-25 loin saatiin N,N-dimetyyli-^1-(4-kloorifenyyli)syklobu- : tyyli?(tien-2-yyli)metyyliamiinihydrokloridi (sp 185-190°C).
Esimerkki 8
Etikkahapon anhydridiä (5 ml) lisättiin vapaana emäksenä olevan esimerkin 5(a) tuotteen (3 g) ja murska-30 tun jään (5 g) muodostamaan seokseen ja saatua seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Vesipitoista natriumhydroksidia (5N) lisättiin ja saatu emäksinen seos uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja eetteri poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, joka 35 jauhettiin petrolieetterin (kp 60-80°C) kanssa, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin petrolieetteristä 24 79529 (kp 80-100°C), jolloin saatiin N-asetyyli-/l-(4-kloori-fenyyli)syklobutyyli/(tien-2-yyli)-metyyliamiini (sp 105-108°C).
Boraani-dimetyylisulfidikompleksia (2 ml) li-5 sättiin N-asetyyliyhdisteen (valmistettu kuten yllä) liuokseen (1,5 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 20°C:ssa ja 40-45°C:ssa 10 minuuttia. Vettä lisättiin jäähdytettyyn reaktioseokseen, joka sitten uutettiin eetterillä. Kloorivetykaasua kul-10 jetettiin kuivattuun eetteriuutteeseen, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kuumennettiin kiehuvan eetterin kanssa. Aine, joka ei liuennut, oli N-etyyli-^ϊ-(4-kloorife-nyyli)syklobutyyli/(tien-2-yyli)metyyliamiinihydroklori-dia (sp 204-207°C).
15 Esimerkki 9
Butyylilitiumin 1,7M liuos heksaanissa (30 ml) lisättiin typessä sekoitettuun liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (5,2 g) kuivassa eetterissä (20 ml) 20°C:ssa. 20 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin 20 -20°C:seen ja 1,3-ditiaanin liuos (6 g) kuivassa eetterissä (50 ml) lisättiin pisaroittain. 1-(4-kloorifenyyli)- syklobutaanikarbonitriilin (6 g) liuos kuivassa eetteri-sä (20 ml) lisättiin. Lämpötila pidettiin 0°C:ssa 20 minuuttia. Natriumboorihydridiä (2 g) kuivassa dietyleeni-25 glykolidimetyylieetterissä (150 ml) lisättiin ja seosta
kuumennettiin 95°C:ssa kaksi tuntia. Vettä lisättiin ja eetteriuutto suoritettiin. Uute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin eetteriin. /1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7~(1 f 3-di-30 tian-2-yyli)metyyliamiinihydrokloridi (sp 165-167°C
(haj)) saostui kun kloorivetykaasua kuljetettiin eetteriuutteeseen.
25 79529
Esimerkki 10
Esimerkin 4(b) tuote (1,49 g) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (45 ml) ja Raney-nikkeliä (noin 3 ml) lisättiin. Seosta sekoitettiin vetyilmakehässä kaksi tuntia ja 5 30 minuuttia ja reaktioseos suodatettiin ja liuotin pois tettiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin laimeaan kloo-rivetyhappoon ja liuos tehtiin emäksiseksi. Valkoinen kiinteä aine muodostui, joka uutettiin eetteriin. Uute kuivattiin ja saannoksi saatiin Cl-(4-kloorifenyyli)-syklobutyy-10 ljj(tetrahydrofur-2-yyli)metyyliamiini öljynä (fysikaalisia vakioita ei määritetty).
Esimerkki 11
Esimerkin 3 tuote sekoitettiin vapaan emäksensä muodossa metyyliformaatin kanssa ja seosta säilytettiin ympä-15 röivässä lämpötilassa 4 päivää. Muodostui kumimainen aine, joka jauhettiin petrolieetterin kanssa lämmittäen, jolloin saatiin N-formyyli-£l-(4-bifenylyyli)syklobutyyli7(pyrid-2-yyli)metyyliamiini (sp. 101°C).
Esimerkki 12 20 Di-isobutyylialumiinihydridin IM liuos heksaanissa : (200 ml) lisättiin -30°C:ssa 1-(4-kloorifenyyli)syklobutaa- : : nikarbonitriilin (38,3 g) liuokseen eetterissä (200 ml) ty- " pessä. Lämpötila pidettiin -5°C:ssa kaksi tuntia ja jäähdy- ;**· tettiin sitten -20°C:een. Hienoksi jauhettua natriumsyani- 25 dia (12,25 g), hienoksi jauhettua ammoniumkloridia (51,1 g) ja dimetyylisulfoksidia (200 ml) lisättiin peräkkäin ja seos lämmitettiin ympäristöön lämpötilaan. 18-kruunu-6-eetteriä (1 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin 16 tuntia.
