FI77659C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylcyklobutylalkylaminderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylcyklobutylalkylaminderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI77659C
FI77659C FI833454A FI833454A FI77659C FI 77659 C FI77659 C FI 77659C FI 833454 A FI833454 A FI 833454A FI 833454 A FI833454 A FI 833454A FI 77659 C FI77659 C FI 77659C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
ether
mixture
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI833454A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI833454A0 (fi
FI77659B (fi
FI833454A (fi
Inventor
Antonin Kozlik
Wilfred Hase Wells
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of FI833454A0 publication Critical patent/FI833454A0/fi
Publication of FI833454A publication Critical patent/FI833454A/fi
Publication of FI77659B publication Critical patent/FI77659B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77659C publication Critical patent/FI77659C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

j 77659
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aryyli-syklobutyylialkyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 5 aryylisyklobutylialkyyliamiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi /R3
x 0 'R1R2. (CR8R9)nN
r7 15 jossa kaavassa n on 0 tai 1, jolloin, kun n = 0, R^ on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiili-atomia, fenyyliryhmä, tienyyliryhmä tai imidatsolyyliryhmä, 20 joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, ja kun n on 1, R3 on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia; R2 on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia; R3 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; A on ryhmä, jonka kaava on 25 —(CH2)x~W—(ch2)y— 111 jossa W on happi, rikki, ryhmä -CR12R13-, jossa R12 ja R13 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alkyyliryhmää, 30 jossa on 1-3 hiiliatomia, tai hydroksia, metoksia tai . . bentsyyliä, tai W on sykloalkylideeniryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, tai sykloalkyleeniryhmä, jossa on 3-6 hiili-atomia; x on 0 tai kokonaisluku 1-5 ja y on 0 tai kokonaisluku 1-5, sillä edellytyksellä, että kun W on happi tai ;··· 35 rikki, niin x ja y tarkoittavat molemmat kokonaislukua 1-5; R4 on karbosyklinen rengas, jossa on 3-7 hiiliatomia, 5-6- 2 77659 jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää yhden tai useamman heteroatomin ryhmästä N, 0 ja S, tai syaaniryhmä, karbamoyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka kaava on -COOR-^g, jossa on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliato- 5 mia, tai amidoryhmä, jonka kaava on -N(R^)COR^g, jossa Rl7 ja R-^g yhdessä typpiatomin ja karbonyyliryhmän kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat renkaan; tai asyyli-oksiryhmä, jonka kaava on -OCOR-^g, jossa R-^g on alkyyliryhmä, jossa 1-3 hiiliatomia, tai hydroksiryhmä tai ryhmä 10 -OR2Qf -SR20f -SOR20 tai SO2R20' jolloin R20 on suoraket-juinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia tai fenyyliryhmä; Rg, Rg tai R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, alempaa alkyyliryhmää, alempaa alkoksiryhmää, alempaa alkyylitio-15 ryhmä tai fenyyliä tai Rg ja Rg muodostavat yhdessä fenyy-lirenkaan kanssa, johon ne ovat liittyneet, naftyylirenkaan, joka voi olla substituoitu kloorilla; ja Rg ja Rg tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia. Näillä yhdisteillä on antidepressii-20 vinen vaikutus.
GB-patenttijulkaisusta 973 887 tunnetaan fenyylisyklo-alkaanietyyliamiineja, joilla on ilmoitettu olevan analep-tisia ominaisuuksia. Esimerkeissä kuvatuissa fenyylisyklo-butyylimetyyliamiiniyhdisteissä amiinityppiatomiin on liit-25 tynyt joko vety tai alkyyli, tai kaksi substituenttia muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa heterosyklisen renkaan. Esillä olevassa hakemuksessa kuvatut yhdisteet eroavat em. yhdisteistä siinä, että typpiatomiin on liittynyt ryhmä A-R^, joka ei esiinny mainituissa tunnetuissa yhdisteissä.
30 Julkaisussa Chemical Abstracts voi. 68 (1968) 39170j kuvataan primäärisiä fenyylisykloalkyyliamiineja. Kyseiset yhdisteet eivät sisällä nyt kuvatuille yhdisteille tyypillistä ryhmää A-R4. On lisäksi huomattava, että syklobutyy-liyhdisteistä ei ole esitetty valmistusesimerkkejä.
- 35 Kun kaavassa I n = O ja R^ on alkyyliryhmä, alkyyli ryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia (esimerkiksi metyyli, etyy-
II
3 77659 li, propyyli, isopropyyli, isobutyyli, tai haarautunut hek-syyli) . Kun R·^ on sykloalkyyliryhmä, sykloalkyyliryhmä sisältää 3-7 hiiliatomia (esimerkiksi syklopropyyli, syklo-butyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli).
5 Kun n = 1 ja on alkyyliryhmä, alkyyliryhmä sisäl tää 1-3 hiiliatomia (esimerkiksi metyyli).
Kun R2 on alkyyliryhmä, se sisältää 1-3 hiiliatomia (esimerkiksi metyyli).
Kun R3 on alkyyli, alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiili-10 atomia (esimerkiksi metyyli, etyyli tai propyyli).
Kun ryhmä W on sykloalkyleeni- tai sykloalkylideeni-ryhmä, ryhmä voi olla sykloheksyleeni tai sykloheksylidee-ni.
Kun ryhmä R^ on karbosyklinen rengas, rengas voi si-15 sältää 3-7 hiiliatomia (esimerkiksi sykloheksyyli) ja rengas voi sisältää yhden tai useamman kaksoissidoksen (esimerkiksi sykloheptenyyli) tai rengas voi olla fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla (esimerkiksi fluorilla tai kloorilla) hydroksilla, alkoksilla, joka sisältää 20 1-3 hiiliatomia (esimerkiksi metoksi), tai alkyylillä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia (esimerkiksi metyyli). Kun R^ on heterosyklinen rengas, rengas voi sisältää 5 tai 6 atomia. Heterosyklinen rengas voi sisältää yhden heteroatomin (esimerkiksi furyyli, tienyyli, pyrrolyyli, pyridyyli, tetra-25 hydrofuraani, tetrahydrotienyyli, pyrrolinyyli tai piperi-dyyli) tai useampia kuin yhden heteroatomin, jotka voivat olla samat (esimerkiksi imidatsolyyli, pyratsolyyli, pyrat-sinyyli, pyrimidinyyli, pyridatsinyyli, imidatsolidinyyli, pyratsolidinyyli, pyratsolinyyli, piperatsinyyli, triatso-30 lyyli, tetrasolyyli) tai erilaiset (esimerkiksi tiatsolyy-li, isoksatsolyyli, morfolinyyli, tiomorfolinyyli tai tiat-solyylin tai isoksatsolyylin tetrahydro- ja dihydrojohdannaiset) .
Kun R^ on kaavan -COOR^g mukainen alkoksikarbonyyli-35 ryhmä, alkyyliryhmä R^g voi olla metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli. Kun R^ on kaavan NiR^yJCOR^g mukainen ami- 4 77659 doryhmä, R27 ja R18 yhdessä typpiatornin ja karbonyyliryhmän kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat renkaan, joka voi sisältää 5 tai 6 atomia (esimerkiksi oksopyrrolidi-nyyli). Kun R^ on kaavan -OCOR^g mukainen asyylioksiryhmä, 5 alkyyliryhmä R^g voi olla metyyli-, etyyli- tai propyyli-ryhmä.
Kun R^ on kaavan OR20 mukainen ryhmä, R2Q voi olla alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia (esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli-, isopropyyli-, butyyli- tai iso-10 butyyliryhmä) . Kun R4 on kaavan -SR2q, SOr20 ta^ ®°2R20 mu“ kainen ryhmä, R20 on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-3 hiili-atomia (esimerkiksi metyyliryhmä).
Kun Rg, Rg tai R7 ovat halogeeni, halogeeniryhmä voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi. Kun Rg, Rg tai R7 ovat 15 alkyyli-, alkoksi- tai alkyylitioryhmiä, ryhmä voi sisältää 1-3 hiiliatomia (esimerkiksi metyyli, metoksi tai metyyli-tio). Kun Rg ja Rg yhdessä fenyylirenkaan kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat naftyylirenkaan, tämä voi olla substituoitu kloorilla.
20 Kun Rg ja/tai Rg on alkyyliryhmä, ryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia (esimerkiksi metyyli).
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä suoloina farmaseuttisesti sopivien happojen kanssa. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat hydroksikloridit, maleaatit, ase-25 taatit, sitraatit, fumaraatit, tartraatit, sukkinaatit ja suolat dikarboksyyliaminohappojen, kuten aspartiini- ja glutamiinihapon kanssa. Sellaiset suolat voivat esiintyä solvaattien muodossa (esimerkiksi hydraatit).
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai 30 useamman kiraalikeskuksen. Yhdisteet, joilla on yksi kiraa-likeskus, esiintyvät kahtena enantiomeerina. Yhdisteet, joilla on kaksi tai useampia kiraalikeskuksia, esiintyvät diastereoisomeerisissä muodoissa. Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös mainitut enantiomeerit, diastereoiso-35 meeriset muodot ja niiden seokset.
5 77659
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että (A) ketoni tai aldehydi, jonka kaava on 5 CORi R7 10 CR^I^CORg R c t r6-- - 15 *7 aminoidaan amiinilla, jonka kaava on
HN C" VI
20 ^ A-R4 jolloin aminointi suoritetaan pelkistävissä olosuhteissa tai pelkistys suoritetaan aminoinnin jälkeen, tai (B) yhdiste, jonka kaava on .r3 25 / -3 CR^. (CR8R9)nN^" :^b - R? 30 ' a) asyloidaan esimerkiksi kaavan R^COCl mukaisella asyyli-kloridilla tai kaavan (R^CO) 20 mukaisella anhydridilla, jolloin R21 on ryhmä, jonka kaava on
35 -(CH2)z-W-(CH2)y-R4 X
6 77659 jossa, kun W on happi tai rikki, z on kokonaisluku 1-4, ja kun W on ryhmä -CR-^Rj^- tai sykloalkyleeniryhmä, z on 0 tai kokonaisluku 1-4, ja saatu amidi pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on kaavan 5 III mukainen ryhmä, jossa x on z+1, tai
b) saatetaan reagoimaan kaavan R2iCHO mukaisen aldehydin kanssa ja saatu imiini tai enamiini pelkistetään tai, kun R^, R2, R4, R^2 ia r13 eivät sisällä pelkistäviä sidoksia, hydrogenoidaan katalyyttisesti, jolloin saadaan kaavan I
10 mukainen yhdiste, jossa A on kaavan III mukainen ryhmä, jossa x on z+1, tai c) asyloidaan esimerkiksi kaavan R22“C0C1 mukaisella subs-tituoidulla asyyliklorideilla, jolloin R22 on ryhmä, jonka kaava on 15
-(CH2) z-W-(CH2)y-E XII
jossa E on korvattavissa oleva ryhmä tai on muutettavissa siksi, minkä jälkeen (a) saatu amidi pelkistetään ja ryhmä 20 E korvataan ryhmällä R4 tai (b) ryhmä E korvataan ryhmällä R4 ja saatu amidi pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on kaavan III mukainen ryhmä, jossa x on z+1, tai d) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25
h2c=ch-g XIII
jossa G tarkoittaa samaa kuin R4 tai E, ja kun G tarkoittaa samaa kuin E, saatu yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi 30 yhdisteeksi, tai . . (C) kaavan VI mukainen amiini saatetaan reagoimaan karb- oksyylihappoesterin tai happokloridin, kuten kaavan 7 77659 COCl ^p-b R7 tai 10 CRjRjCOCl ^P~b R7 15 mukaisen happokloridin kanssa, minkä jälkeen saatu amidi pelkistetään; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vety, saatetaan reagoimaan (a) formaldehydin ja muura-20 haishapon kanssa tai (b) happoanhydridin kanssa, minkä jälkeen saatu amidi pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on alkyyli, tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
25 Esimerkkejä sopivista menetelmävaihtoehdon (A) mukai sista pelkistävistä aminointireaktioista ovat a) ketonin tai aldehydin reaktio kaavan VI mukaisen amiinin kanssa ja saadun imiinin tai enamiinin pelkistys esimerkiksi natriumboorihydridillä tai natriumsyaaniboorihydridillä, 30 b) ketonin tai aldehydin reaktiokaavan VI mukaisen amiinin . . kanssa pelkistävän aineen kuten natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa tai, kun R3 on muu kuin H, muurahaishapon läs-^ näollessa, c) kun R^ ja R4 eivät sisällä pelkistettäviä kaksoissidok-35 siä, ketonin tai aldehydin ja kaavan VI mukaisen amiinin seoksen katalyyttinen hydraus korotetussa lämpötilassa ja paineessa.
