PL139309B1 - Method of obtaining novel derivatives of phenylcyclobutylamine - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of phenylcyclobutylamine Download PDF

Info

Publication number
PL139309B1
PL139309B1 PL1983243950A PL24395083A PL139309B1 PL 139309 B1 PL139309 B1 PL 139309B1 PL 1983243950 A PL1983243950 A PL 1983243950A PL 24395083 A PL24395083 A PL 24395083A PL 139309 B1 PL139309 B1 PL 139309B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
carbon atoms
ether
group containing
compounds
Prior art date
Application number
PL1983243950A
Other languages
English (en)
Other versions
PL243950A1 (en
Inventor
Bernard J Armitage
John R Housley
James E Jeffery
David N Johnston
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of PL243950A1 publication Critical patent/PL243950A1/xx
Publication of PL139309B1 publication Critical patent/PL139309B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych fenylo-cyklobutylo- aminy posiadajacych uzyteczna aktywnosc terapeutyczna, zwlaszcza, choc nie wylacznie, jako srodki przeciwdepresyjne.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza pierscien heterocykliczny zawierajacy jeden lub kilka heteroatomów wybranych sposród azotu, tlenu i siarki, R2, R3 i R4, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, lub chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe alkilotiolowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe fenylowa lub R2 i R3 wraz z atomami wegla, do których sa one przylaczone, tworza ewentualnie podstawiony drugi pierscien benzenowy, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.Wewzorze 1R1 oznacza pierscien heterocykliczny, który moze zawierac 5 lub 6atomów i moze zawieracjeden heteroatom (naprzyklad furyl, tienyl,pirol,pirydyl, tetrahydrofuryl lub tetrahydro- tienyl) lub wiecej nizjeden heteroatom, który moze byc taki sam (naprzyklad imidazolil,pirazolil, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, tirazolil, tetrazolil lub ditianyl) lub rózne (na przyklad tiazolil). Pierscien heterocykliczny moze byc podstawiony na przyklad jedna lub kilkoma grupami alkilowymi zawierajacymi 1-3 atomów wegla (na przyklad metylowa), atomami chlorowca (na przyklad fluoru lub chloru), grupami hydroksylowymi, grupami alkoksylowymi, zawierajacymi 1-3 atomów wegla (na przyklad grupe metoksylowa) lub grupami trójfluorometylowymi. W korzystnych zwiazkach o wzorze 1 Ri oznacza grupe furylowa, tienylowa, pirydylowa, tetrahydro- furylowa, ditianylowa, metylofurylowa, metylopirolilowa, metyloimidazolilowa, metylopirazoli- lowa, metylotetrazolilowa lub metylotiazolilowa.Jezeli we wzorze 1R2, R3 lub R4 oznacza atom chlorowca, to atomem tym moze byc atom fluoru, chloru, bromu, lub jodu. Jezeli R2, R3 lub R4 oznaczaja grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkilotiolowa, to grupa ta zawiera 1-3 atomów wegla (na przyklad grupa metylowa, metoksylowa lub metylotiolowa). Jezeli R2 i R* wraz z atomami wegla, do których sa one przylaczone tworza drugi pierscien benzenowy, to drugi pierscien benzenowy moze ewentualnie byc podstawiony atomem chlorowca (na przyklad atomem fluoru, chloru lub bromu) albo grupe alkilowa lub alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla (na przyklad grupa metylowa lub metoksylowa) lub2 139 309 podstawniki drugiego pierscienia benzenowego wraz z atomami wegla, do których sa one przyla¬ czone, tworza dalszy pierscien benzenowy. W korzystnych zwiazkach o wzorze 1R2 oznacza atom chlorowca (korzystnie atom chloru, bromu lubjodu) lub grupe metylowa, grupe metylotiolowa lub grupe fenylowa a R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca (korzystnie atom chloru) lub R2i R3 wraz z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza pierscien benzenowy.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztalcic w zwiazki o wzorze 2, w którym Rs oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1-4 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca 3-6 atomów wegla, grupe alkinylowa zawierajaca 3-6 atomów wegla lub grupe cykloalkilowa zawierajaca 3-7 atomów wegla, a Ró oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1-3 atomów wegla lub grupe formylowa. Zwiazki o wzorze 2 sa uzyteczne w leczeniu depresji. Jezeli R5 oznacza grupe alkilowa, to grupa alkilowa moze byc rozgaleziona i zawiera 1-4 atomów wegla (na przyklad metylowa, etylowa lub izopropylowa).Jezeli R5 oznacza grupe alkenylowa lub grupe alkinylowa, to grupa ta zawiera 3-6 atomów wegla (na przyklad grupa alkilowa lub propynylowa). Jezeli R5 oznacza grupe cykloalkilowa, to pierscien cykloalkilowy zawiera 3-7 atomów wegla (na przyklad grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa). Jezeli Re oznacza grupe alkilowa, to grupa ta zawiera 1-3 atomów wegla (na przyklad grupa metylowa, etylowa lub propylowa). W korzystnych zwiazkach o wzorze 2 R5 oznacza grupe metylowa a R6 oznacza grupe metylowa