5 tunnin nopean sekoittamisen jälkeen vettä (8 ml) lisät-30 tiin pisaroittain ja sekoitusta jatkettiin 16 tuntia. Vettä (100 ml) lisättiin sitten 10 erässä ja reaktioseos kaadet-/-/ tiin 2N vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen (500 ml) .
Eetteriuutto suoritettiin ja uute kuivattiin. Kloorivety-kaasua kuljetettiin uutteen läpi ja saatiin vaalean keltai-35 nen kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin propan-2-olis-ta ja saatiin 1-amino-1-£1”(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7~ . asetonitriilihydrokloridihydraatti.
26 79529
Hienoksi jauhettua natriumatsidia (19 g) lisättiin alumiinikloridin (13,35 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (120 ml) typessä ja seosta kuumennettiin 30 minuuttia. Ase-tonitriilisuola (13,75 g) valmistettuna kuten yllä lisät-5 tiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä sekoittaen 70 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty, vettä (200 ml), konsentroitua kloorivetyhappoa (200 ml) ja vettä (500 ml) lisättiin peräkkäin ja seos kuumennettiin 90 -95°C:een vakuumissa tilavuuden pienentämiseksi, öljy ja 10 natriumkloridi erotettiin reaktioseoksesta. Nämä heitettiin pois ja suodos haihdutettiin ja saatiin valkoinen kiinteä aine, jota sekoitettiin isopropanolin (200 ml) kanssa ja seos suodatettiin. Liuotin poistettiin suodoksesta ja jäännös liuotettiin veteen (150 ml). Kiinteä aine saostettiin 15 lisäämällä vesipitoista amoniakkiliuosta ja erä tätä kiinteätä ainetta (5 g) hienoksi jauhetussa muodossa lisättiin asetonin (30 ml) ja veden (200 ml) seokseen. Seos tehtiin voimakkaasti emäksiseksi lisäämällä kaliumhydroksidiliuosta ja sitten lisättiin dimetyylisulfaattia (20 ml) pisaroit-20 tain kolmen tunnin aikana. pH säädettiin 10:een. Seosta : sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia ja ylimäärä konsentroitua vesipitoista ammoniakkiliuosta lisättiin.
Seos uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin ja eetteri poistettiin Kloorivetykaasua kuljetettiin jäännöksen 25 eetteriliuoksen läpi ja saatiin kiinteä aine, joka liuotettiin metanoliin. Metanoli poistettiin hauduttamalla. Jäännös liuotettiin propan-2-oliin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin hydrokloridisuola, joka sisälsi 90 % N-metyyli-£l-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7-(1-metyy-30 li-5-tetratsolyyli)metyyliamiinia ja 10 % N-metyyli-£l~(4-: kloorifenyyli)syklobutyyli7(2-metyyli-5-tetratsolyyli)metyy- • liamiinia. Suola sisälsi 1,1 moolia HC1 (sp. 230°C (haj)).
Esimerkki 13
Esimerkin 3 (d) tuote vapaan emäksensä muodossa (3 g) 35 ja syklopentanoni (1,65 g) sekoitettiin huoneen lämmössä, 27 79529 kuumennettiin sitten sekoittaen 140°C:ssa 18 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan, liuotettiin minimimäärään etanolia (200 ml), ja käsiteltiin natriumboori-hydridin (2 g) suspensiolla etanolissa (20 ml). Seosta kuu-5 mennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia, jätettiin huoneen lämpöön 16 tunniksi ja liuotin poistettiin. Jäännös laimennettiin vedellä, tehtiin happamaksi 2N kloorivety-hapolla, tehtiin emäkseksi 2N vesipitoisella natriumhydrok-sidilla ja uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin ja kuivat-10 tiin ja liuotin poistettiin, jolloin jäi öljy, joka puhdistettiin kromatografisesti ja saatiin vaalean ruskeata kumia, joka liuotettiin eetteriin ja kyllästettiin kloorivedyllä ja saatiin N- f£1-(3, 4-dikloorifenyyli)syklobutyyljj-(2-py-ridyyli)metyylijsyklopentyyliamiiniseskvihydrokloridi (sp.
