CS241068B2 - Method of benzene derivatives production - Google Patents

Method of benzene derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS241068B2
CS241068B2 CS837131A CS713183A CS241068B2 CS 241068 B2 CS241068 B2 CS 241068B2 CS 837131 A CS837131 A CS 837131A CS 713183 A CS713183 A CS 713183A CS 241068 B2 CS241068 B2 CS 241068B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
ether
carbon atoms
methyl
group containing
Prior art date
Application number
CS837131A
Other languages
English (en)
Other versions
CS713183A2 (en
Inventor
Bernard J Armitage
John R Housley
James E Jeffery
David N Johnston
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of CS713183A2 publication Critical patent/CS713183A2/cs
Publication of CS241068B2 publication Critical patent/CS241068B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby benzenových derivátů
Vynález se týká způsobu výroby benzenových derivátů, jejichž hlavním použitím je použití jako léčiva proti depresím u lidí.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno vyjádřit obecným vzorcem I
Ar (D kde
Ri znamená 2-fury], 6-methyl-2-furyl, thienyl, l-methyl-2-pyrrol, l-methyl-2-imidazolyl, pyridyl, 4-methyl-2-thiazolyl, 1-methyl-5-pyrazolyl nebo l,3-dithian-2-yl,
Ar znamená fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-jodfenyl, 4-methylfenyl,
4-methoxyfenyl, 4-methylthiofenyl, 4-bifenylyl, 3-trlfluormethylfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 4-chlor-3,5-dimethylfenyl, é-chlOr^-fluorfenyl, 2-naftyl nebo 6-chlor-2-naftyl.
Do oboru vynálezu spadají rovněž soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
241068 :
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na sloučeniny obecného vzorce II
(1П kde
Ar má svrchu uvedený význam,
Rs znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku, alkinylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku nebo cvkloalkylový zbytek o 3 až 7 atomech uhlíku a
Rs znamená alkylový zbytek s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku nebo formylový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce II je rovněž možno užít k léčbě deprese. V případě, že Rs znamená alkylový zbytek, obsahuje tento zbytek 1 až 4 atomy uhlíku, je přímý nebo rozvětvený a znamená například methyl,
ethyl nebo isopropyl. V případě, že Rs znamená alkenylovou nebo, alkinyloyou skupinu, obsahuje tato skupina Í3 %?· 6 Ítoínů úh$íku a jde například o allyl nebo propinyl. , V případě, že Rs znamená cykloalkylový ‘‘Zbytek, obsahuje cykloalkylový kruh 3 až 7 atomů uhlíku a jde například o cyklopropyl, cyklobutyl, ' cyklopentyl, nebo cyklohexyl. V případě, že Ro znamená alkylový zbytek, obsahuje tento zbytek 1 až 3 atomy uhlíku a jde například o methyl, ethyl nebo propyl. Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce II znamená Rs methyl a R6 methyl nebo formyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, jde převážně o adiční soli s kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, jablečnou, octovou, citrónovou, fumarovou, vinnou, jantarovou a také o soli s dikarboxylovými aminokyselinami, například s kyselinou asparagovou a glutamovou. Soli obecného vzorce I mohou také tvořit solváty, například hydráty.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo větší počet center chirality. Sloučeniny s jedním tímto centrem existují ve formě dvou enantiomerů, přičemž do oboru vynálezu spadají obě enantiomerní formy a jejich směs. Sloučeniny s dvěma nebo větším počtem těchto center existují ve formě diastereoisomerů, do oboru vynálezu spadá každý z těchto diastereoisomerů a jakákoli jejich směs.
Pro léčebné použití se účinné látky obecných vzorců I nebo II mohou podávat perorálně, rektálně, parenterálně nebo místně, s výhodou perorálně. Sloučeniny je tedy možno zpracovat na farmaceutické prostředky známého typu pro perorální, rektální, parenterální nebo místní podání, přičemž se při jejich výrobě užívá nosičů, dobře známých v oboru. Prostředky s obsahem účinných látek podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 90 · hmotnostních % účinné látky a obvykle se připravují ve formě, vhodné pro jednorázové podání.
Farmaceutické prostředky s obsahem účinné látky sloučeniny obecného vzorce I se užívají k léčbě · depresí u lidí. V těchto případech se obvykle denně podává 1 až 1 000 miligramů, s výhodou 5 až 500 mg účinné látky.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat redukcí iminů obecného vzorce III tak, že se redukuje imin obecného vzorce III
CRfNY
Ar-(lil) kde ? ·· I Й '
Ar a'Řl mají svrchu uvedený význam a
Y znamená skupinu MgBr nebo MgCl, odvozenou od Grignardova činidla obecného vzorce RiMgBr nebo RiMgCl nebo Li, odvozenou od organolithné sloučeniny RiLi, redukce se provádí reakcí Iminu obecného vzorce III s borohydridem sodíku Za přítomnosti rozpouštědla ze skupiny ethanol, 2-propanol nebo diethylenglykoldlmethylether při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla do ukončení redukce,
Y s výhodou znamená MgCl nebo MgBr, odvozené z Grignardova činidla], nebo lithium, odvozené z organolithné sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit způsoby, které jsou v oboru známé pro přeměnu primárního aminu na sekundární nebo· terciární amin. Příkladem uve dených způsobů mohou být následující postupy:
a) primární amin obecného vzorce I se alkyluje na sekundární aminy obecného vzorce II, například tak, že se nejprve chrání primární amin ochrannou skupinou, například trifluoracetylovou skupinou, pak se sloučenina alkyluje například alkylhalogenidem a ochranná skupina se odstraní například hydrolýzou,
b) primární amin obecného vzorce I se alkyluje, například alkylhalogenidem za vzniku terciárního aminu obecného vzorce
II, v němž Rs a Re jsou totožné,
c) primární amin obecného vzorce I se uvede v reakci s borohydridem sodíku a karboxylovou kyselinou obecného vzorce
CH5(CH2)aCOOH kde a znamená celé číslo · 0, · 1 nebo 2, za · vzniku · sekundárního aminu ' · obecného vzorce II, v němž Rs znamená skupinu vzorce
CH3(CH2)a + i.
a Re znamená atom vodíku nebo za vzniku terciárního aminu obecného vzorce II, v němž Rs a Re znamenají skupinu vzorce
CH3(CH2)a+l‘
d) primární amin obecného vzorce I se uvede v reakci s formaldehydem· a kyselinou mravenčí za vzniku terciárního aminu obecného vzorce II, v němž Rs a Re znamená methyl,
e) primární amin obecného vzorce I se podrobí formylaci, například reakcí s methylmravenčanem za vzniku formamidů, které se redukují, například lithiumaluminiumhydridem za vzniku sekundárních aminů obecného vzorce II, v němž Rs znamená atom vodíku a R6 znamená methylový zbytek,
f) primární amin obecného vzorce I se podrobí acylaci, například reakcí s acylchloridem obecného vzorce
R7COCI nebo anhydridem obecného vzorce (R7CO)2O kde
R7 znamená alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek.
a výsledné amidy se redukují například lithiumaluminiumhydridem za vzniku sekundárních aminů obecného vzorce II, v němž Rs znamená skupinu —CH2R7 a Rg znamená atom vodíku,
g) primární amin obecného vzorce I se uvede v reakci s aldehydem obecného vzsrce
ReCHO kde
Rg znamená alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek, a výsledné iminy se redukují například kyanborohydridem sodíku nebo v případě, že Ra a Ri neobsahují redukovatelné dvojné vazby, provádí se redukce katalytickou hydrogenací za vzniku sekundárních aminů za vzniku obecného- vzorce II, v němž R5 znamená skupinu —CHžRs a R6 znamená atom vodíku,
h) primárn í aminy obecného vzorce I se uvedou v reakci s ketony obecného vzorce
R9COR10 kde
R9 a R10, stejné nebo různé, znamenají alkylové zbytky, nebo tvoří tyto substituenty spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány alicyklický kruh a výsledný imin se redukuje například kyanborohydridem sodíku nebo v případě, že Ri, Re a Rj.o neobsahují redukovaitelné dvojné vazby katalytickou hydrogenací za vzniku sloučenin obecného vzorce II, v němž R6 znamená atom vodíku a Rs znamená skupinu 0becného vzorce IV
R10 I Rg—CH— (IV) kde
R9 a Rjo maj svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb, je možno redukovat, například katalytickou hydrogenací na sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená nasycený heterocyklický zbytek.
Iminy obecného· vzorce III je možno připravit tak, že se uvede v reakci svrchu uvedené organokovové reakční činidlo s kyanosloučeninou obecného vzorce V
Cn
Ar_L (V) kde
Ar má význam uvedený v obecném vzorci I.
Vhodným organokovovým reakčním činidlem je Grignardovo činidlo vzorce
RiMgX kde
X znamená atom chloru, bromu nebo jodu (Y = MgX) a
Ri má význam uvedený v obecném vzorci I, nebo crganolithná sloučenina vzorce
RiLi kde
Ri má význam uvedený v obecném vzorci I (Y - Li).
Kyanosloučeniny obecného vzorce V je možno- získat reakcí kyanosloučeniny obecného vzorce VI
Ar—CHzCN (VI kde
Ar má význam uvedený v obecném vzorci I, s 1,3 - disubstituovaným propanem, například 1,3-dibrompropanem a zásadou, například hydridem sodíku.
Léčebná účinnost sloučenin obecného vzorce I byla prokázána schopností těchto látek zvrátit hypotermický účinek reserpinu v následujícím pokusu. Myší samci kmene Charles River CDI o hmotnosti 10 až 30 g byli rozděleni do skupin po pěti a krmivo a voda jim byly podávány podle libosti. Po pěti hodinách byla perorálně změřena u každé myši tělesná teplota a myším byl podán intraperitoneálně reserpin v dávce 5 mg/ /kg v roztoku v deionizované vodě s obsahem 50 mg/ml kyseliny askorbové. Množství užité kapaliny · bylo 10 ml/kg. 9 hodin po začátku pokusu bylo odebráno krmivo, avšak voda byla ponechána podle libosti. 24 hodin po začátku pokusu byla opět změřena teplota a myším byla podána zkoumaná látka v suspenzi v 0,25% roztoku hydroxyethylcelulózy (Cellosize QP 15 000 Union Carbide) v deionizované vodě v objemu 10 mililitrů na kilogram. Po 3 hodinách byla opět odečtena u myší tělesná teplota. Pak byl vypočítán procentuální zvrat poklesu teploty podle vzorce
100 kde
Tt je teplota ve stupních Celsia po době t.
Průměrná hodnota pro každou skupinu pěti myší byla zjištěna pro několik dávek, čímž bylo možno zjistit hodnotu EDso, která způsobuje 50% zvrat poklesu teploty. Všechny sloučeniny, vyrobené v jednotlivých případech měly hodnoty EDso ve výši 30 mg/kg nebo nižší. Je známo, že tento test se v oboru pokládá za významný pro zjištění antidepresivní účinnosti u lidí.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady. Všechny teploty tání a varu jsou uvedeny ve stupních Celsia. Všechny výsled’ né látky byly charakterizovány běžnými analytickými způsoby.
Příklad 1 ml thiofenu se přidá к roztoku butyllithia v 60 ml bezvodého etheru (roztok se připraví reakcí 1,8 g lithia a 14 g butylbromidu s následnou filtrací skleněnou vatou) a směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se po kapkách přidá 15 g l-(4-chlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu v roztoku ve 20 ml bezvodého etheru a směs se zahřívá 75 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na —10 °C a přidá se 30 ml směsi ledu a vody a pak 50 ml 5 N kyselinychlorovodíkové, předem zchlazené na 0 °C. Pak se přidá ještě 100 ml toluenu a směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Toluenová vrstva se oddělí, vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá zbytek, který se destiluje při teplotě 156 °C a tlaku 6,6 Pa, čímž se získá (l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl] (thienyl-2-yl)keton o teplotě tání 74 až 76 °C.
Směs 2,77 g svrchu uvedeného ketonu, 10 mililitrů formamidu a 2 ml 98% kyseliny mravenčí se zahřívá 17 hodin na 190 °C. Pak se směs zchladí a extrahuje dichlormethanem. Extrakty se promyjí, vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá N-formyl-[l- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] (thienyl-2-yl)methylamin o teplotě tání 114 až 119 °C.
1,55 g svrchu získané N-formylové sloučeniny se přidá ke směsi 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 10 ml vody a ml diethylenglykoldimethyletheru a reakční směs se zahřívá 4,5 hodiny na teplotu 140 °C. Pak se reakční směs vlije do 300 ml vody, přidá se vodný roztok hydroxidu sodného a výsledná alkalická směs se extrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje vodou a pak se extrahuje 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý extrakt se promyje etherem, alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Vysušeným etherovým extraktem se nechá procházet plynný chlorovodík, čímž se získá [ 1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl] (thienyl-2-yl)methylaminhydrochlorid o teplotě tání 238 až 240 °C.
Příklad 2
Roztok 12,3 g 2-brompyridinu v 80 ml bezvodého etheru se přidá к 1,55 M roztoku butyllithia ve 30 ml hexanu při teplotě —78 °C. Směs se hodinu míchá při teplotě —78 °C a pak se přidá roztok 8 g l-(4 chlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu v 8 ml etheru a teplota směsi se nechá stoupnout na teplotu místnosti. Po hodině stání se přidá roztok 3 g borohydridu sodíku ve 130 ml bezvodého diethylenglykoldimethyletheru a směs se zahřívá 2 hodiny na 95 °C. Pak se přidá 100 mililitrů vody a směs se extrahuje etherem. Etherový extrakt se extrahuje 8 N kyselinou chlorovodíkovou a kyselý extrakt se promyje etherem, alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Etherový extrakt se zfiltruje infusoriovou hlinkou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Odparek se destiluje při teplotním rozmezí 168 až 180 °C při tlaku 26 Pa, čímž se získá olejovitá kapalina, která se rozpustí v etheru. Etherovým roztokem se nechá procházet plynný chlorovodík a výsledná sraženina se zahřeje s 2-propanolem, čímž se získá [l-( 4-chlorfenyl Jcyklobutyl] (pyrid-2-yljmethylamindihydrochlorid o teplotě tání 240 až 245 °C za rozkladu.
Obdobným způsobem jako svrchu je možno získat následující sloučeniny:
2a) [l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl] (pyrid-3-yl)methylamindihydrochlorid o teplotě tání 275 až 280 °C,
2b) [l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl] (pyrid-4-yljmethylamindihydrochlorid o teplotě tání 260 až 265 °C.
Příklad 3
Roztok 4,8 g 2-brompyridinu ve 30 ml bezvodého etheru se přidá к 1,7 M roztoku butyllithia v 18 ml hexanu při teplotě — 78 °C za míchání. Po hodině při této teplotě se přidá roztok 4 g l-(4-bifenylyl)cyklobutankarbonitrilu ve směsi 80 ml bezvodého etheru a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a teplota se nechá stoupnout na 0 °C. Po zchlazení na —20 °C se přidá po kapkách 20 ml me241068 thanolu a pak 30 ml vody. Vodná směs se extrahuje etherem, etherový extrak se promyje, vysuší a odpaří, čímž se získá [l-(4-bif e nyly 1 Jcyklobutyl ] (pyrid-2-yl Jmetham imin ve formě oranžnového oleje. Tento olej se rozpustí ve 200 ml 2-propanu a zahřeje při teplotě varu pod zpětným chladičem s 2,0 g borohydridu sodíku na 5 hodin. Přidá se voda a 2-propanol se odstraní odpařením. Vodný zbytek se extrahuje etherem. Vysušeným etherovým extraktem se nechá prochá zet plynný chlorovodík, čímž se získá pryžovitá látka, která se zahřívá s 2-propanolem za vzniku bílé pevné látky, která se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a 2-propanolu, čímž se získá [ 1- ( 4-bifenylyl ] cyklobutyl ] (pyrid-2-^l)methylamindihydi^ochlorihydrát o teplotě tání 240 °C za rozkladu.
Obdobným způsobem jako svrchu je možno získat i sloučeniny Obecného vzorce VII, uvedené v následující tabulce 1.
.-у r / r.
Tabulka 1
Ar ---, (VlH
Příklad č. Ar Rl n Teplota tání °C Poznámka
3a 3-trifluormethylfenyl 3-pyridyl 2 265 (rozkad)
3b 4-chlorfenyl 3-thienyl 1 253 až 255 (1)(2)
3c 4-chlor-3.5-dimethylfenyl 2-pyridyl 2 238 až 242 (3)
3d 3,4-dichlorfenyl 2-pyridyl 2 271 až 273 (rozklad) (3)
3e 4-methylthiofenyl 3-pyridyl 1,1 253 až 257 (3)(4)(5)(6)(8)
3f 4-fluorfenyl 2-thienyl 1 230 až 233 (4)(5)(8)(9)
3g 6-chlor-2-naftyl 2-pyridyl 2 208 až 212 (3)(4)(5)(7)(8)
3h 4-chlor-2-fluorfenyl 3-pyridyl 2 276 až 279 (3)(4)(5)(8)
Poznámky k . tabulce 1 (1) Imin se čistí destilací a izoluje ve formě hydrochloridu.
(2) Borohydrid sodíku se přidá v diethylenglykoldimethyletheru.
(3) Borohydrid sodíku se přidá v ethanolu.
(4) ’ Karbonitril se přidá v etherovém roztoku.
(5) Po , redukci se rozpouštědlo odpaří destilací a odparek se rozpustí v etheru. Etherový roztok se pak promyje vodou.
(6) Sůl obsahuje 0,67 molů vody.
(7) Výsledná látka má formu hemihydrátu po překrystalování z 2-propanolu.
(8) Butyllithium se přidá při teplotě —70 stupňů Celsia, methanol se přidá při teplotě —40 °C.
(9) Produkt se nechá překrystalovat ze směsi ethanolu a petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C.
P ř í klad 4
4,8 g 1-methylpyrazol se přidá ke směsi 60 ml bezvodého etheru a 30 ml 1,7 M roztoku butyllithia v hexanu v dusíokvé atmosféře při teplotě nižší než 5 °C. Pak se přidá
8,3 g N,N,N‘,N‘-tetramethylethylendiaminu (TMEDA) a směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C · celkem 1,75 hodiny a pak se přidá 6,0 g 1- (4-chlorfenyl jcyklohutankarbonitrilu a směs se míchá 90 minut při . teplotě v rozmezí 0 až 5 °C. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje etherem. Extrakt se . promyje, vysuší, a odpaří na olejovltou kapalinu, která sestává převážně z [l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl] (l-methylpyrazol-5-yl)methaniminu. Tento1 imin se míchá se směsí 2 g borohydridu sodíku ve 100 ml diethylenglykoldimethyletheru v dusíkové atmosféře při teplotě 95 °C celkem 2 hodiny. Pak se směs vlije do vody a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje, vysuší a odpaří na odparek, který se rozpustí v bezvodém etheru. Etherovým roztokem se nechá procházet plynný chlorovodík, čímž se získá hydrochlorid [l-(4-chlorfenyl jcyklobutylj (l-methylpyrazol-5-yl )methylaminhydrochlorid o· teplotě tání 316 až 318 °C s obsahem 1,25 molů hydrochloridu a 0,25 molů vody.
Sloučeniny obecného vzorce VII, uvedené v následující tabulce 2, byly získány obdobným způsobem, s tím rozdílem, že reakce mezi heterocyklickou sloučeninou a butyllithiem byla prováděna při teplotě 40 °C. Další modifikace uvedeného způsobu jsou uvedeny v poznámkách přímo· v tabulce 2, л»*
Ar
Tabulka 2
V)
Příklad č. Ar Rc n Teplota tání hydrochloridu aminu °C Poznámka
4a 4-chlorfenyl 5-methylfur-2-yl 2-furyl 1 218 až 219 (rozklad) (1)(5)
4b 4-chlorfenyl 1 230 (rozklad) (2)(5)
4c fenyl 2-thienyl 1 225 až 230 (rozklad) (2)(5)
4d 4-bifenylyl 2-thienyl 1 165 až 170 (1)(5)(6)
4e 4-chlorfenyl 1-methylpyrrol-2-yl 1 — (3)(4)
4f 3,4-dichlorfenyl 1-methylimida- 2 259 až 261 (5)(7)(8)
zol-2-yl
Poznámky k tabulce 2 (1) Imin se izoluje ve formě hydrochloridu.
(2) Pevná látka s obsahem iminu nebo soli iminu se vysráží přidáním roztoku kyseliny octové v etheru.
(3) Produkt se ·oddělí ve volné formě vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Fyzikální konstanty produktu nebyly stanoveny.
(4) Meziprodukt typu iminu měl EDso nižší než 30 mg/kg při stanovení svrchu uvedeným testem.
(5) Nebyl použit TMEDA. , (6) Borohydrid sodíku byl přidán ve 2-propanolu.
(7) Borohydrid sodíku byl přidán v ethanolu.
(8) Reakce mezi heterocyklickou sloučeninou a butyllithiem byla prováděna při teplotě 0 0 °C.
Příklad 5
Roztok 32,9 g 2-bromthiofenu v 50 ml bezvodého etheru se po kapkách přidá za stálého míchání ke směsi 4,85 g hořčíkových hoblin v 50 ml etheru v dusíkové atmosféře. Po rozpuštění veškerého hořčíku se přidá roztok 30,6 g 1-(3,4-dichlorfenyl jcyklobutankarbonitrilu ve 200 ml bezvodého etheru a směs se hodinu míchá při teplotě 20 °C a pak se hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Jako pevná látka se vysrážel [l-(3,4-dichlcrfenyl)cyklobutyl ] (thien-2-yl) methaniminylmagnesiumbromid, který byl oddělen filtrací. Tento pevný podíl byl rozpuštěn ve 200 ml ethanolu, po přidání roztoku 10 g borohydridu sodíku v 500 ml ethanolu se pak směs zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se zchladí a přidá se 200 ml vody a pak 5 N kyselina chlorovodíková. Ethancl se odstraní odpařením a vodný roztok se alkalizuje přidáním 5 N roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se extrahuje etherem a extrakt se vysuší. Etherovým roztokem se nechá procházet plynný chlorovodík, čímž se jako výsledný produkt získá [ 1- (3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl ] (thien-2-yl)methylaminhydrochlorid o· teplotě tání 238 až 242 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VII, uvedené v tabulce 3, je možno získat obdobným způsobem.
241Ш
CHRjNHz'n
Ar (Vn)
------
Příklad č. Ar Ri n Teplota tání °C Poznámka
5a 4-chlorfenyl 2-thienyl 1 238 až 240
5b 4-chlorfenyl l-methylimidazol-2-yl 0 93 až 94 [1)(2)(4)
5c 2-naftyi 1 - m e t h у 1 i m id a z o 1- 2 -yl 0 126 až 129 (1.)(3)(4)
5d 4-methylfenyl 2-thienyl 1 228 až 230 (5)
5e 4-methoxyfenyl 2-thienyl 1 192 až 195
5f 4 bromfenyl 2-thienyl 1 235 až 237
5g 4-jodfenyl 2-thienyl 1 228 až 230
Poznámky к tabulce 3 f 1) l-methylimidazolyhna.gnesiunibromid byl připraven modifikací způsobu, uvedenéhc v publikaci R. Kalish a. další, J. Het. Chem. 1953, 20, str. 702 až 707.
(2) Volná látka se získá destilací, její teplota varu je 160 až 170 °C při tlaku 13 Pa po překrystalování z cyklohexanu.
(3) Borohydrid sodíku se užije v roztoku v diethylenglykoldimethyletheru.
(4) Grignardovo činidlo se užije v roztoku tetrahydrofuranu.
(5) Iminylmagnesiumbromid se neizoluje ve formě pevné látky. Ether se odstraní odpařením a odparek se zahřívá v dusíkové atmosféře hodinu pří teplotě 90 až 95 °C. Takto zpracovaný odparek se rozpustí v ethanolu.
Příklad 6
Roztok 4,95 g 4-methylthiazolu v 5 ml etheru se přidá к ethylmagnesiumbromidu, který se připraví v dusíkové atmosféře z
1,2 g hořčíkových hoblin a 5,5 g ethylbromidu ve 40 ml etheru. Vytvoří se žlutá, sraženina., která se rozpustí po náhradě etheru 70 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 6,0 g l-( 4-chlorfenyl jcyklobutankarbonitrilu a rozpouštědlo se nahradí toluenem, načež se směs zahřívá 2 hodiny na teplotu 90 °C. Pak se přidá voda a 2 N hydroxid sodný a reakční směs se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Odparek se rozpustí v etheru a roztokem se nechá procházet plynný chlorovodík, čímž se získá jako1 bledě žlutá pevná látka [l-(4-chlorfenyl)cyklobuty 1 ] (4-methylthiazol-2-yljmethaniminhydrochlorid. Tato sůl se zahřívá 2 hodiny na teplotu 95 °C s roztokem 2 g borohydridu sodíku ve 100 ml diethylenglykoldimethyletheru. Přidá se voda a 2 N hydroxid sodný a reakční směs se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Odparek se rozpustí v etheru a roztokem se nechá procházet plynný chlorovodík, čímž vznikne žlutá pevná látka. Tato pevná látka se převede na volnou látku, která se čistí chromatografií na sloupci florisilu, sloupec se vymývá směsí etheru a cyklohexanu, čímž se získá [1-[ 4-chlorfenyl Jcyklobutyl] (4-methylthiazol••2-yl)methylamin, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 230 až 232 °C za rozkladu s obsahem 1,5 molu hydrochloridu tak, že se volná látka rozpustí v etheru a roztokem se nechá procházet plynný chlorovodík.
Příklad 7
2,0 g produktu z příkladu 5a ve volné formě. 8 ml 98% kyseliny mravenčí a 16 ml 37 až 40% vodného roztoku formaldehydu se hodinu míchá při teplotě 20 CC, pak se hodinu zahřívá na teplotu 55 až 60 °C a těkavé složky se odpaří při teplotě 95 °C za atmosférického tlaku. Odparek se alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Vysušeným etherovým roztokem se nechá probublávat plynný chlorovodík, čímž se oddělí olejovitá kapalina. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozetře s bezvodým etherem a získaný roztok se vyčeří filtrací. Filtrát se odpaří a odparek se rozetře s bezvodým acetonem, čímž se získá N,N-dimethyl-[l-( 4-chlorfenyl Jcyklobutyl ](thien-2-yl)roethylaminhydrochlorid o teplotě tání 185 až 190 °C.
P ř í к 1 a d 8 ml anhydridu kyseliny octové se přidá ke směsi 3 g produktu z příkladu 5a ve for2 4 1 O 8 8 mě volné látky a 5 g drceného ledu a směs se 5 minut míchá. Pak se přidá 5 N vodný roztok hydroxidu sodného a výsledná alkalická směs se extrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje vodou, vysuší a ether se odpaří, čímž se získá odparek, který se rozetře s petroletherem o teplotě varu 60 až 80 CC, čímž se získá pevná látka, která se nechá krystalizovat z petroletheru o teplotě varu 80 až 100 °C, čímž se získá N-acetyl- [ 1- (4-chlorfenyl)cyklobutyl] [thien-2-yl)methylamin o teplotě tání 105 až 108 °C.
ml borandimethylsulfidového komplexu se po kapkách přidá к roztoku 1,5 g svrchu získané N-acetylované sloučeniny v bezvodém tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 minut při teplotě 20 °C a pak ještě 20 minut při teplotě 40 až 45 °C. Ke zchlazené reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje etherem. Vysušeným etherovým extraktem se nechá procházet plynný chlorovodík, čímž se získá pevná látka, která se zahřívá s vroucím etherem. Materiál, který se nerozpustí, se oddělí, čímž se získá N-ethyl-[ 1-(4-chlorfenyl jcyklobutyl] (thien-2-yl)methylaminhydrochlorid o teplotě tání 204 až 207 °C.
Příklad 9 ml 1,7 M roztoku butyllithia v hexanu se přidá v dusíkové atmosféře za stáhali ) míchání к roztoku 5,2 g diiscpropylamina ve 20 ml bezvodého etheru při teplotě 20 CG. Po 20 minutách se směs zchladí na teplotu —20 °C a po kapkách se přidá roztok 6 g
1,3-dithianu v 50 ml bezvodého etheru. Pak se přidá ještě roztok 6 g l-(4-chloríenyl )cyklobutankarbonitrilu ve 20 ml bezvodého etheru. Teplota se udržuje na teplotě 0 °C celkem 20 minut, pak se přidá roztok 2 g borohydridu sodíku ve 150 ml bezvodého diethylenglykoldimetbyletheru a směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 95 °C. Přidá se voda a směs se extrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje, vysuší a odpaří, čímž se získá odparek, který se rozpustí v etheru. Vysráženírn průchodem plynného chlorovodíku etherovým extraktem se tímto způsobem získá [ 1-(4-chlorfenyl jcyklobutylj (1,3-dithian-2-yljmethyIaminhydrochlorid o teplotě tání 165 až 167 °C za rozkladu.
P ř í к 1 a d 10
1,59 g produktu z příkladu 4b se rozpustí ve 45 ml absolutního' ethanolu a přidají se přibližně 3 ml Raneyova niklu. Směs se míchá ve vodíkové atmosféře 2 hodiny a 30 minut, pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Odparek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové a roztok se alkalízuje. Vznikne bílá pevná látka, která se extrahuje etherem. Etherový extrakt se vysuší, čímž se získá [1- (4-chlorfenyl jcyklobutyl] (tetrahydrofur-2-yl)methylamin ve formě oleje. Fyzikální konstanty nebyly stanoveny.
Příklad 11
Produkt 7. příkladu 3 ve formě volné látky se smísí s methylmravenčanem a směs se nechá stát 4 dny při teplotě místnosti. Vytvoří se pryžovitá látka, která se rozetře za zahřátí s petroletherem, čímž se získá N-forinyl-[l-(4-bifenylyl jcyklobutyl] (pyrid-2-yl)methylamin o teplotě tání 101 °C.
Příklad 12 g produktu z příkladu 3d ve formě volné látky a 1,65 g cyklopentanonu se smísí při teplotě, místnosti, směs se zahřívá 18 hodin za míchání na 140 CC, pak se zchladí na teplota místnosti, rozpustí přibližně ve 200 mililitrech ethanolu a přidá se suspenze 2 g bcrohydridu sodíku ve 20 ml ethanolu. Směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pud zpětným chladičem, pak se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Odparek.se zředí vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou, alkalízuje 2 N hydroxidem sodným a extrahuje etherem. Extrakty se promyjí. vysuší a rozpouštědlo se odpaří na olejovitou kcipalinu, která se čistí chromatografií, čímž se získá světle hnědá pryž .vitá látka, která se rozpustí v etheru, roztek se nasytí chlorovodíkem, čímž se získá N-/[ 1 (3,4-dichlorfenyljcyklcbutyl](2-pyrldyl jmethyj/cyklopentylaminseskviliydrochlorid o teplotě tání 120 až 122 CG.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    CHRjNfy
    CfafNY
    Ar__
    Ar (lll) (II kde
    Ri znamená
  2. 2-furyl, 5-methyl-2-furyl, thienyl, l-methyl-2-pyrrolyl, l-methyl-2-imidazolyl, pyridyl, 4-methyl-2-thiazolyl, 1-methyl-5 pyrazolyl nebo l,
  3. 3-dithian-2-yl,
    Ar znamená fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-jodfenyl, 4-methylfenyl,
  4. 4-methoxyfenyl, 4-methylthiofenyl, 4-bifenylyl, 3-trifluormethylfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 4-chlor^S-dimethylfenyl, 4-chlor-2-fluorfenyl, 2-naftyl nebo 6-chlor-2-naftyl, jakož i solí těchto sloučenin přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se redukuje imin obecného vzorce III kde
    Ar a Ri mají svrchu uvedený význam a
    Y znamená skupinu MgBr nebo MgCl, odvozenou od Grignardova činidla obecného vzorce RiMgBr nebo RiMgCl nebo Li, odvozenou od organolithné sloučeniny Ri.Li, redukce se provádí reakcí imlnu obecného vzorce III s borohydridem sodíku za přítomnosti rozpouštědla ze skupiny ethanol, 2-propanol nebo dlethylenglykoldimethylyther při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla do ukončení redukce, načež se získaný produkt popřípadě převede na sůl přijatelnou z farmaceutického hlediska.
CS837131A 1982-09-30 1983-09-29 Method of benzene derivatives production CS241068B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8227901 1982-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS713183A2 CS713183A2 (en) 1985-07-16
CS241068B2 true CS241068B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=10533270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS837131A CS241068B2 (en) 1982-09-30 1983-09-29 Method of benzene derivatives production

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4833143A (cs)
EP (1) EP0108488B1 (cs)
JP (1) JPS5989659A (cs)
KR (1) KR900005256B1 (cs)
AT (1) ATE18221T1 (cs)
AU (1) AU561772B2 (cs)
BG (1) BG38638A3 (cs)
CA (1) CA1239932A (cs)
CS (1) CS241068B2 (cs)
DD (1) DD218094A5 (cs)
DE (1) DE3362328D1 (cs)
DK (1) DK435583A (cs)
EG (1) EG16546A (cs)
ES (1) ES8504103A1 (cs)
FI (1) FI79529C (cs)
GB (1) GB2128991B (cs)
GR (1) GR78725B (cs)
HU (1) HU200444B (cs)
IE (1) IE56001B1 (cs)
IL (1) IL69734A (cs)
IN (1) IN159442B (cs)
NO (1) NO158459C (cs)
NZ (1) NZ205721A (cs)
PH (1) PH22424A (cs)
PL (1) PL139309B1 (cs)
PT (1) PT77364B (cs)
RO (1) RO87259A (cs)
SU (1) SU1274622A3 (cs)
YU (1) YU196483A (cs)
ZA (1) ZA836849B (cs)
ZW (1) ZW19483A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
SG47949A1 (en) * 1991-10-30 1998-04-17 Astra Ab 2-Heterocyclicethylamine derivatives and their use as pharmaceuticals
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE10261091A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine
KR100606533B1 (ko) * 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
MX2009002781A (es) 2006-09-15 2009-03-30 Reviva Pharmaceuticals Inc Sintesis, metodos de uso y composiciones de cicloalquilmetilaminas .
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
CN102786444A (zh) * 2012-07-24 2012-11-21 上海瑞博化学有限公司 一种西布曲明类似物的磺酸盐的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3217012A (en) * 1960-10-26 1965-11-09 Purdue Research Foundation Substituted pyridines, process for and new compositions
US3780030A (en) * 1971-10-29 1973-12-18 Dow Chemical Co 1,2,3-benzoxathiazin-4(3h)-one 2-oxides and their preparation
CH595363A5 (cs) * 1973-12-19 1978-02-15 Ciba Geigy Ag
US4443449A (en) * 1981-04-06 1984-04-17 The Boots Company Limited Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO158459B (no) 1988-06-06
FI79529B (fi) 1989-09-29
ES526089A0 (es) 1985-04-01
IE832110L (en) 1984-03-30
IL69734A (en) 1988-03-31
NO158459C (no) 1988-09-14
YU196483A (en) 1986-04-30
NZ205721A (en) 1987-02-20
RO87259A (ro) 1985-08-31
ZW19483A1 (en) 1984-05-02
HUT35254A (en) 1985-06-28
PL139309B1 (en) 1987-01-31
DD218094A5 (de) 1985-01-30
GB2128991B (en) 1985-11-13
ES8504103A1 (es) 1985-04-01
GB2128991A (en) 1984-05-10
PL243950A1 (en) 1984-12-17
AU1922383A (en) 1984-04-05
HU200444B (en) 1990-06-28
GB8325826D0 (en) 1983-10-26
FI833453A7 (fi) 1984-03-31
IE56001B1 (en) 1991-03-13
GR78725B (cs) 1984-10-02
SU1274622A3 (ru) 1986-11-30
CA1239932A (en) 1988-08-02
CS713183A2 (en) 1985-07-16
DK435583A (da) 1984-03-31
BG38638A3 (bg) 1986-01-15
PH22424A (en) 1988-09-12
JPS5989659A (ja) 1984-05-23
DE3362328D1 (en) 1986-04-03
EG16546A (en) 1990-10-30
PT77364A (en) 1983-10-01
ATE18221T1 (de) 1986-03-15
KR840006225A (ko) 1984-11-22
KR900005256B1 (ko) 1990-07-21
PT77364B (en) 1986-03-20
EP0108488A1 (en) 1984-05-16
DK435583D0 (da) 1983-09-23
IN159442B (cs) 1987-05-23
NO833528L (no) 1984-04-02
US4833143A (en) 1989-05-23
EP0108488B1 (en) 1986-02-26
AU561772B2 (en) 1987-05-14
ZA836849B (en) 1984-05-30
FI833453A0 (fi) 1983-09-26
FI79529C (fi) 1990-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5189045A (en) Aminopiperidine indanyl and benzocyclobutene compounds
AU657272B2 (en) Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4764612A (en) 3-[3-[1-piperidinylmethyl]phenoxy]propanamine
US7005432B2 (en) Substituted imidazol-pyridazine derivatives
US6107310A (en) Heteroarylcarboxamide derivatives for treating CNS disorders
US6353002B2 (en) Therapeutic agents
SK282708B6 (sk) Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
JPH0656809A (ja) チアゾールの分枝状アルキルアミノ誘導体、製造方法および医薬組成物
US5607961A (en) Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
CS241068B2 (en) Method of benzene derivatives production
KR20060105606A (ko) 인다닐―피페라진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
US4670448A (en) Triazole amine compounds, their pharmaceutical compositions and method of use
US5026854A (en) Method for the production of 2-bromo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline and the analogous 2-bromo-trimethylene and pentamethylene pyridines
WO2002100848A1 (en) Novel phenylalkyl diamine and amide analogs
US2656358A (en) Antihistaminic substances
US5166156A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US4430335A (en) Substituted 1-azaspiro[4,5]decanes and their analgesic compositions
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
US4668690A (en) 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans useful as analgesics, anticonvulsants or antidepressants
SK286320B6 (en) Imidazole derivative, method for its preparing and use and pharmaceutical compositions containing it
US4560679A (en) Organosilicon compounds and antitumor agents containing the compound as effective component
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
Sun et al. Tandem four-component reaction for efficient synthesis of dihydrothiophene with substituted amino acid ethyl esters
US5162321A (en) 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
JP2899429B2 (ja) Ｎ−シクロアルキルアルキルアミン、その製造法、薬物としてのその使用、ならびにその合成中間体