lub formylowa.Zwiazki o wzorze 1 moga istniec w postaci soli z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami.Przykladami takich soli sa chlorowodorki, maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany i sole z dwukarboksylowymi aminokwasami, takimi jak kwas asparaginowy i glutaminowy. Sole zwiazków o wzorze 1 moga istniec w postaci solwatów (na przyklad hydratów).Zwiazki o wzorze 1 zawieraja jedno lub kilka centrów chiralnosci. Zwiazki posiadajace jedno centrum chiralne istnieja w dwóch postaciach enancjomerycznych, przy czym sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie obu postaci enancjomerycznych i ich mieszanin. Zwiazki posia¬ dajace dwa lub kilka centrów chiralnych istnieja w postaciach diastereoizomeiycznych, przy czym sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie kazdej z tych postaci diastereoizomerycznych i ich mieszanin.W zastosowaniu terapeutycznym zwiazek o wzorze 1 lub 2 moze byc podawany doustnie, doodbytniczo, pozajelitowe lub zewnetrznie, a korzystnie doustnie. Tak wiec, kompozycje farma¬ ceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 lub 2 moga miec postac dowolnych znanych preparatów farmaceutycznych do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub zewnetrznego.Dopuszczalne farmaceutycznie nosniki, odpowiednie do zastosowania w takich kompozycjach, sa dobrze znane w dziedzinie farmacji. Omawiane kompozycje moga zawierac 0,1-90% wagowych aktywnego zwiazku. Kompozycje sa wytwarzane zazwyczaj w postaci dawek jednostkowych.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace skuteczna terapeutycznie ilosc zwiazku o wzorze 1 moga byc stosowane do leczenia stanów depresyjnych u ludzi. Podczas leczenia dzienna dawka zwiazku o wzorze 1 zawiera sie w zakresie 1-1000 mg, korzystnie 5-500 mg.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na redukowaniu imin o wzorze 3, w którym Y oznacza ugrupowanie zawierajace metal i pochodzace z reagenta metaloo¬ rganicznego o wzorze MgCl lub MgBr albo atom litu.Odpowienie srodki redukujace do powyzszych reakcji obejmuja borowodorek sodu, cyjano- borowodorek sodu lub wodorek litowo-glinowy.Y we wzorze 3 oznacza korzystnie MgCl, MgBr pochodzace z reagenta Grignarda lub Li pochodzacy ze zwiazku litoorganicznego.Zwiazki o wzorze 2 moga byc wytwarzane ze zwiazków o wzorze 1 sposobami dobrze znanymi w odniesieniu do procesów przeksztalcania amin pierwszorzedowych w aminy drugorzedowe lub trzeciorzedowe. Ponizej podane sa przyklady odpowiednich procesów: a) alkilowanie amin pier¬ wszorzedowych o wzorze 1 w celu wytworzenia amin drugorzedowych o wzorze 1 wprocesie, który obejmuje etapy zabezpieczania aminy pierwszorzedowej grupa ochronna, taka jak grupa trójfluo- roacetylowa, alkilowania halogenkiem alkilowym i usuwania grup ochronnych, na przyklad droga hydrolizy, b) alkilowanie amin pierwszorzedowych o wzorze 1, na przyklad halogenkiem alkilo¬ wym, w celu wytworzenia amin trzeciorzedowych o wzorze 1, w którym R5 i R* sa takie same; c) poddanie pierwszorzedowych amin o wzorze 1 reakcji z borowdorkiem sodu i kwasem karboksylo-139309 3 wym o wzorze CHs/CHaACOOH, w którym a oznacza liczbe 0,1 lub 2 w celu wytworzenia amin drugorzedowych o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe o wzorze Ch j/CHa/*M. a R6oznacza atom wodoru lub amin trzeciorzedowych o wzorze 1, w którym oba podstawniki R51 Ró oznaczajagrupy o wzorze CH3(CH2)a+i;d) poddanie pierwszorzedowych amin o wzorze 1 reakcji z formaldehydem i kwasem mrówkowym w celu wytworzenia amin trzeciorzedowych o wzorze 1, w którym oba podstawniki R5 i Ró oznaczaja grupy metylowe, e) formylowanie amin pierwszorzedowych o wzorze 1, na przyklad przez reakcje z mrówczanem metylu w celu wytworzenia zwiazków o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe formylowa i redukcje tych formamidów, na przyklad wodorkiem litowoglinowym w celu wytworzenia aminy drugorzedowych o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru a R6oznacza grupe metylowa, Oscylowanie amin pierwszorzedowych o wzorze l,na przyklad przez reakcje z chlorkiem acylowym o wzorze R7COCI lub bezwodnikiem o wzorze (R?CO)20, w których to wzorach R? oznacza grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa i redukcje otrzymanych amidów, na przyklad wodorkiem litowo-glinowym w celu wytworzenia amin drugo¬ rzedowych o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe -CH2R7, w którym R7 ma wyzej podane znaczenie, a Ró oznacza atom wodoru, g) poddanie pierwszorzedowej aminy o wzorze 1 reakcji z aldehydami o wzorze RgCHO, w którym Rs oznacza grupe alkilowa, alkenylowa, i redukcje wytworzonych imin, na przyklad cyjanoborowodorkiem sodu albo, jezeli Rg i Ri nie zawieraja ulegajacych redukcji i wiazan podwójnych, przez katalityczne uwodornienie w celu wytworzenia amin drugorzedowych o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe o wzorze -CH2R8, w którym Rg ma wyzej podane znaczenie, a Ró oznacza atom wodoru, h)poddanie amin pierwszorzedowych o wzorze 1 reakcji z ketonami o wzorze ReCORicwktórymRei Rio, takie same lub rózne, oznaczaja grupy alkilowe lub R9 i Rio wraz z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza pierscien alicykliczny i redukcji otrzymanych imin, na przyklad cyjanoborowodorkiem sodu, albo jezeli Ri, Rqi Rionie zawieraja ulegajacych redukcji wiazan podwójnych, przez katalityczne uwodornienie w celu wytworzenia zwiazków o wzorze 1, w którym Ró oznacza atom wodoru a R5 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R9 i Rio maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 1, w którym podstawnik Ri zawiera jedno lub kilka wiazan podwójnych mozna redukowac na przyklad przez katalityczne uwodornienie, w celu wytworzenia zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza nasycona grupe heterocykliczna. * Iminy o wzorze 3 mozna wytwarzac w reakcji wspomnianego wczesniej reagenta metaloorga¬ nicznego ze zwiazkami cyjanowymi o wzorze 5, w którym R2, Rai R4maja wyzej podane znaczenie.Odpowiednimi reagentami metaloorganicznymi sa reagenty Grignarda o wzorze RiMgX, w któ¬ rym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu (Y oznacza MgX) i zwiazkami metaloorganicznymi o wzorze RiLi (Y oznacza Li).Cyjanozwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac przez reakcje cyjanozwiazków o wzorze 6 z 1,3-dwupodstawionym propanem, na przyklad 1,3-dwubromopropanem, i zasada, takajak wodo¬ rek sodu, Aktywnosc terapeutyczna zwiazków o wzorze 1 wykazano przez wyznaczanie zdolnosci tych zwiazków do przeciwdzialania efektom hypotermicznym reserpiny w nastepujacy sposób. Myszom plci meskiej z gatunku Charles River CDi o wadze miedzy 18 a 30 gramów podzielonym na grupy po piec zwierzat podawano pozywienie i wode ad libitum. Po pieciu godzinach dokonywano doustnie pomiaru temperatury kazdej myszy a nastepnie wstrzykiwano zwierzetom dootrzewnowo rezerpine (5 mg/kg) w roztworze odjonizowanej wody zawierajacej kwas askorbinowy (50 mg/ml).Ilosc podanego plynu wynosila 10 ml/kg wagi ciala. Po dziewieciu godzinach od rozpoczecia doswiadczenia pozbawiono zwierzeta dostepu do pozywienia podajac im nadal wode ad libitum.Po 24 godzinach od rozpoczecia doswiadczenia mierzono zwierzetom temperature i podawano im badany zwiazek w postaci zawiesiny w 0,25% roztworze hydroksyetylocelulozy (sprzedawanej pod nazwa handlowa Cellosize QP 15 000 przez firme Union Carbide) w odjonizowanej wodzie w dawce objetosciowej 10ml/kg wagi ciala. Po uplywie trzech godzin znowu zmierzono zwierzetom tempe¬ rature. Procentowe zahamowanie wywolanego rezerpina spadku temperatury obliczono nastepnie ze wzoru: (T27 - T24) . 1(K) (T5 - T24)4 139 309 w którym T\oznacza temperature w stopniach Celsjusza po t godzinach. Srednia wartosc dla kazdej grupy pieciu myszy wyznaczano dla kilku dawek zwiazku, zeby uzyskac wartosc przecietnej dawki powodujacej 50% zahamowanie, czyli wartosc ED50. Wstystkie zwiazki bedace produktami konco¬ wymi w nastepujacych przykladach dawaly wartosc ED50 30 mg/kg lub nizsze. Dla fachowca jest zrozumiale, ze test len wskazuje zwiazki posiadajace dzialanie przeciwdepresyjne na ludzi.Sposób wedlug wynalazku zilustrowano w nastepujacych przykladach. Wszystkie zwiazki charakteryzowano konwencjonalnymi metodami analitycznymi, przy czym w kazdym przypadku uzyskano zadawalajaca analize elementarna.Przyklad I. Do roztworu butylolitu w suchym eterze (60ml) [otrzymanego przez reakcje litu (1,8g) i bromku butylu (14g) i nastepujaca po reakcji filtracje przez welne szklana] dodano tiofen (lOml) i mieszanine te ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 2 godziny. Do calosci dodano kroplami roztwór l-(4-chlorofenylo)cyklobutanokarbonitrlu (15g) w suchym eterze (20ml) i mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 75 minut. Po ochlodzeniu do temperatury -10°C dodano mieszanine wody z lodem (30 ml) a nastepnie lodowato zimny 5 N kwas solny (50ml). Dodano z kolei toluen (100ml) i mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 3 godziny. Oddzielono warstwe toluenowa, wysuszono i rozpuszczalnik usunieto przez odparowanie otrzymujac pozostalosc, która destylowala w temperaturze 156°C pod cisnieniem 0,067- 102Pa. Otrzymano keton [l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo](tienylowy-2) /temperatura top¬ nienia 74-76°C.Mieszanine ketonu (2,77g) otrzymanego w opisany wyzej sposób, formamidu (lOml) i 98% kwasu mrówkowego (2 ml) ogrzewano 17 godzin w temperaturze 190°C. Mieszanine ochlodzono i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto, wysuszono i usunieto rozpuszczalnik otrzymujac olej, który przeszedl w cialo stale, którym byla N-formylo-[l-(4-chlorofenylo- cyklobutylo] (tienylo-2/metyloamina temperatura topnienia 114-119°C Zwiazek N-formylowy otrzymany w opisany wyzej sposób dodano do mieszaniny stezonego kwasu solnego (lOml), wody (lOml) i eteru dietylenoglikolodimetylowego (20ml) mieszanine reakcyjna ogrzewano 4i 1/2 godziny w temperaturze 140°C. Mieszanine reakcyjna wylano do wody (300ml), dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu i otrzymana zasadowa mieszanine ekstraho¬ wano eterem. Ekstrakt eterowy przymyto woda i wyekstrahowano 1 M kwasem solnym. Kwasny ekstrakt przemyto eterem, zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wyekstraho¬ wano eterem. Przepuszczajac przez suchy ekstrakt eterowy gazowy chlorowodór otrzymano chlorowodorek [i-(4-ch!orofcnylo) cyklobutylo] (tienYlo-2)metyloaminy (temperatura topnienia 238-240°C).Przyklad IL Roztwór 2-bromopirydyny (I2,3g)w suchym eterze (80 ml)dodano do 1,55 M roztworu butylolitu w heksanie (30ml) w temperaturze -78°C. Calosc mieszano w temperaturze -78°C ! godzine i dodano roztwór l-(4-chlorofenylo) cyklobutanokarbonitrylu (8 g) w eterze (8 ml) i pozwolono, zeby temperatura mieszaniny wzrosla do temperatury otoczenia. Po uplywie 1 godziny dodano roztwór borowodorku sodu (3 g) w suchym eterze dietyienoglikolodimetylowym (130ml) i mieszanine ogrzewano w temperaturze 95°C 2 godziny. Dodano wode (100 ml) i miesza¬ nine wyekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy poddano ekstrakcji. 8 N kwasem solnym a kwasny ekstrakt przemyto eterem, zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wyekstraho¬ wano eterem. Ekstrakt eterowy przesaczono przez ziemie okrzemkowa, wysuszono i rozpuszczal¬ nik usunieto przez odparowanie. Pozostalosc destylowano w temperaturze 168-180°C pod cisnieniem 0,27-102Pa otrzymujac olej, który rozpuszczono w eterze. Przez roztwór eterowy przepuszczano chlorowodór a otrzymany osad ogrzewano z propanolem-2 i otrzymano dwuchlo- rowodorek [l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] (pirydyl-2)metyloaminy (temperatura topnienia 240-245° — z rozkladem).W sposób podobny do opisanego wyzej otrzymano nastepujace zwiazki: Ha Dwuchlorowodorek [l-(4-chlorofeny!o) cyklobutylo] — (pirydylo-3) metyloaminy (tem¬ peratura topnienia 275-280°C) Hb Dwuchlorowodorek [l-(4-ch!orofenylo) cyklobutylo] — (pirylo-4) metyloaminy (tempe¬ ratura topnienia 260-265°C) Przyklad III. Do 1,7 M roztwór 1 butylolitu w heksanie (18ml) dodano mieszajac, w temperaturze -78°C, roztwór 2-bromopirydyny (4,8 g) w suchym eterze (30 ml). Po uplywie 1139309 5 godziny w tej temperaturze dodano roztwór l-(4-bifenylilo)-cyklobutanokarbonitrylu (4g) w mieszaninie suchego eteru (80 ml) i suchego tetrahydrofuranu (10ml) i pozwolono na wzrost temperatury do 0°C Po ochlodzeniu do temperatury -20°C dodano kroplami metanol (20 ml) a nastepnie wode (30ml). Wodna mieszanine ekstrahowano eterem i ekstrakt eterowy przemyto, wysuszono i odparowano otrzymujac [l-(4-bifenylilo) cyklobutylo] (pirydynylo-2) metanoimine w postaci pomaranczowego oleju. Olej ten rozpuszczono w propanolu-2 (200 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotnaz borowodorkiem sodu (2,0 g) 5godzin. Dodano wode i propanol-2 usunieto przez odparowanie. Wodnapozostalosc ekstrahowano eterem. Przez wysuszony ekstrakt eterowy przepuszczano gazowy chlorowodór i otrzymano gumowata substancje, która ogrzewano z propanolem-2. Otrzymane biale cialo stale rekrystalizowano z mieszaniny metanolu i propanolu* 2 uzyskujac wodzian dichlorowodorku [l-(4-bifenylilo) cyklobutylo] (pirydynylo-2] metyloaminy (temperatura topnienia 240°C — z rozkladem).W sposób podobny do opisanego wyzej otrzymano zwiazki o wzorze 7 zestawione w tabeli I.Numer przykladu Ilia lllb Ule Illd Ule Ulf Ulg Illh Ar 3-trifluorometylofcnyl 4-chloroIcnyl 4-chloro-3,5-dimetylo- fenyl 3,4-dichlorofenyl 4-metylotiolenyl 4-fluorofenyl 6-chloro-2-naftyl 4-chloro-2-fluorofeny 1 T a b e la 1 wzór 7 R. 3-pirydyl 3-tienyl 2-pirydyl 2-pirydyl 3-pirydyl 2-tienyl 2-pirydyl 3-pirydyl n 2 1 2 2 1.1 1 2 2 [ Temperatura topnienia °C 265° (rozklad) 253-255° 238-242° 271-273° (rozklad) 253-257° 230-233° 208-212° 276-279° Odnosniki do objasnien (DCI (3) (3) (3) (4) (5) (4) (5) <8) (9 (3) (4) (5) (7) (8) (3) (4) (5) (8) Objasnienia do tabeli I (1) imine oczyszczano przez destylacje i wyodrebniano w postaci chlorowodorku (2) borowodorek sodu dodawano w eterze dietylenoglikolodimetylowym (3) borowodorek sodu dodawano w etanolu (4) karbonitryl dodawano w roztworze eterowym (5) po redukcji rozpuszczalnik usuwano przez destylacje a pozostalosc rozpuszczano w eterze.Roztwór eterowy przemywano nastepnie woda (6) sól zawiera 0,67 moli wody (7) pólwodzian — rekrystalizowany z propanolu-2 (8) butylolit dodawano w temperaturze -70°C, metanol dodawano w temperaturze -40°C (9) produkt rekrystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru naftowego (o temperaturze wrzenia 60-80°C).P r z y k l a d IV. Do mieszaniny suchego eteru (60 ml) i 1,7 M roztworu butylolitu w heksanie (30ml) w atmosferze azotu, w temperaturze nizszej niz 5°C dodano 1-metylopirazol (4,8g)< Dodano N, N, N, N — tetrametylenodiamine (TMEDA) (8,3 g) i calosc mieszano w temperaturze 0-5°C w ciagu 1 i 3/4 godziny a nastepnie dodano l-(4-chlorofenylo) cyklobutanokarbonitryl (6,0 g) i calosc mieszano 90 minut w temperaturze zawartej w zakresie 0-5°C. Dodano wode i mieszanine reakcyjna ekstrahowano eterem. Ekstrakt przemyto, wysuszono i odparowano otrzy¬ mujac olej, którym jest [l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] (l-metylopirazolil-3) metanoimina. Imine te mieszano z mieszanina borowodorku sodu (2g) w eterze dietylenoglikolodimetylowym (100 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 95°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine wylano do wody i ekstrahowano eterem. Ekstrakt przemyto, wysuszono i odparowano otrzymujac pozostalosc, która rozpuszczono w suchym eterze. Przez roztwór eterowy przepuszczono gazowy chlorowodór i otrzymano sól chlorowodorowa chlorowodorku [l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] (I-metylopira- zolilo-S) metyloaminy (temperatura topnienia 316-318°C) zawierajaca 1,25 moli chlorowodoru i 0,25 moli wody.$ 13§3tf Wsposób podobny do opisanego wyzej otrzymano zwiazki o wzorze 7 zestwione w tabeli II, z tym wyjatkiem, ze reakcje miedzy zwiazkiem heterocyklicznym i butylolitem prowadzi sie w temperaturze 40*G Inne modyfikacje tej metody podane sa jako objasnienia do tabeli II.Tabela II wzór 7 Numer Odnosniki do Temperaturatopnienia przykladu Ar R( n objasnien chlorowodorku aminy lVa IVb IVc |Vd IVe 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl fenyl 4-bifenylil 4-chlorofenyl 5-metylofuryl-2 2-furyl 2-ticnyl 2-ticnyl l-mctylopiroJil-2 1 (IM5) (2) (5) l (2) (5) (D(5)(6) l (3) (4) 2I8-2I9°C rozklad 230°C rozklad 225-230°C rozklad 165-I70°C lVf 3,4-dichloro- 1-metyloimidato- 2 (5) (7)(8) 259-261°C fenyl lil-2 Objasnienia (1) imine izolowano jako sól chlorowodorowa (2) cialo stale zawierajace imine lub jej sól wytracano przez dodanie roztworu kwasu octo¬ wego w eterze (3) produkt wyodrebniano jako zasade metoda wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej. Stale fizyczne produktu nie byly okreslane (4) przejsciowa imina miala EDsoniiezse niz 30 mg/kg okreslane w badaniu opisanym wyzej (5) nie uzywano TMEDA (6) borowodorek sodu dodawano w propanoIu-2 (7) borowodorek sodu dodawano w etanolu (8) reakcje pomiedzy zwiazkiem heterocyklicznym i butylolitem prowadzono w temperaturze (TC.Prz y k la d V. Roztwór 2-bromotiofenu (32,9g) w suchym eterze (50ml)dodano kroplami do mieszaniny wiórów magnezu (4,85 g) i eteru (50 ml) w atmosferze azotu podczas mieszania. Po rozpuszczeniu calego magnezu dodano roztwór l-(3,4-dichlorofenylo) cyklobutanokarbonitrylu (30,6 g) suchym eterze (200ml) i calosc mieszano w temperaturze 20°C przez 1 godzine a nastepnie ogrzewano do wrzenia jedna godzine pod chlodnica zwrotna. Wytworzone cialo stale bedace bromkiem [l-(3,4-dichlorofenylo)] (tienylo-2) metyloiminomagnezowym oddzielono przez odsa¬ czenie. Cialo stale rozpuszczono w etanolu (200ml) i dodano roztwór borowodorku sodu (lOg)w etanolu (fOOml) a nastepnie calosc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 1 godzine.Mieszanine ochlodzono i dodano wode (200 ml)a nastepnie 5 N kwas solny. Etanol usunieto przez odparowanie i roztwór wodny zalkalizowano dodatkiem SN roztworu wodorotlenkusodu. War¬ stwe wodna ekstrahowano eterem i ekstrakt wysuszono. Do eterowego roztworu wprowadzano gazowy chlorowodór i otrzymano chlorowodorek[l-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo] (tienylo-2) metyloaminy (temperatura topnienia 238-242°C).Wsposób podobny do opisanego wyzej otrzymano zwiazkio wzorze 7 zestawione w tabeli III. tabela III. wzór 7 Numer przykladu Va Vb Vc Vd Vc vr 1* Ar 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 2-naftyl 4-metytofcnyl 4-metoksyfenyl - 4-bromofcnyl 4jodofenyl R. 2-ticnyl l-mctyloimidazo lil-2 l-metylounidazo- lil-2 2-ócnyi 2-ticnyl 2-ticnyl 2-ticnyl Odnosniki do objasnien (D(2)(4) (D(3)(4) (5) n 1 0 0 1 1 1 1 Temperatura topnienia 238-240°C 93-9TC I26129C 228-230°C I92-195°C 233-237-C 22S-230°C139309 7 Objasnienia (1) Bromek 1-metyloimidazoiilomagnezowy wytwarzano zmodyfikowana metoda opisana w R. Kalisk i in. J. Het. Chem., 1953, str. 702-707 (2) zasade otrzymano przez destylacje (temperatura wrzenia w zakresie 160-170°C pod cisnieniem 0,133 • 102Pa) i rekrysta lizowano z cykloheksanu (3) borowodorek sodu stosowano w roztworze w eterze dietylenoglikolodimetylowym (4) reagent Grignarda wytwarzano w roztworze w tetrahydrofuranie (5) bromku iminomagnezowego nie wyodrebniono w postaci stalej. Eter usuwano przez odparowanie i pozostalosc ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze 90-95°C 1 godzine..Traktowana pozostalosc rozpuszczano w etanolu.Przyklad VI. Roztwór 4-metylotiazolu (4,95g) w eterze (5ml) dodano do bromku etylo- magnezowego wytworzonego w atmosferze azotu z wiórków magnezowych (l,2g) i bromku etylu (5,5 g) w eterze (40 ml). Otrzymany zólty osad rozpuszczono po zastapieniu eteru tetrahydrofura- nem (70ml). Dodano l-(4-chlorofenylo) cyklobutanokarbonitryl (6,0g), rozpuszczalnik zasta¬ piono toluenem i mieszanine ogrzewano 2 godziny w temperaturze 90°C. Dodano wode i 2N roztwór wodorotlenku sodu i mieszanine reakcyjna ekstrahowano eterem. Ekstrakt suszono i rozpuszczalniki usuwano przez odparowanie. Pozostalosc rozpuszczono w eterze i do roztworu wprowadzano gazowy chlorowodór. Otrzymano blado zólte cialo stale, którym jest chlorowodo¬ rek [ Hchlorofenylo) cyklobutylo] (4-metylotiazoliIo-2) metyloiminy.Sól te ogrzewano w tempera¬ turze 95°C 2 godziny z roztworem borowodorkusodu (2g) w eterze dietylenoglicylodimetylowym (100ml). Dodano wode i 2N roztwór wodorotlenku sodu i mieszanine reakcyjna ekstrahowano eterem. Ekstrakt wysuszono i rozpuszczalniki usunieto przez odparowanie. Pozostalosc rozpu¬ szczono w eterze i do roztworu wprowadzano gazowy chlorowodór otrzymujac zólte cialo stale.Cialo stale konwertowano w zasade, która oczyszczono metoda chromatografii kolumnowej na kolumnie z florisilem eluowana mieszanina eteru i cykloheksanu. Otrzymano [l-(4-chlorofeny!o) cyklobutylo] (4-metylotiazolilo-2) metyloamine. która przeksztalcono w sól chlorowodorowa (temperatura topnienia 230-232°C — z rozkladem ) zwierajaca 1,5 mola chlorowodoru przez rozpuszczenie zasady w eterze i przepuszczanie gazowego chlorowodoru przez ten roztwór.Przyklad VII. Produkt z przykladu Va w postaci zasady (2,0g), 98% kwasu mrówkowy (8 ml) i 37-40% wodny roztwór formaldehydu (16 ml) mieszano w temperaturze 20°C I godzine a nastepnie ogrzewano do temperatury 55-60°C przez 1 godzine i odparowano skladniki lotne odparowano w temperaturze 95°C pod cisnieniem atmosferycznym. Pozostalosc zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem. Przez suchy roztwór eterowy przepuszczano pecherzyki gazowego chlorwodoru, przy czym otrzymano olej. Rozpuszczalnik odparowano a pozostalosc roztarto z suchym eterem i oczyszczono przez odsaczenie. Przesacz odparowano i pozostalosc roztarto z suchym acetonem otrzymujac chlorowodorek N,N-dimetylo- [l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] (tienylo-2) metyloaminy (temperatura topnienia 185-190°C).Przyklad VIII. Do mieszaniny produktu z przykladu Va w postaci zasady (3 g) i potluczo¬ nego lodu (5g) dodano bezwodnik octowy (5ml) i calosc mieszano 5 minut. Dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (5N) i otrzymana zasadowa mieszanine ekstrahowano eterem. Eks¬ trakt eterowy przemyto woda, wysuszono i usunieto eter przez odparowanie. Otrzymana pozosta¬ losc roztarto z eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C), przy czym uzyskano cialo stale, które krystalizowano z eteru naftowego (temperatura wrzenia 8G-100°C). Otrzymano N-acetylo- [l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo]-(tienylo-2) metyloamine (temperatura topnienia 105-108°C.Do roztworu zwiazku N-acetylowego otrzymanegojak wyzej (1,5 g)w suchym tetrahydrofura¬ nie dodano kroplami kompleks boran-siarczek dimetylu (2 ml). Calosc mieszano 30 minut w temperaturze 20°C i 10 minut w temperaturze 40-45°C. Do ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano wode a nastepnie calosc ekstrahowano eterem. Do wysuszonego ekstraktu eterowego wprowadzano gazowy chlorowodór otrzymujac cialo stale, które ogrzewano z wrzacym eterem.Substancje nierozpuszczalna stanowi chlorowodorek N-etyIo-[ l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo]- (tienylo-2) metyloaminy (temperatura topnienia 204-207°C.Przyklad IX. Do mieszanego roztworu diizopropyloaminy (5,2 g) w suchym eterze (20 ml) w temperaturze 20°C dodano w atmosferze azotu 1,7 M roztwór butylolitu w heksanie (30ml). Po uplywie 20 minut mieszanine ochlodzono do temperatury -20°C i dodano kroplami roztwór8 139309 I-3-ditianu (6g) w suchym eterze (50 ml). Dodano z kolei roztwór l-(4-ch!orofenylo)cyklobutano- karbonitrylu (6g) w suchym eterze (20ml). Temperatureutrzymywano na poziomie 0°C przez 20 minut. Dodano borowodorek sodu (2g) w suchym eterze dietylenoglikolodimetylowym (150ml) mieszanine ogrzewano w temperaturze 95°C 2 godziny. Dodano wode i przeprowadzono ekstrak¬ cje eterem. Ekstrakt przemyto, wysuszono i odparowano otrzymujac pozostalosc, która rozpu¬ szczono w eterze. Chlorowodorek [l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] (l,3-ditianylo-2) metyloaminy (temperatura topnienia 165--167°C — z rozkladem) wytracono przez przepuszczanie przez ekstrakt eterowy gazowego chlorwodoru.Przyklad X. Produkt z przykladu IVb(l,49 g) rozpuszczono w absolutnym etanolu (45 ml) i dodano nikiel Raneya (okolo 3 ml). Calosc mieszano w atmosferze wodoru 2 i 1/2 godziny i mieszanine reakcyjna przesaczono a rozpuszczalnik usunieto przez odparowanie. Pozostalosc rozpuszczono w rozcienczonymi kwasie solnym i roztwór zalkalizowano. Otrzymany bialy osad ekstrahowano do eteru. Ekstrakt wysuszono i otrzymano [I-(4-chlorofenylo) cyklobutylo]- (tetrahydrofuranylo-2) metyloamine w postaci oleju. (Stalych fizycznych nie okreslano).Przyklad XL Produkt z przykladu III w postaci zasady zmieszano z mrówczanem metylu i mieszanine przechowywano 4 dni w temperaturze otoczenia. Otrzymana gume roztarto z eterem naftowym podczas ogrzewania i uzyskano N-formyIo-[l-(4-bifenylilo) cyklobutylo] (pirydylo) metyloamine (temperatura topnienia I01°C).Przyklad XII. Produkt z przykladu Hld w postaci zasady (3g) i cyklopentanon (I,65g) mieszano w temperaturze pokojowej a nastepnie ogrzewano mieszajac w temperaturze 140°C w ciagu 18 godzin. Mieszanine ochlodzono nastepnie do temperatury pokojowej, rozpuszczono w minimalnej ilosci etanolu (200ml) i zadano zawiesina borwodorku sodu (2g) w etanolu (20ml).Mieszanine ogrzewano 2 godziny do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, pozostawiono w temperaturze pokojowej na 16 godzin i usunieto rozpuszczalnik. Pozostalosc rozcienczono woda, zakwaszono 2N kwasem solnym, zalkalizowano 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wyekstrahowano eterem. Ekstrakty przemyto, wysuszono a rozpuszczalnik usunieto az pozostal olej, który oczyszczono chromatograficznie otrzymujac jasno brazowa, gumowata substancje, która rozpuszczono w eterze i nasycono otrzymany roztwór chlorowodorem. Otrzymano pólto- rachlorowodorek N-{[l-(3,4-dichlorofenylo) cyklobuty!o](2-pirydylo) metylo} cyklopentyloaminy (temperatura topnienia 120-122°C).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenylocyklobutyloaminy o wzorze 1, w którym Ri oznacza pierscien heterocykliczny zawierajacy jeden lub kilka heteroatomów wybranych spo¬ sród azotu, tlenu i siarki, R2, R31 R4, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla,grupe alkilotiolowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe fenylowa lub R2 i R3 wraz z atomami wegla, do których sa one przylaczone, tworza ewentualnie podstawiony, drugi pierscien benzenowy, znamienny tym, ze iminy o wzorze 3, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej znaczenie, aY oznacza grupe o wzorze MgCl lub MgBr albo atom litu poddaje sie redukcji. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie borowodo¬ rek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub wodorek litowo-glinowy.139309 CHR,.^ Wzór i R. i R CR.-NY * R Wzór 3 R4 Rio Rq~ CH~ Wzór 4 R.R.W R.CH,CN /¦foy 6 Ar CHR,W£.nHa Wzór 7 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenylocyklobutyloaminy o wzorze 1, w którym Ri oznacza pierscien heterocykliczny zawierajacy jeden lub kilka heteroatomów wybranych spo¬ sród azotu, tlenu i siarki, R2, R31 R4, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla,grupe alkilotiolowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe fenylowa lub R2 i R3 wraz z atomami wegla, do których sa one przylaczone, tworza ewentualnie podstawiony, drugi pierscien benzenowy, znamienny tym, ze iminy o wzorze 3, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej znaczenie, aY oznacza grupe o wzorze MgCl lub MgBr albo atom litu poddaje sie redukcji.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie borowodo¬ rek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub wodorek litowo-glinowy.139309 CHR,.^ Wzór i R. i R CR.-NY * R Wzór 3 R4 Rio Rq~ CH~ Wzór 4 R. R. W R. CH,CN /¦foy 6 Ar CHR,W£.nHa Wzór 7 PL PL
PL1983243950A 1982-09-30 1983-09-29 Method of obtaining novel derivatives of phenylcyclobutylamine PL139309B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8227901 1982-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL243950A1 PL243950A1 (en) 1984-12-17
PL139309B1 true PL139309B1 (en) 1987-01-31

Family

ID=10533270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983243950A PL139309B1 (en) 1982-09-30 1983-09-29 Method of obtaining novel derivatives of phenylcyclobutylamine

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4833143A (pl)
EP (1) EP0108488B1 (pl)
JP (1) JPS5989659A (pl)
KR (1) KR900005256B1 (pl)
AT (1) ATE18221T1 (pl)
AU (1) AU561772B2 (pl)
BG (1) BG38638A3 (pl)
CA (1) CA1239932A (pl)
CS (1) CS241068B2 (pl)
DD (1) DD218094A5 (pl)
DE (1) DE3362328D1 (pl)
DK (1) DK435583A (pl)
EG (1) EG16546A (pl)
ES (1) ES8504103A1 (pl)
FI (1) FI79529C (pl)
GB (1) GB2128991B (pl)
GR (1) GR78725B (pl)
HU (1) HU200444B (pl)
IE (1) IE56001B1 (pl)
IL (1) IL69734A (pl)
IN (1) IN159442B (pl)
NO (1) NO158459C (pl)
NZ (1) NZ205721A (pl)
PH (1) PH22424A (pl)
PL (1) PL139309B1 (pl)
PT (1) PT77364B (pl)
RO (1) RO87259A (pl)
SU (1) SU1274622A3 (pl)
YU (1) YU196483A (pl)
ZA (1) ZA836849B (pl)
ZW (1) ZW19483A1 (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
ATE188212T1 (de) * 1991-10-30 2000-01-15 Astra Ab 2-pyrazinylethylamin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel.
DE10261091A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine
KR100606533B1 (ko) * 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
EP2066329B1 (en) 2006-09-15 2017-09-06 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
CN102786444A (zh) * 2012-07-24 2012-11-21 上海瑞博化学有限公司 一种西布曲明类似物的磺酸盐的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3217012A (en) * 1960-10-26 1965-11-09 Purdue Research Foundation Substituted pyridines, process for and new compositions
US3780030A (en) * 1971-10-29 1973-12-18 Dow Chemical Co 1,2,3-benzoxathiazin-4(3h)-one 2-oxides and their preparation
CH595363A5 (pl) * 1973-12-19 1978-02-15 Ciba Geigy Ag
US4443449A (en) * 1981-04-06 1984-04-17 The Boots Company Limited Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI833453A0 (fi) 1983-09-26
GB8325826D0 (en) 1983-10-26
CS713183A2 (en) 1985-07-16
SU1274622A3 (ru) 1986-11-30
NO158459C (no) 1988-09-14
NO833528L (no) 1984-04-02
FI79529C (fi) 1990-01-10
IL69734A (en) 1988-03-31
KR900005256B1 (ko) 1990-07-21
IN159442B (pl) 1987-05-23
DK435583A (da) 1984-03-31
JPS5989659A (ja) 1984-05-23
CS241068B2 (en) 1986-03-13
ES526089A0 (es) 1985-04-01
GR78725B (pl) 1984-10-02
DK435583D0 (da) 1983-09-23
FI833453A (fi) 1984-03-31
BG38638A3 (en) 1986-01-15
EG16546A (en) 1990-10-30
PT77364A (en) 1983-10-01
FI79529B (fi) 1989-09-29
KR840006225A (ko) 1984-11-22
GB2128991B (en) 1985-11-13
GB2128991A (en) 1984-05-10
YU196483A (en) 1986-04-30
RO87259A (ro) 1985-08-31
PL243950A1 (en) 1984-12-17
ES8504103A1 (es) 1985-04-01
IE832110L (en) 1984-03-30
AU561772B2 (en) 1987-05-14
PT77364B (en) 1986-03-20
HUT35254A (en) 1985-06-28
AU1922383A (en) 1984-04-05
IE56001B1 (en) 1991-03-13
ZW19483A1 (en) 1984-05-02
DE3362328D1 (en) 1986-04-03
EP0108488B1 (en) 1986-02-26
DD218094A5 (de) 1985-01-30
CA1239932A (en) 1988-08-02
EP0108488A1 (en) 1984-05-16
NO158459B (no) 1988-06-06
ZA836849B (en) 1984-05-30
US4833143A (en) 1989-05-23
NZ205721A (en) 1987-02-20
ATE18221T1 (de) 1986-03-15
HU200444B (en) 1990-06-28
PH22424A (en) 1988-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Shapiro et al. Hypoglycemic agents. III. 1—3 N1-alkyl-and aralkylbiguanides
EP1877364B1 (en) Phenylacetylene derivatives having mglur5 receptor affinity
FI83774B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dikloranilinderivat.
CA2253547C (en) Benzofuryl derivatives and their use
SK282708B6 (sk) Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
PL139309B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of phenylcyclobutylamine
US20010008903A1 (en) Therapeutic agents
MX2008014885A (es) Nuevos derivados de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil pirimidinilo y su uso medico.
EP0191542B1 (en) Arylcyclobutylalkyl amines and their use as antidepressive medicines
CA2179402A1 (en) Indoline derivatives, method of preparation and their use as pharmaceuticals
US5112832A (en) Certain cyclopenta[b]pyridines and 5,6,7,8-tetrahydroquinolines having anti-inflammatory activity
JPH0251909B2 (pl)
US6403814B1 (en) Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
JPS5813583A (ja) ２−（２−チエニル）−および−（３−チエニル）エチルアミン誘導体の製造方法
US6417222B1 (en) [2-substituted-5-[3-thienyl)-benzyl]-2- ([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenyoxy)-ethyl]-amine derivatives, method for the production and use thereof as medicaments
FI71550C (fi) Foerfarande foer framstaellning av - cyklosubstituerade etylaminer.
CA2101575C (en) New cycloalkylalkylamines which are sigma-receptor ligands, process for preparing them and their application in therapy
Alvarez‐Insúa et al. Bromothiophene reactions. II. A novel rearrangement in the zinc and acetic acid reduction
EP0109240B1 (en) Novel enamines, pharmaceutical compositions, methods, synthetic processes and intermediates
HRP20010005A2 (en) N-benzodioxanylmethyl-1-piperidyl-methylamine compounds having affinity for 5-ht receptors
JP2899429B2 (ja) Ｎ−シクロアルキルアルキルアミン、その製造法、薬物としてのその使用、ならびにその合成中間体
US4464536A (en) Enamines, pharmaceutical compositions, methods, synthetic processes and intermediates
HUT71898A (en) 1-[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
GB2248618A (en) Process for preparing bromo-pyridine derivatives
TW199151B (pl)