15 120-122°C).

Claims (5)

  1. 28 79529 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 1 5 p CHRi.NR^Ro 10 h*y I_I u) r6 jossa R1 on heterosyklinen rengas, joka on furyyli, metyy-15 lifuryyli, tienyyli, metyylipyrrolyyli, metyyli-imidatso-lyyli, pyridyyli, metyylitiatsolyyli, metyylipyratsolyyli, metyylitetratsolyyli, tetrahydrofuryyli tai ditianyyli; R2 on H, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai sykloalkyyliryhmä, joka si-20 sältää 3-7 hiiliatomia; R3 on H, suoraketjuinen alkyyliryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, tai formyyliryhmä; ja R4, R5 ja R6, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H, halogeeni, trifluorimetyyli, alkyyliryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, alkoksiryhmä, joka sisältää 25 1-3 hiiliatomia, alkyylitioryhraä, joka sisältää 1-3 hiili- atomia, tai fenyyli tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä niiden hiiliatomin kanssa, joihin ne ovat liittyneet, mahdollisesti substltuoidun toisen bentseenirenkaan; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 30 tunnettu siitä, että 29 79 529 (A) pelkistetään yhdisteet, joilla on kaava III j_ R Xu ,III( r5 R6 10 jossa Z on ryhmä, jolla on kaava -CR2 =NY, jossa Y on kaavan MgCl tai MgBr mukainen ryhmä, joka on johdettu Grig-nard-reagenssista, tai kaava Li, joka on johdettu organo-litiumyhdisteestä, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yh-15 disteitä, joissa R2 ja R3 ovat molemmat H; (B) amidoidaan pelkistäväsi! ketonit, joilla on kaava II
  2. 20 R4 C0R1 r6 25 jolloin kaavan II mukaiset ketonit saatetaan reagoimaan formamidin ja muurahaishapon kanssa, ja jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on H ja Rj on for-30 myyli; (C) hydrolysoidaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on formyyli, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on H; (D) saatetaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa 35 R2 ja R3 ovat molemmat H, reagoimaan formaldehydin ja muu- 30 79529 rahaishapon kanssa, jolloin saadaan kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja R3 merkitsevät molemmat metyyliä; (G) saatetaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R3 ovat molemmat H, reagoimaan happoanhydridien 5 kanssa, jolla on kaava ^00)20, jossa R, on alkyyli, ja pelkistetään näin saadut amidit, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on CHjR, ja R3 on H; (F) saatetaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R3 ovat molemmat H, reagoimaan ketonien kanssa, 10 joilla on kaava R9COR10, jossa R9 ja R10 merkitsevät molemmat alkyyliä tai R9 ja R10 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, alisyklisen renkaan, ja pelkistetään näin saadut imiinit, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on H ja R2 15 on ryhmä, jolla on kaava VIII o R,-CH- (VIII) (G) pelkistetään kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rx on heterosyklinen ryhmä, jossa on yksi tai 20 useampia hiili-hiili-kaksoissidoksia, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rx on vastaava tyydytetty heterosyklinen ryhmä; tai (H) saatetaan syaaniyhdisteet, joilla on kaava IX
  3. 25 CN CHNR2R3 -
  4. 30 R6 reagoimaan natriumatsidin ja alumiinikloridin kanssa ja alkyloidaan näin saadut tetratsolyyliryhmät, jolloin saa- 35 daan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rx on metyyli- 3i 79529 tetrasolyyli, ja haluttaessa saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan suoloikseen. 