8 77659
Menetelmävaihtoehdon (B)a) saadun amidin pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi litiumalumiinihydridillä.
Menetelmävaihtoehdossa (B)b) saatu imiini tai enamii-ni voidaan pelkistää esimerkiksi natriumsyaaniboorihydri-5 dillä.
Menetelmävaihtoehdossa (B)c) ryhmä E voi esimerkiksi olla halogeeniryhmä, joka korvataan ryhmällä R4 reaktiolla kaavan R^H mukaisen yhdisteen tai siitä muodostetun suolan kanssa.
10 Menetelmävaihtoehto (B)d) voidaan suorittaa esimer kiksi i) antamalla kaavan IX mukaisen amiinin reagoida vinyyli-pyridiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on etyleeniryhmä ja R4 on pyridyyliryhmä, 15 ii) antamalla kaavan IX mukaisen amiinin reagoida akryyli-nitriilin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on etyleeniryhmä ja R4 on syaaniryhmä, iii) antamalla kaavan IX mukaisen amiinin reagoida akryyli-hapon alkyyliesterin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mu-20 kainen yhdiste, jossa A on etyleeniryhmä ja R4 on kaavan -COOR^g mukainen alkoksikarbonyyliryhmä.
Menetelmävaihtoehdossa (C) saadun amidin pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi litiumalumiinihydridillä tai boraanimetyylisulfidikompleksilla.
25 Kaavan IX mukaisia amiineja, joissa R^ on muu ryhmä kuin heterosyklinen ryhmä, kaavan IV mukaisia ketoneja ja aldehydejä, joissa R^ on muu ryhmä kuin heterosyklinen ryhmä, ja kaavan V mukaisia ketoneja ja aldehydejä voidaan valmistaa GB-hakemusjulkaisussa 2 098 602A kuvatulla taval-30 la. Kaavan IX mukaisia amiineja ja kaavan IV mukaisia ketoneja ja aldehydejä, ja joissa Rj on heterosyklinen ryhmä, voidaan valmistaa analogisesti.
Kaavan IX mukaisia amiineja, joissa R3 on H, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste, jonka kaava on
II
9 77659 yth R7 jossa a) Z on kaavan -CR^=NH mukainen ryhmä, jolloin saadaan 10 kaavan IX mukainen yhdiste, jossa n = 0 ja R2 on H; b) Z on kaavan -CONH2 mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste, jossa n = 0 ja ja R2 ovat H; c) Z on kaavan -CRj^.CRg=NH mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste, jossa n = 1 ja Rg on H.
15 Sopivia pelkistäviä aineita edellisiin reaktioihin ovat natriumboorihydridi, natriumsyaaniboorihydridi, litiumalu-miinihydridi tai boraani-metyylisulfidikompleksi.
Kaavan IX mukaisia amiineja, joissa Rg on muu kuin H, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan XVIII mukainen yh-20 diste, jossa Z on kaavan -CONHR3 mukainen ryhmä, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste, jossa n = 0 ja R^ ja R2 ovat H. Sopivia pelkistäviä aineita edellisiin reaktioihin ovat natriumboorihydridi, natriumsyaniboorihydridi, litiumalumiinihydridi tai boraanimetyylisulfidikompleksi.
25 Sopivia menetelmiä kaavan XV mukaisten happokloridien valmistamiseksi, joissa R^ on muu ryhmä kuin heterosyklinen ryhmä, ja kaavan XVI mukaisten happokloridien valmistamiseksi on kuvattu GB-hakemusjulkaisussa 2 098 602A. Kaavan XV mukaiset happokloridit, joissa R^ on heterosyklinen ryh-30 mä, voidaan valmistaa analogisella tavalla.
Kaavan XVIII mukaisia yhdisteitä, joissa Z on kaavan CR1=NH tai CR-j^.Rg^H mukainen ryhmä, voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan XVIII vastaava yhdiste, jossa Z on CR^=NY tai CR-j^.CRg^NY. Jälkimmäisessä yhdisteessä Y edus-35 taa metallia sisältävää ryhmää, joka on johdettu organome-talliyhdisteestä, kuten MgCl tai MgBr Grignard-reagenssis- ίο 776 5 9 ta tai Li organolitiumyhdisteestä. Sopivia menetelmiä näiden jälkimmäisten yhdisteiden valmistukseen, joissa on muu kuin heterosyklinen ryhmä, on kuvattu GB-hakemusjulkaisussa 2 098 602A. Kaavan XVIII mukaiset yhdisteet, joissa 5 Z on kaavan CR^=NY mukainen ryhmä, ja Rj on heterosyklinen ryhmä, voidaan valmistaa analogisella tavalla.
Kaavan XVIII mukaisia yhdisteitä, joissa Z on kaavan -C0NH2 tai -CONHR3 mukainen ryhmä, voidaan valmistaa happo-johdannaisten (esimerkiksi kaavan XV mukaisten happoklori-10 dien) reaktiolla ammoniakin tai kaavan R3NH2 mukaisen amiinin kanssa. Kaavan XVIII mukaisia yhdisteitä, joissa Z on kaavan CONH2 mukainen ryhmä, voidaan valmistaa syaaniyhdis-teistä, joiden kaava on
15 CN
R7 20 esimerkiksi hydrauksella vesipitoisten happojen kanssa tai reaktiolla vetyperoksidin kanssa emäksen läsnäollessa.
Sopivia menetelmiä kaavan XIX mukaisten syaaniyhdis-teiden valmistamiseksi on kuvattu GB-hakemusjulkaisussa 25 2 098 602A.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttinen aktiivisuus on osoitettu määrittämällä yhdisteiden kyky eliminoida reserpiinin alilämpövaikutuksia seuraavalla tavalla. Charier River CDl-sukuiset uroshiiret, jotka painoivat vä-30 Iillä 18 ja 30 grammaa erotettiin viiden ryhmiin ja niille annettiin ruokaa ja vettä mielinmäärin. Viiden tunnin kuluttua jokaisen hiiren ruumiinlämpö mitattiin suun kautta ja hiiriin ruiskutettiin vatsakalvon sisään reserpiiniä (5 mg/kg) liuoksena deionisoidussa vedessä, joka sisälsi 35 askorbiinihappoa (50 mg/ml). Ruiskutetun nesteen määrä oli 10 ml/kg ruumiinpainosta. 9 tuntia kokeen alkamisen jälkeen 11 77659 koeruoka otettiin pois, mutta vettä oli vielä saatavissa mielinmäärin. 24 tuntia kokeen alkamisen jälkeen hiirten lämmöt mitattiin jälleen ja hiirille annettiin koeyhdistet-tä suspendoituna hydroksietyyliselluloosan (Union Carbiden 5 kauppanimellä Cellosize QP 15000 myymää) 0,25 %:een liuokseen deionisoidussa vedessä annostilavuutena 10 ml/kg ruumiinpainosta. Kolme tuntia myöhemmin kaikkien hiirten lämmöt mitattiin jälleen. Reserpiinin aiheuttaman ruumiinlämmön alenemisen prosenttinen palautuminen lasketaan sitten 10 kaavalla (T27 " T24) - x 100 (T5 ‘ T24^ 15 5 jossa Tt on lämpötila Celcius-asteina t tunnin kuluttua. Jokaiselle viiden hiiren ryhmälle otettiin keskiarvo useilla annosalueilla, jotta saatiin selville keskimääräisen annostuksen arvo, joka aiheuttaa 50 % palautumisen (ED^q).
20 Kaikki yhdisteet, jotka ovat tässä jäljempänä olevien esimerkkien lopullisia tuotteita, antoivat ED^Q:n arvoja, jotka olivat 30 mg/kg tai vähemmän. Alaan perehtyneet ymmärtävät selvästi, että tämä koe osoittaa, että yhdisteillä on antidepressiivistä vaikutusta ihmisissä. Kokeessa saadut 25 tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa A.
i2 776 5 9
Taulukko A
Kaavan I ED5Q Kaavan I ED5Q
esimerkki esimerkki 5 1 10-30 33 3-10 2 10-30 34 10-30 3 10-30 35 <30 4 3-10 36 10-30 5 <30 37 3-10 10 6 <30 38 10-30 7 10-30 39 3-10 8 <3 40 <30 9 10-30 41 3-10 10 3-10 42 10-30 15 11 10-30 43 10-30 12 <30 44 10-30 13 10-30 45 10-30 14 10-30 46 3-10 15 <30 47 <3 20 16 <30 48 3-10 17 3-10 49 <30 18 <30 50 3-10 19 3-10 51 10-30 20 3-10 52 10-30 25 21 3-10 53 <3 22 10-30 54 10-30 23 3-10 55 <3 24 <30 56 3-10 25 3-10 57 10-30 30 26 10-30 58 10-30 27 <30 59 <3 28 10-30 60 <3 29 10-30 61 3-10 30 3-10 62 3-10 35 31 <30 63 <30 32 10-30 64 <30 is 77659
Taulukko A (jatkuu)
Kaavan I ED50 Kaavan I ED50 esimerkki esimerkki 5 65 3-10 97 <30 66 10-30 98 <30 67 3-10 99 <30 68 10-30 100 10-30 69 10-30 101 3-10 10 70 3-10 102 10-30 71 3-10 103 10-30 72 10-30 104 10-30 73 10-30 74 3-10 15 75 10-30 76 10-30 77 <30 78 3-10 79 3-10 20 80 10-30 81 10-30 82 10-30 83 3-10 84 <30 25 85 10-30 86 3-10 87 <30 88 10-30 89 10-30 30 90 3-10 91 10-30 92 10-30 93 10-30 94 10-30 ’; 35 95 3-10 96 <30 14 77659
Seuraavassa taulukossa B on esitetty eräiden läheisesti rakennetta olevien tunnettujen yhdisteiden vastaavat arvot.
5 Taulukko B
ch2nr3r4.hx --p-b 10 r2
Yhdiste R-ι R? NR->R4 X Annos % Palautus Keskiarvo (mg/kg) A H OMe NH2 Cl 30 25,8,5 13 15 60 1,0 1 B H OMe N Cl 10 2 2 30 46,41,37,24 37 O60 27,15 21
Cl 30 22,15,17 18 60 * D H H NH2 Cl 30 9,11,-7 4 60 12,22 17 E OMe OMe NH2 Cl 30 3,3,6 4 60 6,12 9 25 F OMe OMe NPr2 Cl 30 2,11 7 60 28,11 20 G OH OH NH2 Br 30 4,4 4 60 -3,2 -1 H OH OH NPr2 Br 30 6,-1 3 30 60 0,3 2 . . *toksinen
Yhdisteet A, B, C, E, F, G ja H on kuvattu GB-patent-tijulkaisussa 973 887 ja yhdiste D on kuvattu julkaisussa 35 Chemical Abstracts voi. 68 (1968) 39170j.
Il is 77659
Taulukossa B esitetyt arvot osoittavat, että kyseiset tunnetut yhdisteet eivät ole käyttökelpoisia antidepressiivisinä aineina. Kaavan I mukaisten yhdisteiden antidepressiivistä vaikutusta on siten pidettävä yllättävänä.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki su- lamis- ja kiehumispisteet on ilmaistu Celsius-asteissa.
Esimerkki 1 1-asetyyli-l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutaania (4,86 g) ja bentsyyliamiinia (2,2 ml) sekoitettiin lämpö-10 tilassa 140:stä 150°C:seen typessä 1 tuntia 30 minuuttia. Metanolia (50 ml) lisättiin jäähdytettiin reaktioseokseen ja natriumboorihydridiä (0,8 g) lisättiin kymmenen minuutin aikana. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia ja sitten reaktioseoksen tilavuutta pienen-15 nettiin puoleen ja seos kaadettiin veteen (300 ml). Vesipitoinen seos uutettiin eetterillä ja eetteriuute kuivattiin ja eetteri poistettiin haihduttamalla. Jäännös tislattiin (kp 182-186° 0,6 mm Hgrssä) ja tisle käsiteltiin kloori-vedyllä eetterissä ja saatiin N-bentsyyli-l-£l-(3,4-dikloo-20 rifenyyli)syklobutyylijetyyliamiinihydrokloridia (sp. 227-228°C).
Esimerkit 2-37
Samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 1 valmistettiin kaavan XX mukaiset yhdisteet, jotka on lueteltu 25 taulukossa 1 ja kaavan XXI mukaiset yhdisteet, jotka on lueteltu taulukossa 2.
Näiden taulukoiden sarakkeet I ja II osoittavat ajan tunneissa ja lämpötilan Celsius-asteina, jolloin reaktio ketonin ja amiinin välillä tapahtui.
i6 77659 ^ '',“s /*S ^ ^s, >i m c -j >j n i- oj n n >tcm •|j ’w' Si/ S»·' W W W W Xw^ Si/ ^ >./
•H
•H +> ω QJ 60 60 Ö0 W « K E 3= II ε
_ _ EE _ E
•r-1 -(-1 m CM '[7 r— (0 tQ — _ i0 «» Λ Ä, O O -Co o o o o o -n -r-1 o o —· o o voooiooor^ 2 ί2 00 °ο CT o -— •rs CM CO kT> CO O -CÄovO™ r-- r_
O N CM (M (N M '''“'csl^-'C r-CNI
o I I I I I o c I I ’ II
^ ί ό n -j -j <rtnoo<ro <rcr\
CNI CO U"M C"! Ο UI MQ OM Μθ ιΠ vOO
& CM CM N CM CM i— ,— r— i— OM f— CNI
of I I
^ ^ ooooooooooooooo ^-s Ä w <-<r<rm<rc~iLnmm<r<r-j-m<r-c- OJ f—* I- ·“ ·“ ^ ^ l—r— r- i—
X A
M 3 A" Q ^ ·—1 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM Π c") >3-
Λί X
λ: ^
β CM
Ή K -rl
2 U __ rH O
« w >, -H
Ei E >i -t-1
Z M -H -H
Q) 52 β Ή Ή S— U«-- 4-1 >1 >i O >1 >1 •H Ή Ή 5-t -H Ή -H Ή β •HHrHH Ό -H H ιΗ β Od)
rH >1 >1 >1 -H >1 C>M>1-rl COM-I
>m >ι >M >m H J3 -H >1 >1 -rj 4-> -H
y^· \ _ t^idOO^rtJ -HO-ÖO-H (CSh
' ^ β -rl -rl -rl >1 M ι-H -H -rl -rt i—I Ό O
(DHHMH+J O H H H >1 .h O
•H>M>1>l3<U 4H >1 >1 <D >1 Er-j sv. IL , 4J a a ft ή μααα,β -η λ;
^6 I I I I 1 1 ΟΙ I -Η (U II
J ^ CN CM Cl Μ1 CM CM ECN'S’DjUH 'J' Qj
rH
u
CM N N CM CM CM N CM CM N CM N CM
_ E X E E E E S E X E X XX
Zs OUCJOUU UOCJOO UC_3 >M O O © O O O r-τ— i— r-Γ— r— t— X oooooo ooooo oo
: I
M
-: U
Q)
E
•HO o I— cni ro <r (iTl^Nn-JinvOlM OO CJM r- r— r- r- γ- Η X c
II
i7 776 5 9
/—·. ---- /“S
m oo oo oo '— ____ w ---' /—s /—- /—\ ys /—v /N /—v /—s /—« /—\ ^^—» f—» /—' /—'
CS fO N N N n N C ri m (S N N (S N M ΓΟ «J N N
» - » '— v W W W w n -* ' ---- W W W W '—' '—'
bD
bO öO bO bO X bO bC
X X 3: X X 3: ε b e e I |g
g g E bG g 00 bO bO bO bC .— EE
X X X m X X X -ro »— m m m o <tj ro cm o o o i o i ioif! ^ 00 oooocs) o o o o <r <r o .— <r -3· 0000 O CO vO -d “· vomosuo· ·* v£) - — — '»Dr— (N ΙΛ co c~ mt os o ro e- 1— o o o <r o o o 00 o co o
I I 1 I o o liito o 1000 I I I I
cr· co m es co O cm o co cm e- couOOcMsD <x r-- o cm r- o «d as mo O cor-'i— vouo m <r 00 00 ~d comooo
1— f— r— r- 1— CM CM r- CM r— r— r— r— ι— i— ι— i— CM r— CM
I I I
00 oooooooooomuooooooooo s-jin-isrtsnsrijc-jONNinM-jri-jM-Jcsr
vO O CO CO
I— CM CM <T r— m (S N N N M -d r— CO CO ro CM ro CM ro ä ,H £ £ * § £ 3 Λ 7
m >1 1 ,H
r >1 e o 1 ή *H tn
1 o -h ^ +J
/) ω ΰ ·η π}
Cu +> •'j rj 'H
m -h nJ O Sm
O 01 -o ι-t m M-I
•S S -M O M I
° ° § ^ μ ^ X ? n I <U MJ CU 3 φ ' ^xg^xz Λ | Λ x s: x-r-iexs x _ x x
ω o O ^ O O OO C O O O O O ,h O O
Cl r-»
S X
a) i-i O ai O
CM CMcMgW CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM ^ Σ'-1
X X X X X X XXXXX X X X X X XX
OOOOOO O O O O O OOOOO O O O CO
1— ’— 1— 1— '— I— CM CM CM CM CM CMcMCMrOO Oi— CM CM
^OOOOO O O O O O O O O Oi— f— ,— c\| fsj UOvDC^COCTMO 1— OM CO <r ι/l Ό Γ-' CO CT> O i— CMfO-d
' i— 1— r— t— CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CO COCOCOrO
is 7 7 6 5 9 $ - « ^ oo X, w w ry oo n ^ * --- & bO ·π ' X (0 i ~ o o co m o ^-' m · m O »— CD f— o Olli ^ <f N <1 00 Ö-, cm »a- — -a· UO CM I— O f— V o o c Λ HI <T -3- r~i x y μ I— t— ft Λ
CM
CM
0 X M CM CM m X O _ X "x
3 CD X
1¾ S_U__ 'Σ, , _.
pH ^ iH *H *H
>1 c c <r >1 ·ιΗ ·Η X Ό ·Η ·Η
Ή t—H i—I
JL no o xi \ >1 IW M-l n t" ft n u 0-- i! 8
X \ _ ft I— CM CM
in N> X tt C-
X X X X
vD
X XXX
i-H
o
m I
X X X -c- λ; n <u § n in vo : : m-h 8 W X c I! 19 77659
Selitykset taulukoihin (1 ) tuote puhdistettu korkeapainenestekromatografiällä.
Fysikaalisia vakioita ei määritetty (2 ) vapaan emäksen kiehumispiste 5 (3 ) monohydrokloridisuola (4 ) dihydrokloridisuola (5 ) L-muoto (6 ) dimaleaattisuola (7 ) monomaleaattisuola 10 (8 ) monihydraatti (9 ) sisältää 1,45 moolia HC1 moolia kohti (10) hemihydraatti (11) fysikaalisia vakioita ei määritetty, mutta yhdisteen rakenne vahvistettiin tavanomaisilla analyyttisillä 15 menetelmillä (12) pelkistysvaiheen liuotin oli etanoli (13) pelkistysvaiheen liuotin oli metanoli (14) pelkistysvaiheen liuotin oli etanolin ja metanolin seos.
20 Esimerkki 38 1-asetyyli-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutaania (5,0 g) lisättiin 2-n-propoksietyyliamiiniin (1,9 g) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 140-145°C:een samalla kun hidas typpivirta puhallettiin reaktion yli 25 syntyneen veden poistamiseksi. Kuumennusta jatkettiin 20 tuntia. Seos jäähdytettiin ja natriumboorihydridin (707 mg) suspensio propan-2-olissa (60 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäändytyksessä 16 tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännös käsiteltiin vedellä 30 (150 ml) ja tuote uutettiin eetteriin. Uute pestiin vedellä (10 a 75 ml), kuivattiin, suodatettiin ja maleiinihapon liuos (2,13 g) eetterissä (100 ml) lisättiin. Seos jäähdytettiin, saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin teol-lisuusmetyylispriistä, jolloin saatiin N-(2-propoksi-35 etyyli)-1-/Ϊ-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli etyyli- amiinimaleaatti (sp 112-114°C).
20 77659
Esimerkki 39
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 38 valmistettiin kaavan XX mukaiset yhdistettiin,jotka on lueteltu taulukossa 3 ja kaavan XXI mukaiset yhdis-5 teet, jotka on lueteltu taulukossa 4. Selityksillä on sama merkitys kuin niillä, jotka on annettu taulukoissa 1 ja 2.
21 77659 cn; m cni csj f—· r— r— r—· 'w' 'w' >»✓ S«/ I 1 <*"» /*"*. ✓“·* <">. /*N ✓—·«.
q) <r r·'- m r-·» r-
Jfl ---- --- λ; +j
H
(—I <D
W — •r-> <0 £ O O O O O 0
CM in O vO «J· O
O CM MT CO \D m CM
^ I I I I I I
o cn oo m cm o
Qa cm mt cm vo m I— 4- ^ a
^ X
pyj \j o o o o o o ►£ /N M r- O S M r-r-^^r- «—
^ -3- v£> O O
t—I CM CM CM -31 CM 00
CM
K
Γ0 U ____ .
S-/ I
° I m ^ ω S 2 2 ------ ^ ^ d c 4-1
2 -H I
si ii 7 £ ή "m I ^3- M i—I Ο Ή
0ί 0 >1 O rH
x NL , G ^ i—( ϊμ o _ a λ: >i v
o -h x = ω i c S
I .p O O cp CM 0) O
1 (4-1 (—) o
M CM CM P-ι O
Ä X 2 3 O O O CO tr. o
i— .— CM t— .— CM
X O O O CM CM CM
:": l
X
MO
OM
GCC>Or— CMfO-J M ro <r -c <r <r <
W -M
W >i 22 7 7 6 5 9
CM
-P w
fl\ ✓"‘o <*“S /·™Ν /-—N
uj nronmcsiocofn ^ ' ‘—' N ' ' | 1 /-' .---· /-s *-V /->.
.,_l vOvDor^mrovorv
(_| w w ^—' '—' V N— w W
<u
UI
oooooooo ^ 00 O 1 LH O <T CN
CJ inco-Jor-vovo.—
w I I I I I I I I
d, voc^mcocincsio m mr^O-or^in^Or- -j Ϊ “p, i o o o o o o o ^ cM m 3C m *— i— <— »— o^> ’— »— *— o o _ λ: -— λ; k <3·οοοοοο^λν
3 g M CslOOr— I— CsICsIOvO
d <u S
2 S —o__ (Ö
EH
•H *H -H *H *H
d d C d C
·Η ·Η ·Η Ή Ή η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η
I 11 — ΓΓ »H r-1 r-1 <D rH i-H
I . . II <r 0 0 0 a Z 0 0 a
LqJ a irT^\o i e i § § a cd
D. NNNNNNNN
Γ-~
Cd XSKÄSSKÄ 0 0 ο ΙΛ U] C£ EEKSaXgg <1) Φ Φ Λ Λ
S vj ä £ * I
U3p3CkP-iM(-(<r~3· ιΛ I I I I I I . - « K -jc^c^cnto - - ^
H O CU M
u~ior^cccr>Or-CNi
; · | W M
II
23 7 7 6 5 9
Esimerkki 53
Samalla tavalla kuin on kuvattu joko esimerkissä 1 tai esimerkissä 38 valmistettiin kaavan XXII mukaiset yhdisteet, jotka on lueteltu taulukossa 5 ja kaavan 5 XXIII mukaiset yhdisteet, jotka on lueteltu taulukossa 6. Selityksillä on sama merkitys kuin niillä, jotka on annettu taulukoita 1 ja 2 varten.
77659 24 /—v.
/«s. /"“v (Ό +? m <τ m n n r- S( oo r- oo ·— t— ,— r- ^ W W x-s.
^ /% /*> /·ν /^. /^. /’’*-* r- -jro <r »— mm c\i c\i cn r^ r- Ή
»H ÖO
0) ^ 60 ω χ
i g tsO
E =
LO
— o m E
n "jo - H
J* j| o o ^ oo o oo ooOo co i— oo lovo lo o · en ,— cr-. <r <r o o o o cm
O CM f— CNl i— r— N CM V Ιο Il I II I I o I
<w i— Os LO -CT LO t— 00 o o
_. ,— 00 <T C O' O O' O' CM
5- sl » H s ^S5 H. 1 s" ^ i ii ίifI mu
m 5< 1 11 1111 111 II
c\j s 3 S % £ x z x z χ χχ 2 k s O LOO OOOO ooooo 0 '— - M CO LO -CT <T LO LO -J Ό -ί Ό Ό 2 u § O-i — U___ -o· rJfi lo <r <r cm r-- r~ ^ M N CM CM r- CM CM i— LO CO r— i—
. . *H
rH Ή
Q* -S
3 3 pf S, *§ m a ^ j:
U 'K Q cu x x x X X X X
rro «OOOOOOOO
*H
o “ - I mr\
o e -r L
-¾ I—I Q) p-C-< ^ v S λ a) & Ή NÄ «o >1 « 0^
CM (M ,« 3^ -N ^ ^ 3^ oT
g 4S 5c iSK 5o»5d >l oo i— r— i— o <r cm cm (M n X OO O O O i— O CM CM (*1 <·
• I
• · X
n o : : 0) n ' EC cn <r loor-oo o o — cm m
..... ’TJ , LO lO LOiOiOiO iOlOOlOlO
en ή W *
II
25 77659 4J ^ <u m to I—
X
>,
JJ CM CM vO
nt w w W
I—{
V
CO
CO CO
oc 3: 1 i t— in OO 0 " *· O'
J®* 0 0 I
o, 00 00 X m <? vo 00 00 00
~ ro ro W
7 1 5 a i 5 3 » « * » II 1
< I Ä a S
^ 0 c 0 CM Μ -3--3- -3 to £C ^ ίο - 5 s £ k/ 2 r**»
D ti S · CO
rH CU— U------- M 10 ,- 2 (0 ί
--) -Η *H
c a c * τC -rt **“t af ·Η ·Η ·Η ι—I ι—I γ-1 0 0 0 Μ-ι Μ-ί Ή i-ι }-ι Μ o o g 6 E Ε
CT CM CM CM
•H I
Η ·Η CM
>1 “· I
>Λ I >1 -M
, c ·Η >1 »w H CD Vt β (β < m ο α» c •η dm ή Μ «Η Ή Ρ ο 't-ι Ή Ο 2 ·Η Ο , ---- ,Η Vt >Ί Ή ·Η m 4J -ρ χ ή ι ι ι ω ι >ι X CM CO 6 νο >1 u o
0) P
C -3 in vo
ui -H tO vO
·:": ω ^ 26 7 7 6 5 9
Esimerkki 67
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 38, valmistettiin N-(2-metoksietyyli)-1-/Ϊ-(3,4-dikloori-fenyyli)syklobutyyli7-2-metyylipropyyliamiinihydro-5 kloridi (sp 158-160°C).
Esimerkki 68
Seosta, jossa oli 1-asetyyli-l-(3,4-dikloori-fenyyli)syklobutaania (2,43 g), glysiiniamidihydroklori-dia (2,21 g), jauhettua kaliumhydroksidia (1,2 g) ja 10 natriumsyaaniboorihydridiä (1,5 g) metanolissa (20 ml), sekoitettiin 0-5°C:ssa 2 tuntia ja sitten kaikkiaan 10 päivää ympäristön lämpötilassa. Seos jäähdytettiin ja 5N kloorivetyhappoa lisättiin. Seos tehtiin sitten emäksiseksi, uutettiin eetteriin, pestiin vedellä, kuivattiin 15 ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. Tämä öljy liuotettiin eetteriin ja maleiinihapon liuos (1,0 g) kuivassa eetterissä (100 ml) lisättiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin asetoniin. Eetteriä lisättiin sitten ja saatiin valkoinen kiinteä aine,joka liuotettiin veteen, 20 tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetteriin. Kuljettamalla kloorivetykaasua kuivatun eetteriuutteen läpi saatiin 2- £1-/Ϊ-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/-etyyliamino}· asetamidihydrokloridi (sp 240-245°C).
Esimerkki 69 25 Seosta, jossa oli 2-(4-metoksifenoksi)etyyliamiinia (7,0 g), 1-butyryyli-l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutaania (10,8 g) ja dibutyltiinidikloridia (0,61 g) kuivassa tolueenissa (20 ml), sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 2 tuntia. Tolueeni poistettiin haihduttamalla ja 30 seosta kuumennettiin 175-180°C:ssa kaikkiaan 7 tuntia.
Seos jäähdytettiin, liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (25 ml), lisättiiin sitten natriumboorihydridin liuokseen (5 g) etanolissa (250 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia. Etanoli haihdutettiin 35 ja seos tehtiin happamaksi,tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetteriin.
27 77 65 9
Kloorivetykaasun kuljetus kuivattujen uutteiden läpi antoi tahmean kiinteän aineen, joka jaettiin eetteriin ja 5N natriumhydroksidiliuokseen. Eetterikerros pestiin 5N kloorivetyhapolla, tehtiin emäksiseksi, uutet-5 tiin eetteriin ja kuivattiin. Maleiinihapon liuos (3 g) kuivassa eetterissä (300 ml) lisättiin ja saatiin N-/2-(4-metoksifenoksi)etyyli7“l~/l-(3,4-dikloorifenyyli)syklo-butyyli7butyyliamiinimaleaatti (sp 164-166°C).
Esimerkki 70 10 Esimerkin 37 mukaisen yhdisteen vapaan emäksensä muodossa (3,2 g), 98 % muurahaishapon (2 ml), 37-40 % vesipitoisen formaldehydin (2,8 ml) ja veden (0,28 ml) seosta kuumennettiin 90-95°C:ssa 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin konsentroitua kloorivetyhappoa 15 (1 ml) ja reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös jauhetettiin eetterin kanssa ja saatiin N-metyyli-N-(2-morfoliinietyyli)-1-/Ϊ-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7 etyyliamiinidihydrokloridihydraatti /sp 225-228°C (haj^/.
Esimerkki 71 20 Seosta, jossa oli p-anisaldehydiä (0,62 ml) ja 1-^1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyyliamiinia (katso julkaistun englantilaisen patenttijulkaisun 2 098 602 esimerkki 1) vapaan emäksensä muodossa (1,22 g) kuumennettiin 130-135°C:ssa 30 minuuttia. Jäähdytyksen 25 jälkeen jäännös liuotettiin etanoliin (10 ml) ja liuos lisättiin natriumboorihydridin liuokseen (1,5 g) etanolissa (200 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä yksi tunti. Vettä (10 ml) ja sitten ylimäärä 5N HCl lisättiin ja etanoli poistettiin haihduttamalla.
30 Jäännös tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhyd- roksidilla ja suoritettiin eetteriuutto. Uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. Kloorivetykaa-sua kuljetettiin eetteriliuoksessa olevan öljyn läpi, jolloin saatiin N-(4-metoksibentsyyli)-1-^1-(3,4-dikloo-35 rifenyyli)syklobutyyli7etyyliamiinihydrokloridia (sp 217-218°C).
28 77659
Esimerkki 72
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 71 valmistettiin N-(4-fluoribentsyyli)-l-/l-(3,4-dikloori-fenyyli)syklobutyyli7etyyliamiinihydrokloridi (sp 244-5 24 5°C).
Esimerkki 73
Liuosta, jossa oli p-anisaldehydiä (6,43 g) ja 1-/Ϊ-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7etyyliamiinia (katso julkaistun englantilaisen patenttijulkaisun 10 2 098 602 esimerkkiä 1 (b)) vapaan emäksensä muodossa (9,09 g) kuivassa tolueenissa (50 ml) kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 20 tuntia typessä ja vesi poistettiin Dean-Starkin laitteistolla. Reaktioseos jäähdytettiin ja kiinteätä natriumboorihydridiä (4,1 g) lisät-15 tiin. Metanolia (40 ml) lisättiin pisaroittain lämpötilassa 25-30°C. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä yksi tunti ja metanoli ja tolueeni poistettiin haihduttamalla. Jäännös jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja ylimäärä 5N kloorivetyhappoa lisättiin. Seos tehtiin 20 sitten emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidilla ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin ja ravistettiin 5N kloorivetyhapon kanssa ja saatiin valkoinen kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin etanolista ja saatiin N-(4-metoksibentsyyli)-l-/l-(4-kloorifenyyli)syklo-25 butyyli7etyyliamiinihydrokloridi (sp 225-228°C).
Esimerkki 74
Liuosta, jossa oli 1-(3,4-dikloorifenyyli)-1-syklo-butaanikarbonitriiliä (28,5 g) kuivassa eetterissä (200 ml), lisättiin pisaroittain typpi-ilmakehässä se-30 koitettuun 1itiumalumiinihydridin (6,5 g) ja kuivan eetterin (200 ml) seokseen. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä kaksi tuntia ja jäähdytettiin sitten 10°C:een. Vettä (12 ml) ja sitten 15 % vesipitoista natriumhydroksidiliusota (12 ml) ja sitten vettä (36 ml) 35 lisättiin. Seos suodatettiin piimään läpi (kauppanimi CELITE). Suodatin pestiin eetterillä ja yhdistetyt eetteri- 29 7 7 6 5 9 faasit pestiin vedellä ja kuivattiin.Kloorivetykaasua kuljetettiin liuokseen ja saatiin /1-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyyli7metyyliamiinihydrokloridi (sp 271-272°C).
Klooriasetyylikloridin liuos (3 g) kuivassa eette-5 rissä lisättiin pisaroittain {1-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyyli metyyliamiinin (6,2 g, valmistettu edellä kuvatusta hydrokloridisuolasta) ja trietyyliamiinin (2,9 g) kuivassa eetterissä (20 ml) olevaan sekoitettuun seokseen lämpötilassa 5-10°C. Seosta sekoitettiin neljä 10 tuntia, suodatettiin ja suodos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin N-(2-klooriase-tyyli)-/Ϊ-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/metyyliamiini (sp 104-105°C).
Morfoliinin liuosta (1,9 ml) kuivassa tetrahydro-15 furaanissa (5 ml) lisättiin pisaroittain klooriasetyyli- yhdisteen (2,7 g) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä kaksi tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liutoettiin eetteriin ja liuos pestiin ve-20 dellä ja kuivattiin. Kloorivetykaasun kuljetus kuivatun liuoksen läpi antoi N- £ /1-(3,4-dikloorifenyyli)-syklo-butyyli/metyylij -2-morfoliiniasetamidihydrokloridia (sp 195-198°C).
Boraani-metyylisulfidikompleksia (2 ml) lisättiin 25 palautusjäähdytyksessä olevaan liuokseen, jossa oli vapaan emäksensä muodossa olevaa morfoliiniasetamidia (3,6 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin edellä on kuvattu, kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä neljä tuntia.
30 Seos jäähdytettiin ja vettä (10 ml) lisättiin. Dimetyyli-sulfidi ja tetrahydrofuraani poistettiin haihduttamalla ja ylimäärä 5N kloorivetyhappoa lisättiin. Liuos tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Kloorivetykaasua kuljetettiin pestyn ja kuitatun eetteriuutteen läpi. Haih-35 dutus kuiviin antoi jäännöksen, joka jauhettiin kuivan eetterin kanssa ja uudelleenkiteytettiin 8:2 seoksesta 30 7 7 6 5 9 propan-2-olia ja etanolia, jolloin saatiin N-(2-morfoliini-etyyli) -/I- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyli7metyyliamii-nidihydrokloridimonohydraatti (sp 230-244°C).
Esimerkki 75 5 Klooriasetyylikloridin liuos (5,5 g) kuivassa eetterissä (30 ml) lisättiin pisaroittain vapaan emäksensä muodossa olevan α[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7-bentsyy-liamiinin (11,95 g) (katso julkaistun englantilaisen patenttijulkaisun 2 098 602 esimerkkiä 16) ja trietyyli-10 amiinin (4,9 g) kuivassa eetterissä (40 ml) olevan liuoksen muodostamaan liuokseen noin 5°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 20 tuntia ja suodatettiin sitten. Suodos pestiin vedellä, vesipitoisella natriumbi-karbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magne-15 siumsulfaatin yllä. Morfoliinia (8,4 g) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 24 tuntia. Reaktioseos uutettiin 2N kloorivetyhapolla ja vesipitoinen fraktio pestiin eetterillä. Vesipitoisen natriumhyd-roksidin lisääminen saosti valkoisen kiinteän aineen, joka 20 uudelleenkiteytettiin petrolieetteristä (kp 80-100°C), jolloin saatiin N- £α -/Ϊ-(4-kloorifenyylisyklobutyyli7~ bentsyyliJ-2-moroliiniasetamidi (sp 95-97°C).
Boraani-metyylisulfidikompleksia (11,5 ml) lisättiin pisaroittain typessä liuokseen, jossa oli yllä val-25 mistettua asetamidia (6 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), jota kuumennettiin palautusjäähtyksessä. Palautus jäähdytyksessä kuumentamista jatkettiin 16 tuntia ja ylimäärä pelkistävää ainetta ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös jäähdytettiin ja lisättiin vettä 30 (60 ml) ja ylimäärä 5N kloorivetyhappoa.Vesipitoista natriumhydroksidiliuosta lisättiin jäällä jäähdyttäen ja seos uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin ja kuivattiin ja kloorivetykaasua kuljetettiin siihen, jolloin saatiin sakka, jokaliuotettiin kuumaan etanoliin. Petro-35 lieetterin (kp 60-80°) lisäys saosti N-(2-morfoliini- etyyli)-a-/l(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7bentsyyliamiini- 3i 77659 dihydrokloridin (sp 235-240°).
Esimerkki 76
Tionyylikloridia (6 ml) lisättiin 2-/l-(4-kloori-fenyyli)syklobutyyli7etikkahappoon (1,5 g) (katso 5 julkaistun englantilaisen patenttijulkaisun 1 098 602 esimerkkiä 38) ja seosta kuumennettiin plautusjäähdytyksessä yksi tunti. Ylimääräinen tionyylikloridi poistettiin jn vacuo ja jäännös lisättiin pisaroittain jäähdyttäen 2-metoksietyyliamiinin liuokseen (0,99 g) eetterissä 10 (10 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja vettä li sättiin. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin N-(2-me-toksietyyli)-2-/I-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7asetamidi.
Boraani-metyylisulfidikompleksia (3,4 ml) lisät-15 tiin pisaroittain asetamidin liuokseen (1,6 g), valmistettu kuten yllä on kuvattu kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä seitsemän tuntia ja puolet liuottimesta poistettiin haihduttamalla. Konsentroidun kloorivetyhapon (5 ml) ja veden 20 (5 ml) seos lisättiin pisaroittain jäällä jäähdyttäen.
Vettä lisättiin ja vesikerros pestiin eetterillä, jäähdytettiin jäässä, tehtiin emäksiseksi 16N natriumhydroksidi-liuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin, kuivattiin ja eetteri poistettiin haihduttamalla. Kloori-25 vetykaasua kuljetettiin liuokseen, jossa oli erä jäännöksestä eetterissä, ja saatiin N-(2-metoksietyyli)-2-/Ϊ-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7etyyliamiinihydrokloridi (sp 113-115°C).
Esimerkki 77 30 Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 76 valmistettiin N-(2-metoksietyyli)-2-/l-(2-naftyyli) syklobutyyli7etyyliamiini ja eristettiin maleaattisuola-naan (sp 95-99°C) lisäämällä maleiinihapon liuosta (2,5 g) eetterissä (500 ml) vapaan emäksen (0,5 g) eetterissä 35 (20 ml) olevaan liuokseen.
32 7765 9
Esimerkki 78
Disykloheksyylikarbodi-imidiä (3,62 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1-/Ϊ-(3,4-dikloori-fenyyli)syklobutyyli7etyyliamiinia (katso julkaistun 5 englantilaisen patenttihakemuksen 2 098 602 esimerkkiä 1) vapaan emäksensä muodossa (4,02 g) ja (metyylitio) etik-kahappoa (1,8 g) dikloorimetaanissa (100 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kuusi tuntia, suodatettiin sitten piimään läpi (myydään kauppanimellä 10 CELITE) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Petroli- eetteriä (500 ml kp 60-80°) kiehumispisteessään lisättiin ja seos suodatettiin. Suodoksen tilavuutta pienennettiin noin 200 ml:ksi ja liuos jäähdytettiin 0°C:een. N- 1-^1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyyli -2-(metyylitio)-15 asetamidi (sp 88°C) saostui valkoisina neuloina.
Boraani-metyylisulfidikompleksia (14 ml) lisättiin pisaroittaan liuokseen, jossa oli ylläkuvatulla tavalla valmistettua asetamidia (7,6 g) kuivassa tettahydrofuraa-nissa (10 ml) kuumennettuna palautusjäähdytyksessä. Kuu-20 mentamista jatkettiin kuusi tuntia ja seos jätettiin huoneenlämpöön 60 tunniksi. Murskattua jäätä (200 g) lisättiin varovasti, jonka jälkeen lisättiin 5N kloorivety-happoa pisaroittain pH 2:een. Seos tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja tilavuutta 25 pienennettiin haihduttamalla. Seos uutettiin eetterillä ja uutteet pestiin ja kuivattiin. Kloorivetykaasua kuljetettiin uutteen läpi ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös kuumennettiin petrolieetterin kanssa (kp 60-80°C), jolloin saatiin N-/2-(metyylitio)etyyli7~ 30 1-/Ϊ-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyyliamiini hyd- rokloridi (sp 148-150°C).
Esimerkki 79
Seosta, jossa oli esimerkin 78 tuotetta vapaan emäksensä muodossa (5,7 g), m-klooriperbentsoehappoa 35 (3,7 g-85 % puhtaus) ja dikloorimetaania (300 ml), sekoi tettiin ympäristön lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioliuos 33 77659 pestiin 5N vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin sitten. Liuottimen haihdutus antoi öljyn, josta N-^2- (metyylisulfinyyli)etyyli7**l“ /1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7etyyliamiini 5 erotettiin korkeapainenestekromatografiällä. Amiini liuotettiin kuivaan eetteriin ja kloorivetykaasua kuljetettiin liuoksenläpi, jolloin saatiin kumimainen tuote, joka liuotettiin etyyliasetaattiin. Tämän liuoksen kuumennus 80°C:seen sai aikaan N-/2-(metyylisulfinyyli) 10 etyyli7-l-/l~(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7etyyliamii- nihydrokloridin saostumisen (sp 170-171°C).
Esimerkki 80
Esimerkissä 77 kuvatulla tavalla valmistettua N-£l-/I-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7etyyliJ -2-15 (metyylitio)asetamidia (4,1 g) lisättiin kiivaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumvolframaattia (10 mg) ja jääetikkaa (4 tippaa) vedessä (20 ml). 27,5 % vesipitoista vetyperoksidiliuosta (3,2 ml) lisättiin pisaroittain ja seosta sekoitettiin 80°C:ssa neljä tuntia. Reaktioseos 20 jätettiin ympäristön lämpötilaan 16 tunniksi. Vesipitoista ammoniakkiliuosta (om. paino 0,880 2 ml) lisättiin ja sitten lisättiin natriummetabisulfiittia pienissä erissä kunnes kaasun kehitys loppui. Seos uutettiin dikloori-metaanilla ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin jään-25 nös, jonka kaasu-nestekromatografia (glc) osoitti sisältävän 45 % haluttua tuotetta. Jäännös käsiteltiin kahdesti edellisellä menetelmällä kunnes glc osoitti 85 % haluttua tuotetta. Lopullinen jäännös puhdistettiin kro-matografiällä, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine 30 (sp 167-169°), jonka uskotaan olevan N- £l-/l-(3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyli/etyyli^J -2-(metyylisulfonyyli)asetamidia.
Boraani-metyylisulfidikompleksia (1,34 ml) lisättiin pisaroittain edellä kuvatulla tavalla valmistetun 35 asetamidin (1,47 g) ja tetrahydrofuraanin (6 ml) seokseen, jota lämmitettiin palautusjäähdytyksessä. Kuumennusta jät- 34 77659 kettiin 3 tuntia ja seosta pidettiin sitten ympäristön lämpötilassa 16 tuntia ennen kuinjäähdytettiin jäässä.
Vettä (50 ml) lisättiin pisaroittain ja liuos tehtiin happamaksi lisäämällä 5N kloorivetyhappoa. Kun liuos 5 oli tehty emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidil-la, suoritettiin eetteriuutto. Kloorivetykaasua kuljetettiin kuivattuun eetteriuutteeseen.Eetteri poistettiin haihduttamalla ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin.
N-/1-(metyylisulfonyyli)etyyli7_l“/l~(3,4-dikloorifenyyli) 10 syklobutyyli/etyyliamiinihydrokloridi (sp 172-174°C) kiteytui liuoksesta.
Esimerkki 81
Esimerkin 74 tuotetta vapaan emäksensä muodossa (0,55 g), 98 % muurahaishappoa (4 ml) ja 37-40 % vesipi-15 toista formaldehydiä kuumennettiin 70-80°C:ssa neljä tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella. Seos uutettiin sitten eetterillä ja eetteriuute pestiin ja kuivattiin. Kloorivetykaasua kuljetettiin uutteen läpi ja saatiin 20 N-metyyli-N-(2-morfoliinietyyli)-1-(3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyljyroetyyliamiinidihydrokboridia (sp 233-235°C).
Esimerkki 82
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 81, esimerkin 77 tuote vapaan emäksensä muodossa muutettiin 25 N-(2-metoksietyyli)-N-metyyli-2-/l-(2-naftyyli)syklobutyyli7 etyyliamiinihydrokloridiksi (sp 139-141°C).
Esimerkki 83
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 81, esimerkin 20 tuote vapaan emäksensä muodossa muutettiin 30 N-metyyli-3-£l-/l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7_ etyyliaminoj propioninitriilihydrokloridiksi (sp 219 -220°C).
Esimerkki 84 4-pyridiinikarboksaldehydiä (2,35 g) lisättiin seok-35 seen, jossa oli 1-/Ϊ-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-3- metyylibutyyliamiinia (5 g) ja dibutyltiinidikloridia 35 7 7 6 5 9 (9,63 g) tolueenissa (15 ml) ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 17 tuntia. Seos jäähdytettiin ja liuotettiin etanoliin (50 ml). Natriumboorihydridin suspensio (5 g) etanolissa (250 ml) lisättiin hitaasti.
5 Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia ja annettiin sitten jäähtyä yön yli. Vettä (75 ml) lisättiin hitaasti,ja sitten 5N kloorivetyhappoa (25 ml) ja alkoholi poistettiin sitten haihduttamalla. Vesipitoinen liuos tehtiin emäksiseksi 16N vesipitoi-10 sella natriumhydroksidilla ja tuote uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy.
Jäännös puhdistettiin menetelmällä, jossa jäännös liuotettiin tolueeniin (50 ml)ja uutettiin 5N kloorivety-15 hapolla (4x). Uutteet pestiin tolueenilla ja tehtiin emäksiseksi ja tuote uutettiin eetterillä.
Kuivattu eetteriliuos käsiteltiin kloorivetykaa-sulla, jolloin saatiin kiinteä aine,joka kerättiin, sus-pendoitiin kiehuvaan etyyliasetaattiin ja teollisuusme-20 tyylispriitä lisättiin, jolloin saatiin kirkas liuos.
N-(4-pyridyylimetyyli)-1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobu-tyyli7-3-metyylibutyyliamiinidihydrokloridi/ sp 201-205°C (haj]/ kiteytyi jäähdytettäessä.
Esimerkki 85 25 1-/Ϊ-(4-metoksifenyyli)syklobutyyli/etyyliamiinia (2,8 g) kuumennettiin 120°C:een ja 4-pyridiinikarboksaldehy-diä (2,1 g) lisättiin ja seosta kuumennettiin 120-200°C:ssa 2 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ja laimennettiin me-tanolilla. Natriumboorihydridiä (1,75 g) lisättiin ja 30 ssatua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 1/2 tuntia. Kun seos oli seissyt huoneenlämmössä 16 tuntia se kaadettiin veteen, käsiteltiin 5N kloorivetyhapolla ja teht-in sitten emäksiseksi 5N vesipitoisella natrium-hydroksidiliuoksella. Tuote uutettiin eetteriin ja eette-35 riuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin punainen öljy. öljy puhdistettiin 77659 36 tislaamalla ja tisle liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli ylimäärä maleiinihappoa eetterissä, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine ja tahmea keltainen kumi. Uudelleenkiteyttämällä valkoinen kiinteä aine 5 propan-2-olista ja eetteristä saatiin N-(4-pyridyylime-tyyli)-1-/Ϊ-(4-metoksifenyyli)syklobutyyli7etyyliamiini (1,25)-maleaatti vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (sp 110-113°C).
Esimerkki 86 10 Seosta, jossa oli 1-/Ϊ-(3-kloori-4-metyylifenyyli)- syklobutyyli7butyyliamiinia (2,5 g) /katso englantilaisen patenttijulkaisun 2 098 602A esimerkkiä 10 (kjyja 4-pyridiinikarboksaldehydiä (1,5 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin 130°C:ssa 18 tuntia. Seos liuotettiin etano-15 liin (50 ml) ja liuos lisättiin natriumboorihydridin liuokseen (2,5 g) etanolissa (120 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia. Ylimääräinen etanoli poistettiin haihduttamalla ja seos tehtiin happamaksi, tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetteriin.Kloorivety-20 kaasua kuljetettiin kuivutun uutteen läpi, jolloin saatiin öljy, joka jauhettiin asetonin kanssa, jolloin saatiin N-(4-pyridyylimetyyli)-1-^1-(3-kloori-4-metyylifenyyli)-syklobutyyli7butyyliamiinidihydrokloridi (sp 203-206°C). Esimerkki 87 25 Samalla tavalla kuin kuvattiin yllä olevassa esi merkissä 86, paitsi että pelkistys tapahtui metanolissa ympäristön lämpötilassa, valmistettiin N-(4-pyridyylime-tyyli)-1-/I-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7butyyliamiini-dihydrokloridi (sp 228-230°C).
30 Esimerkki 88
Natriumboorihydridiä (2,5 g) lisättiin annoksissa sekoitettuun liuokseen, jossa oli metoksietikkahappoa (26,4 g) tolueenissa (300 ml) typpi-ilmakehässä ja sekoitusta jatkettiin 16 tuntia. Liuos, jossa oli 1-/1-(4-35 kloorifenyyli)syklobutyyli7~3-metyylibutyyliamiinia (5 g) tolueenissa (50 ml), lisättiin sitten ja seosta 37 776 5 9 kuumennettiin palautusjäähdytyksessä sekoittaen 24 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty, lisättiin vettä (200 ml) ja seos tehtiin emäksiseksi 16N vesipitoisella natrium-hydroksidiliuoksella. Tuote uutettiin eetteriin ja uut-5 teet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljy, joka liuotettiin eetteriin (20 ml). Maleiinihapon liuos (4,8 g) eetterissä (250 ml) lisättiin. Kiinteä aine, joka saostui, kerättiin, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista ja suo-10 datettiin kuumana, jolloin saatiin N-(2-metoksietyyli)-1-(_I- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli/-3-metyylibutyyliamiini-maleaatti (sp 131-133°C).
Esimerkki 89
Liuos, jossa oli 1-fenyyli-l-syklobutaanikarbo-15 nitriiliä (30 g) eetterissä (100 ml) lisättiin pisaroittaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli sykloheksyyli-magnesiumbromidia /valmistettu sykloheksyylibromidista (62,3 g) ja magnesiumista (9,5 g) eetterissä (200 ml]/. Eetteri korvattiin tolueenilla, ja seosta sekoitettiin 20 90°C:ssa 24 tuntia. Natriumboorihydridiä (7,3 g) lisättiin lietteenä etanolissa (200 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 3 tuntia. Jäähdytetty seos tehtiin happamaksi, tehtiin emäksiseksi, laimennettiin eetterillä ja vedellä ja suodatettiin (Celite). Orgaaninen 25 kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin eetterillä.
Yhdistetyt uutteet pestiin, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin (sykloheksyyli)-(1-fenyylisyklobutyyli)metyyliamiini,joka eristettiin muuttamalla hydrokloridisuolaksi.
30 Disykloheksyylikarbodi-imidin liuosta (2,6 g) dikloorimetaanissa (50 ml) lisättiin pisaroittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli (sykloheksyyli)(1-fenyyli-syklobutyyli)metyyliamiinia, joka oli valmistettu edellä eristetystä suolasta, ja metoksietikkahappoa (1,13 g) 35 dikloorimetaanissa (50 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 4 tuntia ja annettiin seistä huoneen lämmössä 38 7765 9 72 tuntia ja suodatettiin piimään läpi(Celite). Suodos haihdutettiin liuottimen poistamiseksi ja jäännös keitettiin petrolieetterin kanssa (kp 60-80°C) (200 ml) ja suodatettiin piimään läpi (Celite). Suodos haihdu-5 tettiin, jolloin jäi väritön öljy, joka tislattiin ja saatiin N-/(sykloheksyyli){1—fenyylisyklobutyyli)metyyli?- 2-metoksiasetamidi kp 146-148° 3,5 mm Hg:ssä.
Boraani-metyylisulfidikompleksia (2,48 ml) lisättiin pisaroittain palautusjäähdytettyyn liuokseen, jossa 10 oli edellä valmistettua asetamidia (2,6 g) tetrahydro-furaanissa (6 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia, jätettiin huoneen lämpöön 16 tunniksi ja kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia, jäähdytettiin jäissä, ja hydrolysoitiin lisäämällä hitaasti 15 pisaroittain jäävettä. Seos tehtiin happamaksi, tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Pestyt ja kuivatut uutteet haihdutettiin,jolloin jäi öljy,joka puhdistettiin korkeapainenestekromatografiällä, ja saatiin N-/Tsyk-loheksyyli)(1-fenyylisyklobutyyli)metyyli7-2-metoksietyy-20 liamiini vaaleankeltaisena öljynä, jonka fysikaalisia ominaisuuksia ei määritetty.
Esimerkki 90
Seosta, jossa oli 1-/I-(3,4-dikloorifenyyli)syklo-butyyli7~butyyliamiinia (2 g),metyyliakrylaattia (2 g) 25 ja tolueenia (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyksessä sekoittaen kaikkiaan 20 tuntia. Metyyliakrylaattia (0,5 ml) lisättiin, ja kuumentamista ja sekoittamista palautusjäähdytyksessä jatkettiin 3 päivää. Liuotin poistettiin in vacuo ja öljymäinen jäännös puhdistettiin kro-30 matografiällä silikapylväällä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli 9 osaa petrolieetteriä (kp 40-60°C) ja 1 osa asetonia. Eluaatista havaittiin metyyli-3-£l-^l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7butyyliaminoJ -propano-aatti vaaleankeltaisena öljynä, jonka fysikaalisia omi-35 naisuuksia ei määritetty.
39 77659
Esimerkki 91
Seosta, jossa oli 1-/ 1-(3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyli7-butyyliamiinia (2,0 g) ja 1,2-epoksibutaa-nia (3 ml), kuumennettiin suljetussa putkessa 90-95°C:ssa 5 3 päivää. Lisättiin vielä annos epoksidia (4 ml) ja seos ta kuumennettiin suljetussa putkessa vielä 3 päivää.
Reaktioseos laimennettiin eetterillä ja käsiteltiin maleiinihapon liuoksella eetterissä, jolloin saatiin väritön öljy, joka kiteytyi ja saatiin valkoinen kiinteä 10 aine, joka uudelleenkiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin 1-£ΐ-/ϊ- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyli.7 butyyliamino3 butan-2-olimaleaatti (sp 120-122°C).
Esimerkki 92
Seosta, jossa oli 2-/Ϊ-(3,4-dikloorifenyyli)syklo-15 butyyli7etikkahappoa (1,8 g, valmistettu samalla tavalla kuin on kuvattu englantilaisen patenttijulkaisun 2 098 602A esimerkissä 38 vastaavalle 4-klooriyhdisteelle) ja tionyylikloridia (6,5 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 1 tunti. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdu-20 tettiin sitten in vacuo ja jäännös lisättiin pisaroit-tain sekoitettuun,jäällä jäähdytettyyn 2-metoksietyyli-amiinin liuokseen (1,05 g) kuivassa eetterissä (10 ml). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 45 minuuttia ja vettä (20 ml) lisättiin. Tuote uutettiin eetterillä ja 25 uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin,jolloin saatiin N-(2-metoksietyyli)-2-/1-(3,4-dikloorifenyyli )syklobutyyli7asetamidi öljynä.
Asetamidin liuosta (2,02 g) kuivassa eetterissä (18 ml) lisättiin pisaroittain typpi-ilmakehässä se-30 koitettuun litiumalumiinihydridin (0,63 g) ja kuivan eetterin (9 ml) seokseen. Kun kaikki oli lisätty, seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia ja sitten palautusjäähdytyksessä 3 tuntia. Se jäähdytettiin sitten jäässä ja vettä (0,7 ml), 5N vesipitoista natriumhydrok-35 sidia (0,7 ml) ja vettä (2,1 ml) lisättiin peräkkäin.
Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin ja suodos 4o 7 7 6 5 9 uutettiin N kloorivetyhapolla. Happamat uutteet pestiin eetterillä ja tehtiin emäksiseksi ja tuote uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin uudel-5 leen eetteriin ja kloorivetyä annettiin poreilla liuokseen, jolloin saatiin väritön kiinteä aine. Kiinteä aine kerättiin ja suspendoitiin kiehuvaan petrolieette-riin (kp 40-60°C) ja sitten lisättiin etyyliasetaattia hitaasti, jolloin saatiin kirkas liuos. N-(2-metoksietyy-10 li)-2-/Ϊ-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyyliamiini- hydrokloridi (sp 114,5-116°C) kiteytyi jäähdytettäessä.
Esimerkki 93
Esimerkin 16 tuote (4,0 g) suspendoitiin etyyliasetaattiin (20 ml) ja etikkahapon anhydridiä (1,3 g) 15 lisättiin. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 3 1/2 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäljelle jäänyt etikkahappo poistettiin atseotrooppisesti tolueenin kanssa. Jäännös (4,0 g) liuotettiin veteen (40 ml) ja käsiteltiin eetterillä (35 ml) ja vesipitoi-20 sella ammoniakilla (4 ml).Eetterikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (3,2 g), joka liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin ma-leiinihapon liuoksella (1,2 g) eetterissä (40 ml), jolloin saatiin 2-£l- /1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli? 25 etyyliamino } -etyyliasetaattimaleaatti.
Esimerkki 94
Sykloheksyyliasetyylikloridia (3,21 g) kuivassa eetterissä (100 ml) lisättiin 30 minuutin aikana sekoitettuun seokseen, jossa oli 1-/Ϊ-(3,4-dikloorifenyyli)-30 syklobutyyli7etyyliamiinia (4,88 g), trietyyliamiinia (2,5 g) ja kuivaa eetteriä (100 ml) 0-6°C:ssa. Kun oli sekoitettu vielä 3 tuntia, seos suodatettiin ja jäännös pestiin kuivalla eetterillä. Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuo-35 tettiin tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä typpi-ilmekehässä. Boraani- 41 77659 metyylisulfidikompleksia (3 ml) lisättiin käsiruiskusta. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 12 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja lisättiin jäävettä ja sitten 5N kloorivetyhappoa. Orgaaninen liuotin pois-5 tettiin haihduttamalla ja jäännös jäähdytettiin tehtiin emäksiseksi 5N natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja eetteri poistettiin haihduttamalla. Jäännöksestä havaittiin N-(2-sykloheksyylietyyli)-1-/Ϊ-(3,4-dikloorifenyyli) 10 syklobutyyli7etyyliamiini tislaamalla (kp 170°C/0,5 mm Hg).
Esimerkki 95 2-etyylibutyylimagnesiumbromidi valmistettiin lisäämällä 2-etyylibutyylibromidin liuosta (25,1 g) kuivassa eetterissä (25 ml) pisaroittain nopeasti sekoitettuun 15 magnesiumlastujen (3,6 g) seokseen kuivassa eetterissä (100 ml) typessä. Kun kaikki magnesium oli liuennut, lisättiin 1- (3,4-dikloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonit-riilin (23,6 g) liuos kuivassa eetterissä (50 ml). Eetteri korvattiin asteittain kuivalla tolueenilla (200 ml) ja 20 seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 110°C:ssa 1 tunti.
Natriumboorihydridin liiuosta (6 g) etanolissa (300 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 4 tuntia. Kun seos oli jäähdytetty, lisättiin vettä ja 5N kloorivetyhappoa. Seos tehtiin emäksiseksi 25 ja orgaaniset liuottimet poistettiin haihduttamalla, Jäljelle jäänyt vesikerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetteriin. Uute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka tislattiin 146-150°C/0,1 mm Hg:ssä. 1-^1-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyyli7~3-etyyli-3Q pentyyliamiinimaleaatti tehtiin lisäämällä liuosta, jossa oli ylimäärä maleiinihappoa eetterissä, tislatun amiinin liuokseen eetterissä ja keräämällä valkoinen kiinteä aine.
Trietyyliamiinin liuos (10,1 g) kuivassa eetterissä (20 ml) lisättiin pisaroittain sekoitettuun seok-25 seen, jossa oli ylläkuvatulla tavalla valmistettua maleaat-tia (18,0 g) kuivassa eetterissä (100 ml). Metoksiasetyyli- 42 77659 kloridin liuosta (4,89 g) kuivassa eetterissä (10 ml) lisättiin pisaroittain pitäen lämpötila alueella 5-10°C. Seosta sekoitettiin huoneen lämmössä kaksi tuntia ja suodatettiin sitten. Suodos laimennettiin vedellä.
5 Eetterikerros pestiin 5N kloorivetyhapolla, vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla ja saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografiällä florisil-pylväällä joka oli eluoitu 1:1 seoksella eetteriä ja petrolieetteriä (kp 40-60°C). N-£ 1-(3,4-dikloorifenyyli) — Λ 10 syklobutyyli/-3-etyylipentyyli^ -2-metoksiasetamidi (sp. 72-74°C) havaittiin seistessä suurimmassa pylvään fraktioista.
Boraani-metyylisulfidikompleksia (2 ml) lisättiin pisaroittain metoksiasetamidin liuokseen (5 g), joka oli 15 valmistettu edellä kuvatulla tavalla kuivassa tetrahydro- furaanissa (20 ml) 0-5°C:ssa. Tämä seos jätettiin ympäristön lämpötilaan 7 päiväksi, kaadettiin sitten jää-veteen, tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetteriin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, 20 jolloin saatiin öljy. Tämä öljy käsiteltiin kuten yllä enemmällä boraani-metyylisulfidillä, jolloin saatiin N-(2-metoksietyyli)-1- /1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyy-li7~3-etyyli pentyyliamiini (kp 189-190°C/1,5 mmHg) öljynä.
25 Esimerkki 96
Etikkahapon anhydridiä (5 ml) ja vettä (5 ml) lisättiin esimerkin 8 vapaan emäksensä muodossa olevaan tuotteeseen (1,5 g) ja seosta pidettiin 30°C:ssa 2 tuntia. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia 30 ja kuumennettiin sitten 95°C:een 16 tunniksi. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen (150 ml). Vesipitoista natriumhydroksidiliuosta lisättiin ja vesipitoinen liuos uutettiin eetterillä. Uute pestiin,kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös,joka jauhettiin jää-35 kylmän petrolieetterin (kp 60-80°C) kanssa ja uudelleen-kiteytettiin petrolieetteristä (kp 80-100°C),jolloin saa- 43 7 7 6 5 9 tiin N-asetyyli-N-(2-morfoliinietyyli)-1-/Ϊ-(3,4-dikloo-ridenyyli)syklobutyyli7etyyliamiini (sp 121-122°C) kiinteänä valkoisena aineena.
Boraani-metyylisulfidikompleksia (4 ml) lisättiin 5 typpi-ilmakehässä amidin liuokseen, joka oli valmistettu kuten edellä, (0,63 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml). Seosta sekoitettiin 16 tuntia. Jäännös jäähdytettiin 0°C:seen ja vettä (30 ml) lisättiin ja sitten lisättiin 2,5N natriumhydroksidiliuosta (30 ml). Emäksi-10 nen seos uutettiin eetterillä ja uute pestiin,kuivattiin aja suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, jokaliutoettiin eetteriin ja liuos suodatettiin. Kloori-vedyn kuljettaminen liuoksen läpi antoi N-etyyli-N-(2-morfoliinietyyli) -1-^1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/ 15 etyyliamiinidihydrokloridihydraatin (sp 105-115OC).
Esimerkki 97
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 96 valmistettiin N-etyyli-N-(2-metoksietyyli)-1-/Ϊ-(3,4-dikloorifenyyli )syklobutyyli/etyyliamiinihydrokloridihydraatti 20 (sp 115-124°C) esimerkin 17 tuotteesta.
Esimerkki 98
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 96, valmistettiin N-(2-morfoliinietyyli)-N-propyyli-1-^ϊ- (3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7-etyyliamiinidihydrokloridin 25 (2,23 g) hydraatti (sp 105-115°C) esimerkin 8 tuotteen reaktiolla propionianhydridin kanssa saadun N-propionyy-liyhdisteen pelkistyksen seuraamana.
Esimerkki 99 2-tienyylibromidin liuos (24,5 g) kuivassa eetteris-30 sä (20 ml) lisättiin nopeasti sekoitettuun seokseen, jossa oli magnesiumlastuja (3,6 g) kuivassa eetterissä (25 ml). Kun magnesium oli kaikki liuennut, lisättiin l-(4-kloori-fenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriilin (20,2 g) liuos kuivassa eetterissä (50 ml) ja seosta kuumennettiin pa-35 lautusjäähdytyksessä sekoittaen 3 tuntia. Kiinteä aine saosui, joka erotettiin ja liuotettiin etanoliin (50 ml).
«4 77659
Natriumboorihydridin suspensio (7 g) etanolissa (100 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia, 5N kloorivetyhappoa lisättiin jäähdytettyyn reaktioseokseen, joka tehtiin emäksiseksi ja uutettiin 5 eetterillä. Eetteri poistettiin haihduttamalla ja jäännös liuotettiin eetteriin. Kloorivetykaasun kuljettami-minen kuivatun liuoksen läpi antoi /1-(4-kloorifenyyli) syklobutyyli/(tien-2-yyli)metyyliamiinihydrokloridin.
4-pyridiinikarboksaldehydiä (0,6 g) lisättiin 10 edellä havaittuun tuotteeseen vapaan emäksensä muodossa (1,4 g) 110-115°C:ssa. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 135-140°C:ssa 30 minuuttia. Kun seos oli jäähdytetty huoneen lämpöön, lisättiin natriumboorihydridin liuos (1 g) etanolissa (50 ml) ja seosta kuumennettiin palautus-15 jäähdytyksessä kaksi tuntia. Jäähtyksen jälkeen lisättiin ylimäärä 5N kloorivetyhappoa ja reaktioseos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 5N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta. Etanoli poistettiin haihduttamalla ja seos uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloo-20 rivetykaasua kuljetettiin eetteriliuoksen läpi, joka sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen jauhaminen propan- 2-olin kanssa antoi 4-(4-pyridyylimetyyli)-/Ϊ-(4-kloorife-nyyli)syklobutyyli/(2-tienyyli)metyyliamiinidihydroklöridin (sp 226-230°).
25 Esimerkki 100 n-butyylilitiumia (160 ml 1,55M liuoksesta heksaa-nissa) lisättiin pisaroittain typpi-ilmakehässä kylmään (0°C) sekoitettuun 1-metyyli-imidatsolin (20 g) liuokseen eetterissä (1000 ml) ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 1 tunti. 1-(3,4-dikloorifenyyli)-l-syklobutaanikarbonit- riilin liuos (50 g) eetterissä (200 ml) lisättiin pisaroittain 0°C:ssa ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 2 tuntia ennen jäähdyttämistä -40°:een. Metanoli (50 ml) eetterissä (100 ml) lisättiin -40°C:sta -30°C:een, sitten 35 lisättiin vettä (100 ml) -30°C!ssa, seoksen annettiin lämmetä -10°C:een ja lisättiin vielä annos vettä (100 ml).
II
45 7 7 6 5 9
Vesikerros uutettiin eetterillä ja kuivatut eet-teriuutteet lisättiin annoksittain kuumaan natriumboori-hydridiin (20 g) ja etanolin (500 ml) seokseen. Eetteri haihdutettiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyk-5 sessä 16 tuntia ja haihdutettiin invacuo. Jäännös laimennettiin vedellä (500 ml), tehtiin happamaksi laimealla kloorivetyhapolla, tehtiin emäksiseksi laimealla vesi-pitoisellanatriumhydroksidilla ja uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin ja kuivattiin ja liuotin poistettiin haih-10 duttamalla, jolloin jäi oranssinvärinen öljy, joka kiteytyi petrolieetteristä (kp 40-60°C), jolloin saatiin vaaleankeltaisia pieniä levyjä.
Kiinteä aine pelkistettiin uudelleen natriumb.oo-rihydridillä kiehuvassa propan-2-olissa,jolloin saatiin 15 /1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/ /2-(1-metyyli-iriii- datsolyylijymetyyliamiini viskoosina keltaisena öljynä.
Metoksiasetyylikloridia (1,2 g) lisättiin pisaroittaan edellä valmistetun emäksen (3 g) ja trietyyliamiinin (1,5 g) liuokseen eetterissä (50 ml) ja seosta kuumen-20 nettiin palautusjäähdytyksessä kaksi tuntia ja annettiin seistä ympäristön lämpötilassa kuusitoista tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja saatu seos uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja eetteri poistettiin, jolloin saatiin N- /1-(3,4-dikloori 25 fenyyli)syklobutyyli//l-metyyli-imidatsol-2-yyli/metyyli -2- metoksiasetamidi.
Boraani-metyylisulfidikompleksia (5 ml) lisättiin pisaroittain asetamidin (3,3 g)edellä esitetyn tavoin valmistettuun liuokseen tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja 30 seosta sekoitettiin 2 päivää. Jäävettä lisättiin varovasti ja saatu seos tehtiin emäksiseksi.Emäksiseksi tehty liuos uutettiin eetterillä ja uutteet pestiin ja kuivattiin. Eetterin poistaminen antoi jäännöksen,joka liuotettiin eetteriin.Kloorivetykaasua kuljetettiin liuoksen 35 läpi ja saatiin N-^/l-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyyli? /l-metyyli-imidatsol-2-yyli7metyyli^ -2-metoksietyyliamii- «« 7 7 6 5 9 nin hydrokloridi, joka sisälsi 1,8 moolia hydrokloridia ja 1,6 moolia vettä , joka hajosi kun kuumennettiin 150°C:een.
Esimerkki 101 5 Seosta, jossa oli edellä esimerkissä 100 kuvatulla tavalla valmistettua emästä (3 g) ja 4-vinyylipyridiiniä (1,5 g), kuumennettiin 100°C:ssa 3 päivää typessä. Kun oli seisotettu ympäristön lämpötilassa 3 päivää, reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä eetterin (150 ml) 10 ja etyyliasetaatin (150 ml) seoksen kanssa, ja suodatettiin kuumana.Suodoksesta saatiin ruskea öljy, joka liuotettiin kuumaan eetteriin ja suodatettiin. Kloorivetykaasua kuljetettiin jäähdytetyn liuoksen läpi ja saatiin kiinteä aine, joka tehtiin emäksiseksi ja puhdistettiin pylväskro-15 matografiällä ja uudelleenkiteyttämällä eetterin ja pet- rolieetterin (kp 40-60°C) seoksesta, jolloin saatiin N- { /1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7/l-metyyli-imi-dateol-2-yyli7metyyli1 -2-(4-pyridyyli)etyyliamiinihyd-raatti (sp 110-111°C).
20 Esimerkit 102-104
Esimerkin 8 yhdiste vapaan emäksensä muodossa muutettiin seuraaviksi suoloiksi
Esimerkki Suola sp Selitykset 25 102 dimaleaatti 160-163° 103 disitraatti 65-75p (0,66)hydraatti 104 (1,3)tartraatti 180-190° ii

Claims (3)

  1. 47 77659 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten aryylisyklobutyylialkyyliamiinijohdan-5 naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, CR^Rj. (CR8R9)nN<^ ' :»-b " R7 15 jossa kaavassa n on 0 tai 1, jolloin, kun n = 0, R^ on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiili-atomia, fenyyliryhmä, tienyyliryhmä tai imidatsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, ja kun n 20 on 1, R^ on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia; R2 on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia; R3 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; A on ryhmä, jonka kaava on 25 -(CH2)X-W-(CH2)y- III jossa W on happi, rikki, ryhmä -CRi2Rl3-' jossa R12 ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia, tai hydroksia, metoksia tai 30 bentsyyliä, tai W on sykloalkylideeniryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, tai sykloalkyleeniryhmä, jossa on 3-6 hiili-atomia; x on 0 tai kokonaisluku 1-5 ja y on 0 tai kokonaisluku 1-5, sillä edellytyksellä, että kun W on happi tai rikki, niin x ja y tarkoittavat molemmat kokonaislukua 1-5;
  2. 35 R^ on karbosyklinen rengas, jossa on 3-7 hiiliatomia, 5-6-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää yhden tai 48 7 7 6 5 9 useamman heteroatomin ryhmästä N, 0 ja S, tai syaaniryhmä, karbamoyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka kaava on -COOR^g, jossa R^g on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, tai amidoryhmä, jonka kaava on -N (R^) COR^g, jossa 5 Rj7 ja Rig yhdessä typpiatomin ja karbonyyliryhmän kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat renkaan; tai asyyli-oksiryhmä, jonka kaava on -OCOR-^g, jossa R^g on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, tai hydroksiryhmä tai ryhmä —OR20» -SR20/ — SR2o1 “SOR20 tai SO2R2Q/ jolloin 1^20 10 suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä; Rg, Rg tai R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, trifluorimetyy-liä, alempaa alkyyliryhmää, alempaa alkoksiryhmää, alempaa alkyylitioryhmää tai fenyyliä tai Rg ja Rg muodostavat yh-15 dessä fenyylirenkaan kanssa, johon ne ovat liittyneet, naftyylirenkaan, joka voi olla substituoitu kloorilla; ja Rg ja Rg tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia, tunnettu siitä, että 20 (A) ketoni tai aldehydi, jonka kaava on CORx ” -£Ηη R6 | - R7 30 CR^ :3^4ί 35 r6 - II 7 49 7765 9 aminoidaan amiinilla, jonka kaava on hn' VI A-R4 5 jolloin aminointi suoritetaan pelkistävissä olosuhteissa tai pelkistys suoritetaan aminoinnin jälkeen, tai (B) yhdiste, jonka kaava on 10 ^R3 CR1R2.(CRgR9)nN * »
  3. 15 R? a) asyloidaan esimerkiksi kaavan R^COCl mukaisella asyy-likloridilla tai kaavan (R2iC0)20 mukaisella anhydridilla, jolloin R22 on ryhmä, jonka kaava on 20 -(CH2)z-W-(CH2)y-R4 X jossa, kun W on happi tai rikki, z on kokonaisluku 1-4, ja kun W on ryhmä -CR-j^R^- tai sykloalkyleeniryhmä, z on 0 tai kokonaisluku 1-4, ja saatu amidi pelkistetään, jol-25 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on kaavan III mukainen ryhmä, jossa x on z+1, tai b) saatetaan reagoimaan kaavan R2^CHO mukaisen aldehydin kanssa ja saatu imiini tai enamiini pelkistetään tai, kun Rj, R2, R4, R]^2 ja R^3 eivät sisällä pelkistäviä sidoksia, 30 hydrogenoidaan katalyyttisesti, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on kaavan III mukainen ryhmä, jossa x on z+1, tai c) asyloidaan esimerkiksi kaavan R22-C0C1 mukaisella subs-tituoidulla asyyliklorideilla, jolloin R22 on ryhmä, jonka 35 kaava on -(CH2) z-W-(CH2)y-E XII 5° 7765 9 jossa E on korvattavissa oleva ryhmä tai on muutettavissa siksi, minkä jälkeen (a) saatu amidi pelkistetään ja ryhmä E korvataan ryhmällä tai (b) ryhmä E korvataan ryhmällä R4 ja saatu amidi pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I 5 mukainen yhdiste, jossa A on kaavan III mukainen ryhmä, jossa x on z+1, tai d) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on h2c=ch-g XIII 10 jossa G tarkoittaa samaa kuin R4 tai E, ja kun G tarkoittaa samaa kuin E, saatu yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai (C) kaavan VI mukainen amiini saatetaan reagoimaan karboks-15 yylihappoesterin tai happokloridin, kuten kaavan COC1 “ ^-h k? 2. tai CR-,R9C0C1 —h »«Yu mukaisen happokloridin kanssa, minkä jälkeen saatu amidi pelkistetään; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 35 on vety, saatetaan reagoimaan (a) formaldehydin ja muurahaishapon kanssa tai (b) happoanhydridin kanssa, minkä jäi- 51 7765 9 keen saatu amidi pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on alkyyli, tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 52 77659 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt an-vändbara arylcyklobutylalkylaminderivat med formeln I och 5 farmaceutiskt godtagbara salter därav, /R3 —Λ CR1R2. (CR8R9)nN \\__ a-r4 » □ R7 i vilken formel n är 0 eller 1; varvid, dä n = 0, Rj är väte, en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 kol-15 atomer, en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, en fenylgrupp, en tienylgrupp eller en imidazolylgrupp, som kan vara subs-tituerad med lägre alkyl, och, di n = 1, R^ är väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer; R2 är väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer; R3 är väte eller en rakkedjad el-20 ler förgrenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer; A är en grupp med formeln -(CH2)x-W-(CH2)y- III 25 väri W är syre, svavel, en grupp -CR-^R-j^-, där R^2 och R^3 betecknar oberoende av varandra väte, en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, hydroxi, metoxi eller bensyl, eller W är en cyk-loalkylidengrupp med 3-6 kolatomer eller en cykloalkylen-grupp med 3-6 kolatomer; x är 0 eller ett heltal 1-5 och 30 y är 0 eller ett heltal 1-5, förutsatt att, dä W är syre eller svavel, sä är x och y vardera heltal 1-5; R4 är en karbocyklisk ring med 3-7 kolatomer, en 5-6-ledad hetero-cyklisk ring innehällande en eller flera heteroatomer ur gruppen N, O och S, eller en cyanogrupp, en karbamoylgrupp, 35 en alkoxikarbonylgrupp med formeln -COOR^g, där R^g är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller en amidogrupp med for- 53 77659 mein -N (R-^) COR^g, där R^7 och R^g tillsammans med kväve-atomen och karbonylgruppen, vid vilka de Mr bundna, bildar en ring; eller en acyloxigrupp med formeln -OCOR-^g-, där R-^9 Mr en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, eller en hydroxi-5 grupp, eller en grupp -OR2q, -SR2q eller SO2R20, d&r R20 Mr en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en fenylgrupp; Rg, Rg och R7 betecknar oberoende av varandra vMte, halogen, trifluormetyl, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkyltiogrupp eller 10 fenyl eller Rg och Rg bildar tillsammans med fenylringen, vid vilken de Mr bundna, en naftylring, sora kan vara substi-tuerad med klor; och Rg och Rg betecknar oberoende av varandra vMte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer; k Μ n -netecknat därav, att 15 (A) en keton eller en aldehyd med formeln _ COR·, R7 25 ^5 v CR*i R9COR0 30 r7 amideras med en amin med formeln ^R3 hn VI ^ a-r4 35 varvid amineringen utförs under reduktiva betingelser eller reduktionen utförs efter amineringen, eller 54 77659 (B) en förening med formeln /R3 Rt- ___ CRjRj.ICRjR,)^ 5 yr\_ Rg^Cz z/ _ IX a) acyleras, t.ex. med en acylklorid med formeln R21COCI 10 eller med en anhydrid med formeln (R2iC0)20, varvid R2^ är en grupp med formeln -(CH2)Z-W-(CH2)y-R4 x 15 där, da W är syre eller svavel, z är ett heltal 1-4, och, da W är en grupp -CRi2R13~ eller en cykloalkylengrupp, z är 0 eller ett heltal 1-4, och den erhällna amiden reduceras, varvid erhälls en förening med formeln I, där A är en grupp med formeln III, där x är z+1, eller 20 b) omsätts med en aldehyd med formeln R21CHO och den er-hällna iminen eller enaminen reduceras eller, dä R^, R2» R4, 2 °ch R^3 ej innehäller reducerbara bindningar, hydrogeneras katalytiskt, varvid erhälls en förening med formeln I, där A är en grupp med formeln III, där x är z+1, 25 eller c) acyleras t.ex. med en substituerad acylklorid med formeln R22~C0C1, varvid R22 är en grupp med formeln -(CH2)z-W-(CH2)y-E XII 30 där E är en grupp, som kan ersättas eller kan omvandlas tili en sädan, varefter (a) den erhällna amiden reduceras och gruppen E ersätts med gruppen R4 eller (b) gruppen E ersätts med gruppen R4 och den erhällna amiden reduceras, 35 varvid erhälls en förening med formeln I, där A är en grupp med formeln III, där x är z+1, eller
FI833454A 1982-09-30 1983-09-26 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylcyklobutylalkylaminderivat. FI77659C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8227901 1982-09-30
GB8227898 1982-09-30
GB8227901 1982-09-30
GB8227898 1982-09-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI833454A0 FI833454A0 (fi) 1983-09-26
FI833454A FI833454A (fi) 1984-03-31
FI77659B FI77659B (fi) 1988-12-30
FI77659C true FI77659C (fi) 1989-04-10

Family

ID=26283985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI833454A FI77659C (fi) 1982-09-30 1983-09-26 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylcyklobutylalkylaminderivat.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4629727A (fi)
EP (1) EP0111994B1 (fi)
AU (1) AU557248B2 (fi)
BG (1) BG40803A3 (fi)
CS (1) CS241067B2 (fi)
DD (1) DD212956A5 (fi)
DE (1) DE3362327D1 (fi)
DK (1) DK435483A (fi)
EG (1) EG16991A (fi)
ES (1) ES526088A0 (fi)
FI (1) FI77659C (fi)
GB (1) GB2127819B (fi)
GR (1) GR78991B (fi)
HU (1) HU193417B (fi)
IE (1) IE56000B1 (fi)
IL (1) IL69735A (fi)
IN (1) IN159443B (fi)
NO (1) NO160511C (fi)
NZ (1) NZ205722A (fi)
PH (1) PH21658A (fi)
PL (1) PL139308B1 (fi)
PT (1) PT77363B (fi)
RO (1) RO87341A (fi)
SU (1) SU1209026A3 (fi)
YU (1) YU196583A (fi)
ZW (1) ZW19383A1 (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU576307B2 (en) * 1982-09-24 1988-08-25 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Arthropodicidal compounds
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL79796A (en) * 1985-08-27 1991-06-30 Ciba Geigy Ag 3-carboxy piperidine and/or tetrahydropyridine derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
IL163939A0 (en) * 2002-03-13 2005-12-18 Schering Corp Nk1 antagonists
JP2010503709A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド シクロアルキルメチルアミンの合成、使用方法および組成物
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
US9238625B2 (en) 2011-12-30 2016-01-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
SE7600674L (sv) * 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4443449A (en) * 1981-04-06 1984-04-17 The Boots Company Limited Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK435483D0 (da) 1983-09-23
DE3362327D1 (en) 1986-04-03
FI833454A0 (fi) 1983-09-26
RO87341B (ro) 1985-08-31
NO160511B (no) 1989-01-16
YU196583A (en) 1986-04-30
NO160511C (no) 1989-04-26
AU1922483A (en) 1984-04-12
NZ205722A (en) 1987-06-30
GB8325779D0 (en) 1983-10-26
ES8601850A1 (es) 1985-11-16
PT77363A (en) 1983-10-01
CS241067B2 (en) 1986-03-13
GR78991B (fi) 1984-10-02
FI77659B (fi) 1988-12-30
PL139308B1 (en) 1987-01-31
HU193417B (en) 1987-10-28
GB2127819A (en) 1984-04-18
BG40803A3 (en) 1987-02-16
IE832109L (en) 1984-03-30
DK435483A (da) 1984-03-31
IN159443B (fi) 1987-05-23
AU557248B2 (en) 1986-12-11
PT77363B (en) 1986-03-20
RO87341A (ro) 1985-08-31
EP0111994B1 (en) 1986-02-26
EG16991A (en) 1989-06-30
ES526088A0 (es) 1985-11-16
DD212956A5 (de) 1984-08-29
IE56000B1 (en) 1991-03-13
FI833454A (fi) 1984-03-31
IL69735A (en) 1988-11-15
CS713083A2 (en) 1985-07-16
EP0111994A1 (en) 1984-06-27
GB2127819B (en) 1986-05-21
PH21658A (en) 1988-01-13
ZW19383A1 (en) 1984-05-02
PL243949A1 (en) 1984-07-16
SU1209026A3 (ru) 1986-01-30
US4629727A (en) 1986-12-16
NO833527L (no) 1984-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77659C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylcyklobutylalkylaminderivat.
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
CS228532B2 (en) Production method of phenylpiperazine derivative
HU199794B (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CZ301337B6 (cs) N-(Arylsulfonyl)-beta-aminokyselinový derivát a zpusob jeho prípravy
US9663476B2 (en) Glycine transporter-1 inhibitors
EP1608635B1 (en) Phenyl sulfone derivatives and their use in the treatment of cns disorders
CS258150B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
CA1189077A (en) Quinoline derivatives
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
US4935414A (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
FI97617B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryylipiperatsiiniasetamidijohdannaisten valmistamiseksi
NZ230744A (en) 1-((diarylmethoxy)alkyl) pyrrolidine and piperidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5214047A (en) Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents
PL91712B1 (fi)
HU196196B (en) Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
JPH08501285A (ja) Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらを取得する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
HU184936B (en) Process for preparing piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters
JP3306827B2 (ja) 新規ニコチン酸エステル
JPS60185749A (ja) アラルキル（アリ−ルエチニル）アラルキルアミン類および血管拡張剤および抗高血圧剤としてのそれらの使用
HUT71898A (en) 1-[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FI77241B (fi) Nya cykliska iminderivat, deras tillverkning och farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa.
FI84265B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat.
JPS5984847A (ja) フエニルシクロブチルアルキルアミン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物
CN107778256B (zh) 一种从邻氨基苯甲酰胺和不饱和醛合成喹唑啉酮的方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC