Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych fenylo-cyklobutylo- aminy posiadajacych uzyteczna aktywnosc terapeutyczna, zwlaszcza, choc nie wylacznie, jako srodki przeciwdepresyjne.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza pierscien heterocykliczny zawierajacy jeden lub kilka heteroatomów wybranych sposród azotu, tlenu i siarki, R2, R3 i R4, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, lub chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe alkilotiolowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe fenylowa lub R2 i R3 wraz z atomami wegla, do których sa one przylaczone, tworza ewentualnie podstawiony drugi pierscien benzenowy, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.Wewzorze 1R1 oznacza pierscien heterocykliczny, który moze zawierac 5 lub 6atomów i moze zawieracjeden heteroatom (naprzyklad furyl, tienyl,pirol,pirydyl, tetrahydrofuryl lub tetrahydro- tienyl) lub wiecej nizjeden heteroatom, który moze byc taki sam (naprzyklad imidazolil,pirazolil, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, tirazolil, tetrazolil lub ditianyl) lub rózne (na przyklad tiazolil). Pierscien heterocykliczny moze byc podstawiony na przyklad jedna lub kilkoma grupami alkilowymi zawierajacymi 1-3 atomów wegla (na przyklad metylowa), atomami chlorowca (na przyklad fluoru lub chloru), grupami hydroksylowymi, grupami alkoksylowymi, zawierajacymi 1-3 atomów wegla (na przyklad grupe metoksylowa) lub grupami trójfluorometylowymi. W korzystnych zwiazkach o wzorze 1 Ri oznacza grupe furylowa, tienylowa, pirydylowa, tetrahydro- furylowa, ditianylowa, metylofurylowa, metylopirolilowa, metyloimidazolilowa, metylopirazoli- lowa, metylotetrazolilowa lub metylotiazolilowa.Jezeli we wzorze 1R2, R3 lub R4 oznacza atom chlorowca, to atomem tym moze byc atom fluoru, chloru, bromu, lub jodu. Jezeli R2, R3 lub R4 oznaczaja grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkilotiolowa, to grupa ta zawiera 1-3 atomów wegla (na przyklad grupa metylowa, metoksylowa lub metylotiolowa). Jezeli R2 i R* wraz z atomami wegla, do których sa one przylaczone tworza drugi pierscien benzenowy, to drugi pierscien benzenowy moze ewentualnie byc podstawiony atomem chlorowca (na przyklad atomem fluoru, chloru lub bromu) albo grupe alkilowa lub alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla (na przyklad grupa metylowa lub metoksylowa) lub2 139 309 podstawniki drugiego pierscienia benzenowego wraz z atomami wegla, do których sa one przyla¬ czone, tworza dalszy pierscien benzenowy. W korzystnych zwiazkach o wzorze 1R2 oznacza atom chlorowca (korzystnie atom chloru, bromu lubjodu) lub grupe metylowa, grupe metylotiolowa lub grupe fenylowa a R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca (korzystnie atom chloru) lub R2i R3 wraz z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza pierscien benzenowy.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztalcic w zwiazki o wzorze 2, w którym Rs oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1-4 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca 3-6 atomów wegla, grupe alkinylowa zawierajaca 3-6 atomów wegla lub grupe cykloalkilowa zawierajaca 3-7 atomów wegla, a Ró oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1-3 atomów wegla lub grupe formylowa. Zwiazki o wzorze 2 sa uzyteczne w leczeniu depresji. Jezeli R5 oznacza grupe alkilowa, to grupa alkilowa moze byc rozgaleziona i zawiera 1-4 atomów wegla (na przyklad metylowa, etylowa lub izopropylowa).Jezeli R5 oznacza grupe alkenylowa lub grupe alkinylowa, to grupa ta zawiera 3-6 atomów wegla (na przyklad grupa alkilowa lub propynylowa). Jezeli R5 oznacza grupe cykloalkilowa, to pierscien cykloalkilowy zawiera 3-7 atomów wegla (na przyklad grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa). Jezeli Re oznacza grupe alkilowa, to grupa ta zawiera 1-3 atomów wegla (na przyklad grupa metylowa, etylowa lub propylowa). W korzystnych zwiazkach o wzorze 2 R5 oznacza grupe metylowa a R6 oznacza grupe metylowa lub formylowa.Zwiazki o wzorze 1 moga istniec w postaci soli z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami.Przykladami takich soli sa chlorowodorki, maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany i sole z dwukarboksylowymi aminokwasami, takimi jak kwas asparaginowy i glutaminowy. Sole zwiazków o wzorze 1 moga istniec w postaci solwatów (na przyklad hydratów).Zwiazki o wzorze 1 zawieraja jedno lub kilka centrów chiralnosci. Zwiazki posiadajace jedno centrum chiralne istnieja w dwóch postaciach enancjomerycznych, przy czym sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie obu postaci enancjomerycznych i ich mieszanin. Zwiazki posia¬ dajace dwa lub kilka centrów chiralnych istnieja w postaciach diastereoizomeiycznych, przy czym sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie kazdej z tych postaci diastereoizomerycznych i ich mieszanin.W zastosowaniu terapeutycznym zwiazek o wzorze 1 lub 2 moze byc podawany doustnie, doodbytniczo, pozajelitowe lub zewnetrznie, a korzystnie doustnie. Tak wiec, kompozycje farma¬ ceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 lub 2 moga miec postac dowolnych znanych preparatów farmaceutycznych do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub zewnetrznego.Dopuszczalne farmaceutycznie nosniki, odpowiednie do zastosowania w takich kompozycjach, sa dobrze znane w dziedzinie farmacji. Omawiane kompozycje moga zawierac 0,1-90% wagowych aktywnego zwiazku. Kompozycje sa wytwarzane zazwyczaj w postaci dawek jednostkowych.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace skuteczna terapeutycznie ilosc zwiazku o wzorze 1 moga byc stosowane do leczenia stanów depresyjnych u ludzi. Podczas leczenia dzienna dawka zwiazku o wzorze 1 zawiera sie w zakresie 1-1000 mg, korzystnie 5-500 mg.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na redukowaniu imin o wzorze 3, w którym Y oznacza ugrupowanie zawierajace metal i pochodzace z reagenta metaloo¬ rganicznego o wzorze MgCl lub MgBr albo atom litu.Odpowienie srodki redukujace do powyzszych reakcji obejmuja borowodorek sodu, cyjano- borowodorek sodu lub wodorek litowo-glinowy.Y we wzorze 3 oznacza korzystnie MgCl, MgBr pochodzace z reagenta Grignarda lub Li pochodzacy ze zwiazku litoorganicznego.Zwiazki o wzorze 2 moga byc wytwarzane ze zwiazków o wzorze 1 sposobami dobrze znanymi w odniesieniu do procesów przeksztalcania amin pierwszorzedowych w aminy drugorzedowe lub trzeciorzedowe. Ponizej podane sa przyklady odpowiednich procesów: a) alkilowanie amin pier¬ wszorzedowych o wzorze 1 w celu wytworzenia amin drugorzedowych o wzorze 1 wprocesie, który obejmuje etapy zabezpieczania aminy pierwszorzedowej grupa ochronna, taka jak grupa trójfluo- roacetylowa, alkilowania halogenkiem alkilowym i usuwania grup ochronnych, na przyklad droga hydrolizy, b) alkilowanie amin pierwszorzedowych o wzorze 1, na przyklad halogenkiem alkilo¬ wym, w celu wytworzenia amin trzeciorzedowych o wzorze 1, w którym R5 i R* sa takie same; c) poddanie pierwszorzedowych amin o wzorze 1 reakcji z borowdorkiem sodu i kwasem karboksylo-139309 3 wym o wzorze CHs/CHaACOOH, w którym a oznacza liczbe 0,1 lub 2 w celu wytworzenia amin drugorzedowych o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe o wzorze Ch j/CHa/*M. a R6oznacza atom wodoru lub amin trzeciorzedowych o wzorze 1, w którym oba podstawniki R51 Ró oznaczajagrupy o wzorze CH3(CH2)a+i;d) poddanie pierwszorzedowych amin o wzorze 1 reakcji z formaldehydem i kwasem mrówkowym w celu wytworzenia amin trzeciorzedowych o wzorze 1, w którym oba podstawniki R5 i Ró oznaczaja grupy metylowe, e) formylowanie amin pierwszorzedowych o wzorze 1, na przyklad przez reakcje z mrówczanem metylu w celu wytworzenia zwiazków o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe formylowa i redukcje tych formamidów, na przyklad wodorkiem litowoglinowym w celu wytworzenia aminy drugorzedowych o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru a R6oznacza grupe metylowa, Oscylowanie amin pierwszorzedowych o wzorze l,na przyklad przez reakcje z chlorkiem acylowym o wzorze R7COCI lub bezwodnikiem o wzorze (R?CO)20, w których to wzorach R? oznacza grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa i redukcje otrzymanych amidów, na przyklad wodorkiem litowo-glinowym w celu wytworzenia amin drugo¬ rzedowych o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe -CH2R7, w którym R7 ma wyzej podane znaczenie, a Ró oznacza atom wodoru, g) poddanie pierwszorzedowej aminy o wzorze 1 reakcji z aldehydami o wzorze RgCHO, w którym Rs oznacza grupe alkilowa, alkenylowa, i redukcje wytworzonych imin, na przyklad cyjanoborowodorkiem sodu albo, jezeli Rg i Ri nie zawieraja ulegajacych redukcji i wiazan podwójnych, przez katalityczne uwodornienie w celu wytworzenia amin drugorzedowych o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe o wzorze -CH2R8, w którym Rg ma wyzej podane znaczenie, a Ró oznacza atom wodoru, h)poddanie amin pierwszorzedowych o wzorze 1 reakcji z ketonami o wzorze ReCORicwktórymRei Rio, takie same lub rózne, oznaczaja grupy alkilowe lub R9 i Rio wraz z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza pierscien alicykliczny i redukcji otrzymanych imin, na przyklad cyjanoborowodorkiem sodu, albo jezeli Ri, Rqi Rionie zawieraja ulegajacych redukcji wiazan podwójnych, przez katalityczne uwodornienie w celu wytworzenia zwiazków o wzorze 1, w którym Ró oznacza atom wodoru a R5 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R9 i Rio maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 1, w którym podstawnik Ri zawiera jedno lub kilka wiazan podwójnych mozna redukowac na przyklad przez katalityczne uwodornienie, w celu wytworzenia zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza nasycona grupe heterocykliczna. * Iminy o wzorze 3 mozna wytwarzac w reakcji wspomnianego wczesniej reagenta metaloorga¬ nicznego ze zwiazkami cyjanowymi o wzorze 5, w którym R2, Rai R4maja wyzej podane znaczenie.Odpowiednimi reagentami metaloorganicznymi sa reagenty Grignarda o wzorze RiMgX, w któ¬ rym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu (Y oznacza MgX) i zwiazkami metaloorganicznymi o wzorze RiLi (Y oznacza Li).Cyjanozwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac przez reakcje cyjanozwiazków o wzorze 6 z 1,3-dwupodstawionym propanem, na przyklad 1,3-dwubromopropanem, i zasada, takajak wodo¬ rek sodu, Aktywnosc terapeutyczna zwiazków o wzorze 1 wykazano przez wyznaczanie zdolnosci tych zwiazków do przeciwdzialania efektom hypotermicznym reserpiny w nastepujacy sposób. Myszom plci meskiej z gatunku Charles River CDi o wadze miedzy 18 a 30 gramów podzielonym na grupy po piec zwierzat podawano pozywienie i wode ad libitum. Po pieciu godzinach dokonywano doustnie pomiaru temperatury kazdej myszy a nastepnie wstrzykiwano zwierzetom dootrzewnowo rezerpine (5 mg/kg) w roztworze odjonizowanej wody zawierajacej kwas askorbinowy (50 mg/ml).Ilosc podanego plynu wynosila 10 ml/kg wagi ciala. Po dziewieciu godzinach od rozpoczecia doswiadczenia pozbawiono zwierzeta dostepu do pozywienia podajac im nadal wode ad libitum.Po 24 godzinach od rozpoczecia doswiadczenia mierzono zwierzetom temperature i podawano im badany zwiazek w postaci zawiesiny w 0,25% roztworze hydroksyetylocelulozy (sprzedawanej pod nazwa handlowa Cellosize QP 15 000 przez firme Union Carbide) w odjonizowanej wodzie w dawce objetosciowej 10ml/kg wagi ciala. Po uplywie trzech godzin znowu zmierzono zwierzetom tempe¬ rature. Procentowe zahamowanie wywolanego rezerpina spadku temperatury obliczono nastepnie ze wzoru: (T27 - T24) . 1(K) (T5 - T24)4 139 309 w którym T\oznacza temperature w stopniach Celsjusza po t godzinach. Srednia wartosc dla kazdej grupy pieciu myszy wyznaczano dla kilku dawek zwiazku, zeby uzyskac wartosc przecietnej dawki powodujacej 50% zahamowanie, czyli wartosc ED50. Wstystkie zwiazki bedace produktami konco¬ wymi w nastepujacych przykladach dawaly wartosc ED50 30 mg/kg lub nizsze. Dla fachowca jest zrozumiale, ze test len wskazuje zwiazki posiadajace dzialanie przeciwdepresyjne na ludzi.Sposób wedlug wynalazku zilustrowano w nastepujacych przykladach. Wszystkie zwiazki charakteryzowano konwencjonalnymi metodami analitycznymi, przy czym w kazdym przypadku uzyskano zadawalajaca analize elementarna.Przyklad I. Do roztworu butylolitu w suchym eterze (60ml) [otrzymanego przez reakcje litu (1,8g) i bromku butylu (14g) i nastepujaca po reakcji filtracje przez welne szklana] dodano tiofen (lOml) i mieszanine te ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 2 godziny. Do calosci dodano kroplami roztwór l-(4-chlorofenylo)cyklobutanokarbonitrlu (15g) w suchym eterze (20ml) i mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 75 minut. Po ochlodzeniu do temperatury -10°C dodano mieszanine wody z lodem (30 ml) a nastepnie lodowato zimny 5 N kwas solny (50ml). Dodano z kolei toluen (100ml) i mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 3 godziny. Oddzielono warstwe toluenowa, wysuszono i rozpuszczalnik usunieto przez odparowanie otrzymujac pozostalosc, która destylowala w temperaturze 156°C pod cisnieniem 0,067- 102Pa. Otrzymano keton [l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo](tienylowy-2) /temperatura top¬ nienia 74-76°C.Mieszanine ketonu (2,77g) otrzymanego w opisany wyzej sposób, formamidu (lOml) i 98% kwasu mrówkowego (2 ml) ogrzewano 17 godzin w temperaturze 190°C. Mieszanine ochlodzono i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto, wysuszono i usunieto rozpuszczalnik otrzymujac olej, który przeszedl w cialo stale, którym byla N-formylo-[l-(4-chlorofenylo- cyklobutylo] (tienylo-2/metyloamina temperatura topnienia 114-119°C Zwiazek N-formylowy otrzymany w opisany wyzej sposób dodano do mieszaniny stezonego kwasu solnego (lOml), wody (lOml) i eteru dietylenoglikolodimetylowego (20ml) mieszanine reakcyjna ogrzewano 4i 1/2 godziny w temperaturze 140°C. Mieszanine reakcyjna wylano do wody (300ml), dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu i otrzymana zasadowa mieszanine ekstraho¬ wano eterem. Ekstrakt eterowy przymyto woda i wyekstrahowano 1 M kwasem solnym. Kwasny ekstrakt przemyto eterem, zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wyekstraho¬ wano eterem. Przepuszczajac przez suchy ekstrakt eterowy gazowy chlorowodór otrzymano chlorowodorek [i-(4-ch!orofcnylo) cyklobutylo] (tienYlo-2)metyloaminy (temperatura topnienia 238-240°C).Przyklad IL Roztwór 2-bromopirydyny (I2,3g)w suchym eterze (80 ml)dodano do 1,55 M roztworu butylolitu w heksanie (30ml) w temperaturze -78°C. Calosc mieszano w temperaturze -78°C ! godzine i dodano roztwór l-(4-chlorofenylo) cyklobutanokarbonitrylu (8 g) w eterze (8 ml) i pozwolono, zeby temperatura mieszaniny wzrosla do temperatury otoczenia. Po uplywie 1 godziny dodano roztwór borowodorku sodu (3 g) w suchym eterze dietyienoglikolodimetylowym (130ml) i mieszanine ogrzewano w temperaturze 95°C 2 godziny. Dodano wode (100 ml) i miesza¬ nine wyekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy poddano ekstrakcji. 8 N kwasem solnym a kwasny ekstrakt przemyto eterem, zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wyekstraho¬ wano eterem. Ekstrakt eterowy przesaczono przez ziemie okrzemkowa, wysuszono i rozpuszczal¬ nik usunieto przez odparowanie. Pozostalosc destylowano w temperaturze 168-180°C pod cisnieniem 0,27-102Pa otrzymujac olej, który rozpuszczono w eterze. Przez roztwór eterowy przepuszczano chlorowodór a otrzymany osad ogrzewano z propanolem-2 i otrzymano dwuchlo- rowodorek [l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] (pirydyl-2)metyloaminy (temperatura topnienia 240-245° — z rozkladem).W sposób podobny do opisanego wyzej otrzymano nastepujace zwiazki: Ha Dwuchlorowodorek [l-(4-chlorofeny!o) cyklobutylo] — (pirydylo-3) metyloaminy (tem¬ peratura topnienia 275-280°C) Hb Dwuchlorowodorek [l-(4-ch!orofenylo) cyklobutylo] — (pirylo-4) metyloaminy (tempe¬ ratura topnienia 260-265°C) Przyklad III. Do 1,7 M roztwór 1 butylolitu w heksanie (18ml) dodano mieszajac, w temperaturze -78°C, roztwór 2-bromopirydyny (4,8 g) w suchym eterze (30 ml). Po uplywie 1139309 5 godziny w tej temperaturze dodano roztwór l-(4-bifenylilo)-cyklobutanokarbonitrylu (4g) w mieszaninie suchego eteru (80 ml) i suchego tetrahydrofuranu (10ml) i pozwolono na wzrost temperatury do 0°C Po ochlodzeniu do temperatury -20°C dodano kroplami metanol (20 ml) a nastepnie wode (30ml). Wodna mieszanine ekstrahowano eterem i ekstrakt eterowy przemyto, wysuszono i odparowano otrzymujac [l-(4-bifenylilo) cyklobutylo] (pirydynylo-2) metanoimine w postaci pomaranczowego oleju. Olej ten rozpuszczono w propanolu-2 (200 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotnaz borowodorkiem sodu (2,0 g) 5godzin. Dodano wode i propanol-2 usunieto przez odparowanie. Wodnapozostalosc ekstrahowano eterem. Przez wysuszony ekstrakt eterowy przepuszczano gazowy chlorowodór i otrzymano gumowata substancje, która ogrzewano z propanolem-2. Otrzymane biale cialo stale rekrystalizowano z mieszaniny metanolu i propanolu* 2 uzyskujac wodzian dichlorowodorku [l-(4-bifenylilo) cyklobutylo] (pirydynylo-2] metyloaminy (temperatura topnienia 240°C — z rozkladem).W sposób podobny do opisanego wyzej otrzymano zwiazki o wzorze 7 zestawione w tabeli I.Numer przykladu Ilia lllb Ule Illd Ule Ulf Ulg Illh Ar 3-trifluorometylofcnyl 4-chloroIcnyl 4-chloro-3,5-dimetylo- fenyl 3,4-dichlorofenyl 4-metylotiolenyl 4-fluorofenyl 6-chloro-2-naftyl 4-chloro-2-fluorofeny 1 T a b e la 1 wzór 7 R. 3-pirydyl 3-tienyl 2-pirydyl 2-pirydyl 3-pirydyl 2-tienyl 2-pirydyl 3-pirydyl n 2 1 2 2 1.1 1 2 2 [ Temperatura topnienia °C 265° (rozklad) 253-255° 238-242° 271-273° (rozklad) 253-257° 230-233° 208-212° 276-279° Odnosniki do objasnien (DCI (3) (3) (3) (4) (5) (4) (5) <8) (9 (3) (4) (5) (7) (8) (3) (4) (5) (8) Objasnienia do tabeli I (1) imine oczyszczano przez destylacje i wyodrebniano w postaci chlorowodorku (2) borowodorek sodu dodawano w eterze dietylenoglikolodimetylowym (3) borowodorek sodu dodawano w etanolu (4) karbonitryl dodawano w roztworze eterowym (5) po redukcji rozpuszczalnik usuwano przez destylacje a pozostalosc rozpuszczano w eterze.Roztwór eterowy przemywano nastepnie woda (6) sól zawiera 0,67 moli wody (7) pólwodzian — rekrystalizowany z propanolu-2 (8) butylolit dodawano w temperaturze -70°C, metanol dodawano w temperaturze -40°C (9) produkt rekrystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru naftowego (o temperaturze wrzenia 60-80°C).P r z y k l a d IV. Do mieszaniny suchego eteru (60 ml) i 1,7 M roztworu butylolitu w heksanie (30ml) w atmosferze azotu, w temperaturze nizszej niz 5°C dodano 1-metylopirazol (4,8g)< Dodano N, N, N, N — tetrametylenodiamine (TMEDA) (8,3 g) i calosc mieszano w temperaturze 0-5°C w ciagu 1 i 3/4 godziny a nastepnie dodano l-(4-chlorofenylo) cyklobutanokarbonitryl (6,0 g) i calosc mieszano 90 minut w temperaturze zawartej w zakresie 0-5°C. Dodano wode i mieszanine reakcyjna ekstrahowano eterem. Ekstrakt przemyto, wysuszono i odparowano otrzy¬ mujac olej, którym jest [l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] (l-metylopirazolil-3) metanoimina. Imine te mieszano z mieszanina borowodorku sodu (2g) w eterze dietylenoglikolodimetylowym (100 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 95°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine wylano do wody i ekstrahowano eterem. Ekstrakt przemyto, wysuszono i odparowano otrzymujac pozostalosc, która rozpuszczono w suchym eterze. Przez roztwór eterowy przepuszczono gazowy chlorowodór i otrzymano sól chlorowodorowa chlorowodorku [l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] (I-metylopira- zolilo-S) metyloaminy (temperatura topnienia 316-318°C) zawierajaca 1,25 moli chlorowodoru i 0,25 moli wody.$ 13§3tf Wsposób podobny do opisanego wyzej otrzymano zwiazki o wzorze 7 zestwione w tabeli II, z tym wyjatkiem, ze reakcje miedzy zwiazkiem heterocyklicznym i butylolitem prowadzi sie w temperaturze 40*G Inne modyfikacje tej metody podane sa jako objasnienia do tabeli II.Tabela II wzór 7 Numer Odnosniki do Temperaturatopnienia przykladu Ar R( n objasnien chlorowodorku aminy lVa IVb IVc |Vd IVe 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl fenyl 4-bifenylil 4-chlorofenyl 5-metylofuryl-2 2-furyl 2-ticnyl 2-ticnyl l-mctylopiroJil-2 1 (IM5) (2) (5) l (2) (5) (D(5)(6) l (3) (4) 2I8-2I9°C rozklad 230°C rozklad 225-230°C rozklad 165-I70°C lVf 3,4-dichloro- 1-metyloimidato- 2 (5) (7)(8) 259-261°C fenyl lil-2 Objasnienia (1) imine izolowano jako sól chlorowodorowa (2) cialo stale zawierajace imine lub jej sól wytracano przez dodanie roztworu kwasu octo¬ wego w eterze (3) produkt wyodrebniano jako zasade metoda wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej. Stale fizyczne produktu nie byly okreslane (4) przejsciowa imina miala EDsoniiezse niz 30 mg/kg okreslane w badaniu opisanym wyzej (5) nie uzywano TMEDA (6) borowodorek sodu dodawano w propanoIu-2 (7) borowodorek sodu dodawano w etanolu (8) reakcje pomiedzy zwiazkiem heterocyklicznym i butylolitem prowadzono w temperaturze (TC.Prz y k la d V. Roztwór 2-bromotiofenu (32,9g) w suchym eterze (50ml)dodano kroplami do mieszaniny wiórów magnezu (4,85 g) i eteru (50 ml) w atmosferze azotu podczas mieszania. Po rozpuszczeniu calego magnezu dodano roztwór l-(3,4-dichlorofenylo) cyklobutanokarbonitrylu (30,6 g) suchym eterze (200ml) i calosc mieszano w temperaturze 20°C przez 1 godzine a nastepnie ogrzewano do wrzenia jedna godzine pod chlodnica zwrotna. Wytworzone cialo stale bedace bromkiem [l-(3,4-dichlorofenylo)] (tienylo-2) metyloiminomagnezowym oddzielono przez odsa¬ czenie. Cialo stale rozpuszczono w etanolu (200ml) i dodano roztwór borowodorku sodu (lOg)w etanolu (fOOml) a nastepnie calosc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 1 godzine.Mieszanine ochlodzono i dodano wode (200 ml)a nastepnie 5 N kwas solny. Etanol usunieto przez odparowanie i roztwór wodny zalkalizowano dodatkiem SN roztworu wodorotlenkusodu. War¬ stwe wodna ekstrahowano eterem i ekstrakt wysuszono. Do eterowego roztworu wprowadzano gazowy chlorowodór i otrzymano chlorowodorek[l-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo] (tienylo-2) metyloaminy (temperatura topnienia 238-242°C).Wsposób podobny do opisanego wyzej otrzymano zwiazkio wzorze 7 zestawione w tabeli III. tabela III. wzór 7 Numer przykladu Va Vb Vc Vd Vc vr 1* Ar 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 2-naftyl 4-metytofcnyl 4-metoksyfenyl - 4-bromofcnyl 4jodofenyl R. 2-ticnyl l-mctyloimidazo lil-2 l-metylounidazo- lil-2 2-ócnyi 2-ticnyl 2-ticnyl 2-ticnyl Odnosniki do objasnien (D(2)(4) (D(3)(4) (5) n 1 0 0 1 1 1 1 Temperatura topnienia 238-240°C 93-9TC I26129C 228-230°C I92-195°C 233-237-C 22S-230°C139309 7 Objasnienia (1) Bromek 1-metyloimidazoiilomagnezowy wytwarzano zmodyfikowana metoda opisana w R. Kalisk i in. J. Het. Chem., 1953, str. 702-707 (2) zasade otrzymano przez destylacje (temperatura wrzenia w zakresie 160-170°C pod cisnieniem 0,133 • 102Pa) i rekrysta lizowano z cykloheksanu (3) borowodorek sodu stosowano w roztworze w eterze dietylenoglikolodimetylowym (4) reagent Grignarda wytwarzano w roztworze w tetrahydrofuranie (5) bromku iminomagnezowego nie wyodrebniono w postaci stalej. Eter usuwano przez odparowanie i pozostalosc ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze 90-95°C 1 godzine..Traktowana pozostalosc rozpuszczano w etanolu.Przyklad VI. Roztwór 4-metylotiazolu (4,95g) w eterze (5ml) dodano do bromku etylo- magnezowego wytworzonego w atmosferze azotu z wiórków magnezowych (l,2g) i bromku etylu (5,5 g) w eterze (40 ml). Otrzymany zólty osad rozpuszczono po zastapieniu eteru tetrahydrofura- nem (70ml). Dodano l-(4-chlorofenylo) cyklobutanokarbonitryl (6,0g), rozpuszczalnik zasta¬ piono toluenem i mieszanine ogrzewano 2 godziny w temperaturze 90°C. Dodano wode i 2N roztwór wodorotlenku sodu i mieszanine reakcyjna ekstrahowano eterem. Ekstrakt suszono i rozpuszczalniki usuwano przez odparowanie. Pozostalosc rozpuszczono w eterze i do roztworu wprowadzano gazowy chlorowodór. Otrzymano blado zólte cialo stale, którym jest chlorowodo¬ rek [ Hchlorofenylo) cyklobutylo] (4-metylotiazoliIo-2) metyloiminy.Sól te ogrzewano w tempera¬ turze 95°C 2 godziny z roztworem borowodorkusodu (2g) w eterze dietylenoglicylodimetylowym (100ml). Dodano wode i 2N roztwór wodorotlenku sodu i mieszanine reakcyjna ekstrahowano eterem. Ekstrakt wysuszono i rozpuszczalniki usunieto przez odparowanie. Pozostalosc rozpu¬ szczono w eterze i do roztworu wprowadzano gazowy chlorowodór otrzymujac zólte cialo stale.Cialo stale konwertowano w zasade, która oczyszczono metoda chromatografii kolumnowej na kolumnie z florisilem eluowana mieszanina eteru i cykloheksanu. Otrzymano [l-(4-chlorofeny!o) cyklobutylo] (4-metylotiazolilo-2) metyloamine. która przeksztalcono w sól chlorowodorowa (temperatura topnienia 230-232°C — z rozkladem ) zwierajaca 1,5 mola chlorowodoru przez rozpuszczenie zasady w eterze i przepuszczanie gazowego chlorowodoru przez ten roztwór.Przyklad VII. Produkt z przykladu Va w postaci zasady (2,0g), 98% kwasu mrówkowy (8 ml) i 37-40% wodny roztwór formaldehydu (16 ml) mieszano w temperaturze 20°C I godzine a nastepnie ogrzewano do temperatury 55-60°C przez 1 godzine i odparowano skladniki lotne odparowano w temperaturze 95°C pod cisnieniem atmosferycznym. Pozostalosc zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem. Przez suchy roztwór eterowy przepuszczano pecherzyki gazowego chlorwodoru, przy czym otrzymano olej. Rozpuszczalnik odparowano a pozostalosc roztarto z suchym eterem i oczyszczono przez odsaczenie. Przesacz odparowano i pozostalosc roztarto z suchym acetonem otrzymujac chlorowodorek N,N-dimetylo- [l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] (tienylo-2) metyloaminy (temperatura topnienia 185-190°C).Przyklad VIII. Do mieszaniny produktu z przykladu Va w postaci zasady (3 g) i potluczo¬ nego lodu (5g) dodano bezwodnik octowy (5ml) i calosc mieszano 5 minut. Dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (5N) i otrzymana zasadowa mieszanine ekstrahowano eterem. Eks¬ trakt eterowy przemyto woda, wysuszono i usunieto eter przez odparowanie. Otrzymana pozosta¬ losc roztarto z eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C), przy czym uzyskano cialo stale, które krystalizowano z eteru naftowego (temperatura wrzenia 8G-100°C). Otrzymano N-acetylo- [l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo]-(tienylo-2) metyloamine (temperatura topnienia 105-108°C.Do roztworu zwiazku N-acetylowego otrzymanegojak wyzej (1,5 g)w suchym tetrahydrofura¬ nie dodano kroplami kompleks boran-siarczek dimetylu (2 ml). Calosc mieszano 30 minut w temperaturze 20°C i 10 minut w temperaturze 40-45°C. Do ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano wode a nastepnie calosc ekstrahowano eterem. Do wysuszonego ekstraktu eterowego wprowadzano gazowy chlorowodór otrzymujac cialo stale, które ogrzewano z wrzacym eterem.Substancje nierozpuszczalna stanowi chlorowodorek N-etyIo-[ l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo]- (tienylo-2) metyloaminy (temperatura topnienia 204-207°C.Przyklad IX. Do mieszanego roztworu diizopropyloaminy (5,2 g) w suchym eterze (20 ml) w temperaturze 20°C dodano w atmosferze azotu 1,7 M roztwór butylolitu w heksanie (30ml). Po uplywie 20 minut mieszanine ochlodzono do temperatury -20°C i dodano kroplami roztwór8 139309 I-3-ditianu (6g) w suchym eterze (50 ml). Dodano z kolei roztwór l-(4-ch!orofenylo)cyklobutano- karbonitrylu (6g) w suchym eterze (20ml). Temperatureutrzymywano na poziomie 0°C przez 20 minut. Dodano borowodorek sodu (2g) w suchym eterze dietylenoglikolodimetylowym (150ml) mieszanine ogrzewano w temperaturze 95°C 2 godziny. Dodano wode i przeprowadzono ekstrak¬ cje eterem. Ekstrakt przemyto, wysuszono i odparowano otrzymujac pozostalosc, która rozpu¬ szczono w eterze. Chlorowodorek [l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] (l,3-ditianylo-2) metyloaminy (temperatura topnienia 165--167°C — z rozkladem) wytracono przez przepuszczanie przez ekstrakt eterowy gazowego chlorwodoru.Przyklad X. Produkt z przykladu IVb(l,49 g) rozpuszczono w absolutnym etanolu (45 ml) i dodano nikiel Raneya (okolo 3 ml). Calosc mieszano w atmosferze wodoru 2 i 1/2 godziny i mieszanine reakcyjna przesaczono a rozpuszczalnik usunieto przez odparowanie. Pozostalosc rozpuszczono w rozcienczonymi kwasie solnym i roztwór zalkalizowano. Otrzymany bialy osad ekstrahowano do eteru. Ekstrakt wysuszono i otrzymano [I-(4-chlorofenylo) cyklobutylo]- (tetrahydrofuranylo-2) metyloamine w postaci oleju. (Stalych fizycznych nie okreslano).Przyklad XL Produkt z przykladu III w postaci zasady zmieszano z mrówczanem metylu i mieszanine przechowywano 4 dni w temperaturze otoczenia. Otrzymana gume roztarto z eterem naftowym podczas ogrzewania i uzyskano N-formyIo-[l-(4-bifenylilo) cyklobutylo] (pirydylo) metyloamine (temperatura topnienia I01°C).Przyklad XII. Produkt z przykladu Hld w postaci zasady (3g) i cyklopentanon (I,65g) mieszano w temperaturze pokojowej a nastepnie ogrzewano mieszajac w temperaturze 140°C w ciagu 18 godzin. Mieszanine ochlodzono nastepnie do temperatury pokojowej, rozpuszczono w minimalnej ilosci etanolu (200ml) i zadano zawiesina borwodorku sodu (2g) w etanolu (20ml).Mieszanine ogrzewano 2 godziny do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, pozostawiono w temperaturze pokojowej na 16 godzin i usunieto rozpuszczalnik. Pozostalosc rozcienczono woda, zakwaszono 2N kwasem solnym, zalkalizowano 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wyekstrahowano eterem. Ekstrakty przemyto, wysuszono a rozpuszczalnik usunieto az pozostal olej, który oczyszczono chromatograficznie otrzymujac jasno brazowa, gumowata substancje, która rozpuszczono w eterze i nasycono otrzymany roztwór chlorowodorem. Otrzymano pólto- rachlorowodorek N-{[l-(3,4-dichlorofenylo) cyklobuty!o](2-pirydylo) metylo} cyklopentyloaminy (temperatura topnienia 120-122°C).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenylocyklobutyloaminy o wzorze 1, w którym Ri oznacza pierscien heterocykliczny zawierajacy jeden lub kilka heteroatomów wybranych spo¬ sród azotu, tlenu i siarki, R2, R31 R4, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla,grupe alkilotiolowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe fenylowa lub R2 i R3 wraz z atomami wegla, do których sa one przylaczone, tworza ewentualnie podstawiony, drugi pierscien benzenowy, znamienny tym, ze iminy o wzorze 3, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej znaczenie, aY oznacza grupe o wzorze MgCl lub MgBr albo atom litu poddaje sie redukcji. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie borowodo¬ rek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub wodorek litowo-glinowy.139309 CHR,.^ Wzór i R. i R CR.-NY * R Wzór 3 R4 Rio Rq~ CH~ Wzór 4 R.R.W R.CH,CN /¦foy 6 Ar CHR,W£.nHa Wzór 7 PL PL PL PL PL PL PL PL PL