32 79529 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara föreningar med formeln I 5 chr1.nr2r3 -'gV-L 10. f<=z/ _ (I) R6 väri Rx är en heterocyklisk ring som är furyl, metylfuryl, 15 tienyl, metylpyrrolyl, metylimidazolyl, pyridyl, metylti-azolyl, metylpyrazolyl, metyltetrazolyl, tetrahydrofuryl eller ditianyl; R2 är H, en rakkedjad eller förgrenad al-kylgrupp med 1-4 kolatomer, eller en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer; R3 är H, en rakkedjad alkylgrupp med 1-3 20 kolatomer eller en formylgrupp, och R4, R5 och R6, vilka kan vara lika eller olika, betecknar H, halogen, trifluor-metyl, en alkylgrupp med 1-3 kolatomer en alkoxigrupp med 1-3 kolatomer, en alkyltiogrupp med 1-3 kolatomer, eller fenyl eller R4 och R5 bildar tillsammans med de kolatomer-25 na, vid vilka de är bundna, en eventuellt substituerad andra bensenring; samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att man (A) reducerar föreningar med formeln III 30 l r6 35 33 79529 väri Z är en grupp med formeln -CR3 =NY, väri Y är en grupp med formeln MgCl eller MgBr, vilken härletts frän en Grig-nard-reagens, eller med formeln Li, vilken härletts frän en organolitiumförening, varvid erhälls föreningar med 5 formeln I, väri R2 och R3 bäda är H; (B) amiderar reduktivt ketoner med formeln II COORt R6 15 varvid ketonerna med formeln II omsätts med formamid och myrsyra och erhälls föreningar med formeln I, väri R2 är H och R3 är formyl; (C) hydrolyserar föreningar med formeln I, väri R3 är formyl, varvid erhälls föreningar med formeln I, väri
  5. 20 R3 är H; (D) omsätter föreningar med formeln I, väri R2 och Rj bäda är H, med formaldehyd och myrsyra, varvid erhälls föreningar med formeln I, väri R2 och R3 bäda betecknar metyl; 25 (E) omsätter föreningar med formeln I, väri R2 och R3 bäda är H, med syraanhydrider med formeln (R7C0)20, väri R, är alkyl och reducerar sä erhällna amider, varvid erhälls föreningar med formeln I, väri R2 är CH2R7 och R3 är H; 30 (F) omsätter föreningar med formeln I, väri R2 och R3 bäda är H, med ketoner med formeln R9COR10, väri R9 och Rx0 bäda betecknar alkyl eller R9 och Rx0 bildar tillsam-mans med den kolatomen, vid vilken de är bundna, en ali-cyklisk ring och reducerar sä erhällna iminer, varvid er- 35 hälls föreningar med formeln I, väri R3 är H och R2 är en
FI833453A 1982-09-30 1983-09-26 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara foereningar. FI79529C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8227901 1982-09-30
GB8227901 1982-09-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI833453A0 FI833453A0 (fi) 1983-09-26
FI833453A FI833453A (fi) 1984-03-31
FI79529B true FI79529B (fi) 1989-09-29
FI79529C FI79529C (fi) 1990-01-10

Family

ID=10533270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI833453A FI79529C (fi) 1982-09-30 1983-09-26 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara foereningar.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4833143A (fi)
EP (1) EP0108488B1 (fi)
JP (1) JPS5989659A (fi)
KR (1) KR900005256B1 (fi)
AT (1) ATE18221T1 (fi)
AU (1) AU561772B2 (fi)
BG (1) BG38638A3 (fi)
CA (1) CA1239932A (fi)
CS (1) CS241068B2 (fi)
DD (1) DD218094A5 (fi)
DE (1) DE3362328D1 (fi)
DK (1) DK435583A (fi)
EG (1) EG16546A (fi)
ES (1) ES526089A0 (fi)
FI (1) FI79529C (fi)
GB (1) GB2128991B (fi)
GR (1) GR78725B (fi)
HU (1) HU200444B (fi)
IE (1) IE56001B1 (fi)
IL (1) IL69734A (fi)
IN (1) IN159442B (fi)
NO (1) NO158459C (fi)
NZ (1) NZ205721A (fi)
PH (1) PH22424A (fi)
PL (1) PL139309B1 (fi)
PT (1) PT77364B (fi)
RO (1) RO87259A (fi)
SU (1) SU1274622A3 (fi)
YU (1) YU196483A (fi)
ZA (1) ZA836849B (fi)
ZW (1) ZW19483A1 (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
WO1993009095A1 (en) * 1991-10-30 1993-05-13 Fisons Corporation 2-heterocyclicethylamine derivatives and their use as pharmaceuticals
DE10261091A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine
KR100606533B1 (ko) * 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
AU2007296074B2 (en) 2006-09-15 2012-07-12 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cycloalkylmethylamines
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
CN102786444A (zh) * 2012-07-24 2012-11-21 上海瑞博化学有限公司 一种西布曲明类似物的磺酸盐的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3217012A (en) * 1960-10-26 1965-11-09 Purdue Research Foundation Substituted pyridines, process for and new compositions
US3780030A (en) * 1971-10-29 1973-12-18 Dow Chemical Co 1,2,3-benzoxathiazin-4(3h)-one 2-oxides and their preparation
CH595363A5 (fi) * 1973-12-19 1978-02-15 Ciba Geigy Ag
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
US4443449A (en) * 1981-04-06 1984-04-17 The Boots Company Limited Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same

Also Published As

Publication number Publication date
GB2128991A (en) 1984-05-10
KR840006225A (ko) 1984-11-22
IN159442B (fi) 1987-05-23
PH22424A (en) 1988-09-12
PL243950A1 (en) 1984-12-17
HU200444B (en) 1990-06-28
RO87259A (ro) 1985-08-31
NO158459B (no) 1988-06-06
IE832110L (en) 1984-03-30
PT77364B (en) 1986-03-20
PL139309B1 (en) 1987-01-31
YU196483A (en) 1986-04-30
CS241068B2 (en) 1986-03-13
NO833528L (no) 1984-04-02
IE56001B1 (en) 1991-03-13
KR900005256B1 (ko) 1990-07-21
HUT35254A (en) 1985-06-28
ATE18221T1 (de) 1986-03-15
DE3362328D1 (en) 1986-04-03
FI833453A (fi) 1984-03-31
GB8325826D0 (en) 1983-10-26
FI79529C (fi) 1990-01-10
CA1239932A (en) 1988-08-02
JPS5989659A (ja) 1984-05-23
AU1922383A (en) 1984-04-05
ES8504103A1 (es) 1985-04-01
DK435583A (da) 1984-03-31
US4833143A (en) 1989-05-23
ES526089A0 (es) 1985-04-01
AU561772B2 (en) 1987-05-14
EG16546A (en) 1990-10-30
ZW19483A1 (en) 1984-05-02
EP0108488B1 (en) 1986-02-26
SU1274622A3 (ru) 1986-11-30
IL69734A (en) 1988-03-31
CS713183A2 (en) 1985-07-16
ZA836849B (en) 1984-05-30
GR78725B (fi) 1984-10-02
DK435583D0 (da) 1983-09-23
GB2128991B (en) 1985-11-13
FI833453A0 (fi) 1983-09-26
DD218094A5 (de) 1985-01-30
BG38638A3 (en) 1986-01-15
NO158459C (no) 1988-09-14
NZ205721A (en) 1987-02-20
EP0108488A1 (en) 1984-05-16
PT77364A (en) 1983-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900000274B1 (ko) 1-(1-아릴사이클로부틸)알킬아민 유도체의 제조방법
FI79529B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara foereningar.
CA2033190C (en) N-phenylalkyl substituted alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
US3532749A (en) N&#39;-propargyl-n**2-cyclopropyl-ethylenediamines and the salts thereof
AU668018B2 (en) Intermediates useful for preparing aromatic amine compounds
US4746680A (en) Therapeutic agents
EP0191542B1 (en) Arylcyclobutylalkyl amines and their use as antidepressive medicines
JPS63313753A (ja) プロペニルアミン類、その製造法、これを含む薬剤組成物および医薬としてのその用途
US3471522A (en) N-cyclopropyl-n&#39;-furfuryl-n&#39;-methyl ethylene diamines
US5468767A (en) Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
AU2006212162A1 (en) Derivatives of N-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine (amide, thiourea and urea) as cannabinoid CB1 receptor antagonists
US3365458A (en) N-aryl-n&#39;-cyclopropyl-ethylene diamine derivatives
US3532712A (en) N&#39;-cyclopropyl ethylenediamine derivatives
AU656839B2 (en) 1-(arylalkyl-aminoalkyl)imidazole derivatives
FI77659C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylcyklobutylalkylaminderivat.
US4128561A (en) Process for the preparation of 2-(2-thienyl)-ethylamine and derivatives thereof
IE51576B1 (en) Tetrazole derivatives
US2533798A (en) 2-thenylamines
Bossard et al. New indium-mediated reactions of enamines
Aghekyan et al. Synthesis and biologic activity of aryloxyaminopropanoles based on substituted p-tolylalkylamines
Gevorgyan et al. Mannich synthesis of 3-amino-1-aryl-2-(4-chlorophenyl)-propan-1-ones.
CA1040647A (en) Intermediates for novel 3-amino-prop-1-enes
Arutyunyan et al. Synthesis and some transformations of 2-(4-isopropyl-2-methyl-2-ethyltetrahydro-2 H-pyran-4-yl) ethanamine
Lawson et al. Schiff bases. Part III. Amine and ketone exchange reactions with Schiff bases
Babakhanyan et al. Stevens rearrangement of ammonium salts containing 3-methyl-3-ethoxycarbonylbutanon-2-yl group

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC