PL139308B1 - Method of obtaining novel derivatives of phenylcyclobutylamine - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of phenylcyclobutylamine Download PDF

Info

Publication number
PL139308B1
PL139308B1 PL1983243949A PL24394983A PL139308B1 PL 139308 B1 PL139308 B1 PL 139308B1 PL 1983243949 A PL1983243949 A PL 1983243949A PL 24394983 A PL24394983 A PL 24394983A PL 139308 B1 PL139308 B1 PL 139308B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
group containing
alkyl group
Prior art date
Application number
PL1983243949A
Other languages
English (en)
Other versions
PL243949A1 (en
Inventor
Antonin Kozlik
Wilfred H Wells
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of PL243949A1 publication Critical patent/PL243949A1/xx
Publication of PL139308B1 publication Critical patent/PL139308B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenylo-cyklobutylo-aminy posiadajacych uzyteczna aktywnosc terapeutyczna, zwlaszcza choc nie wylacznie, jako srodki przecrw- depresyjne.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1, z tym, ze jezeli n oznacza 0, to Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—7 atomów we¬ gla, grupe cykloalkilometylowa, w której grupa cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, gru¬ pe alkinylowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, pierscieniowa grupe heterocykliczna zawierajaca jeden lub kilka heteroatomów wybranych z grupy obejmujacej azot, tlen i siarke lub grupe o wzo¬ rze 2, natomiast jezeli n oznacza 1, to Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, A oznacza gru¬ pe o wzorze —(CH2)X—W—(CH2)y—, w którym W oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze —S(0)m—, w którym m oznacza 0, 1 lub 2, grupe ó wzorze —CR12R13—, grupe cykloalkilidenowa zawierajaca 3—6 atomów wegla lub grupe cykloalkilenowa za¬ wierajaca 3—6 atomów wegla, X oznacza 0 lub :o liczbe calkowita 1—5, y oznacza 0 lub liczbe cal¬ kowita 1—5, pod warunkiem, ze jezeli W oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze S(0)m to x i y oznaczaja liczby calkowite 1—5, Ri2 i R13, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe hydroksylowa, metoksylowa lub benzylowa, R4 we wzorze 1 oznacza pierscieniowa grupe karboksy- kliczna, pierscieniowa grupe heterocykliczna za¬ wierajaca jeden lub kilka heteroatomów wybra¬ nych z grupy obejmujacej azot, tlen i siarke, gru¬ pe cyjanowa, grupe karbamylowa o wzorze CONR14R15, w którym Ri4 i Ri5, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa za- 15 wierajaca 1—3 atomów wegla, lub Ri4 i R15 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, two¬ rza pierscien heterocykliczny, grupe alkoksykarbo- nylowa o wzorze —COORie, w którym Ri6 ozna¬ cza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów we- 20 gla, grupe amidowa o wzorze —N(Ri7)CORi8, w którym Rn i Ri8, takie same lub rózne, oznaczaja grupy alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla lub , R17 i Ri8 razem z atomem azotu i grupa karbony- lowa, do których sa przylaczone, tworza pierscien, 25 grupe acyloksylowa o wzorze —OCOR19, w którym R19 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla, grupe hydroksylowa, grupe tiolowa lub grupe o wzorze —OR20, —SR20, —SOR* lub S02R2o, w których to wzorach R20 oznacza grupe 30 alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezianym 139 308139 308 3 4 zawierajaca 1—4 atomów wegla lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R5, Re i R7, takie sama lukjrózne, oznaczaja atom wodoru lub chlo¬ rowca, ^grupe trójfluorometylowa, grupe hydroksy¬ lowa, grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkilotiolo- f/a, grupe fenylowa' lub R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza ewen¬ tualnie podstawiony, drugi pierscien benzenowy, R8 i R9, takie same, lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla, Rio i Rn, takie same lub rózne, ozna¬ czaja atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla lub grupe alko¬ ksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla ewen¬ tualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli.Jezeli we wzorze 1 n oznacza 0 a Ri grupe alki¬ lowa, to grupa ta zawiera 1—6 atomów wegla (na przyklad metylowa, etylowa, propylowa, izopropy- lowa, izobutylowa lub rozgaleziona grupa heksy- lowa). Jezeli Ri oznacza grupe cykloalkilowa, to pierscien cykloalkilowy zawiera 3—7 atomów we¬ gla (na przyklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo- pentyl, lub cykloheksyl). Jezeli Ri oznacza grupe cykloalkilometylowa, to pierscien cykloalkilowy za¬ wiera 3—6 atomów wegla (na przyklad cyklopro¬ pyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl).Jezeli Ri oznacza grupe alkenylowa lub alkiny- lowa, to grupa ta zawiera 3—6 atomów wegla (na przyklad allilowa lub propynylowa).Jezeli we wzorze 1 Ri oznacza pierscien hetero¬ cykliczny, to pierscien ten moze zawierac 5 lub 6 atomów i jeden heteroatom (na przyklad furyl, tienyl, pirolil, pirydyl, tetrahydrofuryl lub tetra- hydrotienyl) albo wiecej niz jeden heteroatom, który moze byc taki sam (na przyklad imidazolil, pirazolil, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyi, tria- zolil, tetrazolil lub ditianyl) albo inny (na przy¬ klad tiazolil). Ten pierscien heterocykliczny moze byc podstawiony, na przyklad jedna lub kilkoma grupami alkilowymi (na przyklad grupa metylo¬ wa), atomem chlorowca (na przyklad atomem fluoru lub chloru), grupa hydroksylowa, grupami alkoksylowymi (na przyklad metoksylowa) lub grupa trójfluorometylowa.W korzystnych zwiazkach o wzorze 1 Ri oznacza grupe furylowa, tienylowa, pirydylowa, tetrahy- droksyfurylowa, ditianylowa, metylofurylowa, me- tylopirolilowa, metyloimidazolilowa, metylopirazoli- lowa, metylotetrazolilowa lub metylotiazolilowa.Jezeli we wzorze 1 Ri oznacza grupe o wzorze 2, to Rio i/lub Rn moga oznaczac atom wodoru, fluo¬ ru, chloru lub bromu, grupe alkilowa, zawierajaca 1—3 atomów wegla (na przyklad metylowa) lub grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów we¬ gla (na przyklad metoksylowa).Jezeli we wzorze 1 n oznacza 1 a Ri oznacza grupe alkilowa, to grupa ta zawiera 1—3 atomów wegla (na przyklad metylowa). Jezeli we wzorze 1 Rt oznacza grupe alkilowa to grupa ta zawiera 1—3 atomów wegla (np. metylowa^ Jezeli we wzorze 1 R3 oznacza grupe alkilowa, to grupa ta zawiera 1—4 atomów wegla (na przy¬ klad metylowa, etylowa lub propylowa).Jezeli we wzorze 1 W oznacza grupe cykloalki- lenowa lub cykloalkilidenowa, to grupa ta moze byc grupa cykloheksylenowa lub cykloheksylide- nowa.Jezeli we wzorze 1 R4 oznacza pierscien karbo- 5 cykliczny, to pierscien ten moze zawierac 3—7 ato¬ mów (na przyklad cykloheksylowy) i moze zawie¬ rac jedno lub kilka wiazan podwójnych (na przy¬ klad cykloheotenyl) albo pierscieniem tym moze byc ienyl ewentualnie podstawiony atomem chlo¬ rowca (na przyklad atomem fluoru lub chloru), grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa zawiera¬ jaca 1—3 atomów wegla (na przyklad metoksylo¬ wa) lub alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla (na przyklad metylowa). Jezeli R4 oznacza pier¬ scien heterocykliczny, to pierscien ten moze zawie¬ rac 5 lub 6 atomów. Pierscien heterocykliczny mo¬ ze zawierac jeden heteroatom (na przyklad furyl, tienyl, pirolil, pirydyl, tetrahydrofuryl, tetrahydro- tienyl, pirolinyl lub piperydyl) lub wiecej niz je¬ den heteroatom, który moze byc taki sam (na przyklad imidazolil, pirazolil, pirazynyl, pirymidy¬ nyl, pirydazynyi, imidazolidynyl, imidazolinyl, pi- rozolidynyl, pirazolinyl, piperazynyl, triazolil, te¬ trazolil) albo rózny (na przyklad tiazolil, izoksa- zolil, morfolinyl, tiomorfolinyl lub moga to byc tetrahydro- lub dihydro- pochodne tiazolilu lub izoksazolilu).Jezeli we wzorze 1 R4 oznacza grupe karbamy- lowa o wzorze —CONR14R15 a Rh i/lub R15 ozna¬ czaja w tym wzorze grupe alkilowa, to grupa ta moze byc metyl, etyl, propyl lub izopropyl. Jezeli Rh i R15 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien heterocykliczny, to pierscien ten moze zawierac 4, 5 lub 6 atomów wegla, z których jeden lub kilka moze byc zasta¬ pionych przez dalszy heteroatom, poza atomem azo¬ tu, do którego przylaczone sa Rh i Ris* Jezeli R4 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o wzorze —COOR16, to grupa alkilowa Ri6 w tym wzorze moze byc grupa metylowa, etylowa, propy¬ lowa lub izopropylowa. Jezeli R4 oznacza grupe amidowa o wzorze N(Ri7)CORi8, to grupy alkilowe R17 i Ris moga byc grupami metylowa, etylowa, lub propylowa, albo jezeli Ri7 i Ri8 wraz z atomem azotu i grupa karbonylowa, do których sa przyla¬ czone, tworza pierscien, to pierscien ten moze zawierac 5 lub 6 atomów (na przyklad oksypiroli- dynylowy). Jezeli R4 oznacza grupe acyloksylowa o wzorze —OCOR19, to alkilowymi grupami Ri9 moga byc grupy metylowa, etylowa lub propy¬ lowa.Jezeli R4 oznacza grupe o wzorze —OR2o, to R2o moze byc grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla (na przyklad grupa metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, izopropylowa, butylowa lub izobutylowa).Jezeli R4 oznacza grupe o wzorze —SR2o, SOR20 lub o wzorze SO2R20, to R2o oznacza w tych wzo¬ rach grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów we¬ gla (na przyklad grupe metylowa). Jezeli R2o ozna¬ cza podstawiona grupe fenylowa, to podstawni¬ kami tej grupy moga byc atomy chlorowca (na przyklad atom fluoru lub chloru), grupa hydro¬ ksylowa, grupa alkoksylowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla (np. metoksylowa) lub grupa alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla (np. metylowa). 15 20 sz 30 35 40 45 50 55 60308 139 5 Jezeli we wzorze 1 R5, Re i R7 oznaczaja atomy chlorowca, to atomami tymi moga byc atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu. Jezeli R5, Re lub R7 oznaczaja grupy alkilowe, alkoksylowe lub alki- lotiolowe, to grupy te moga zawierac 1—3 atomów wegla (na przyklad metylowa, metoksylowa lub metylotio). Jezeli R5 i Re wraz z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza drugi pierscien benzenowy, to ten drugi, pierscien benzenowy mo¬ ze byc ewentualnie podstawiony atomami chlorow¬ ca (na przyklad atomami fluoru, chloru lub bro¬ mu) lub grupami alkilowymi lub alkoksylowymi zawierajacymi 1—3 atomów wegla (na przyklad metylowa lub metoksylowa) lub podstawniki dru¬ giego pierscienia benzenowego wraz z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza dalszy pierscien benzenowy.Jezeli we wzorze 1 R8 i/lub R9 oznaczaja grupy alkilowe, to grupy te zawieraja 1—3 atomów we¬ gla (na przyklad metylowa).Jezeli Rio i/lub Rn oznaczaja atom chlorowca, to atomem tym moze byc atom fluoru, chloru lub bromu. Jezeli Ri0 i/lub Rn oznaczaja grupy alki¬ lowe lub alkoksylowe, to grupy te zawieraja 1—3 atomów wegla (na przyklad metylowa lub meto¬ ksylowa).Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci soli z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami.Przykladami takich soli sa chlorowodorki, ma- leiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany, bursztyniany i sole z dwukarboksylowymi amino¬ kwasami, takimi jak kwas asparaginowy i gluta¬ minowy. Sole takie moga istniec w postaci solwa- tów (na przyklad hydratów).Zwiazki o wzorze 1 moga zawierac jedno lub kilka centrów chiralnych. Zwiazki z jednym cen¬ trum chiralnym istnieja w dwóch formach enan- cjomerycznych, przy czym sposób wedlug wyna¬ lazku obejmuje wytwarzanie obu postaci enan- cjomerycznych i ich mieszanin. Zwiazki posiada¬ jace dwa lub kilka centrów chiralnych istnieja w postaciach diastereoizomerycznych, przy czym spo¬ sób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie kaz¬ dej z tych postaci diastereoizomerycznych i ich mieszanin.W zastosowaniu terapeutycznym aktywne zwiaz¬ ki o wzorze 1 moga byc podawane doustnie, do¬ odbytniczo, pozajelitowo lub zewnetrznie, a ko¬ rzystnie doustnie. Tak wiec, kompozycje farma¬ ceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 moga miec postac dowolnych znanych preparatów far¬ maceutycznych do podawania doustnego, doodbyt- niczego, pozajelitowego lub zewnetrznego. Dopusz¬ czalne farmaceutycznie nosniki, odpowiednie do zastosowania w takich kompozycjach, sa dobrze znane w dziedzinie farmacji. Omawiane kompozy¬ cje moga zawierac 0,1—90% wagowych aktywne¬ go zwiazku o wzorze 1. Kompozycje sa wytwarza¬ ne zazwyczaj w postaci dawek jednostkowych.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace sku¬ teczna terapeutycznie ilosc zwiazku o wzorze 1 moga byc stosowane do leczenia stanów depresyj¬ nych u ludzi. Podczas leczenia dzienna dawka zwiazku o wzorze 1 zawiera sie w zakresie 1— —1000 mg, korzystnie 5—500 mg. 6 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na reduktywnym amino- waniu ketonów lub aldehydów o wzorze 3 lub o wzorze 4, w których to wzorach Ri, R2, R5, R6, 5 R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, przez re¬ akcje ketonu lub aldehydu z amina o wzorze 5, w którym R3, R4 i A maja wyzej podane znacze¬ nie.Przykladami odpowiednich reakcji reduktywne- go aminowania sa: a) reakcja ketonu lub aldehydu z amina o wzorze 5 i redukcja otrzymanej iminy lub enaminy, na przyklad borowodorkiem sodu lub cyjanoborowodorkiem sodu, b) reakcja ketonu lub aldehydu z amina o wzorze 5, prowadzona w obecnosci takiego srodka redukujacego, jak cy- janoborowodorek sodu lub, jezeli R3 we wzorze 5 ma inne znaczenie niz atom wodoru, w obecnosci kwasu mrówkowego, c) jezeli we wzorach 3, 4 i 5 Ri i R4 nie zawieraja ulegajacych redukcji wia¬ zan podwójnych, to katalityczne uwodornianie w podwyzszonej temperaturze i pod zwiekszonym cis¬ nieniem mieszaniny ketonu lub aldehydu i aminy o wzorze 5.Sposoby nadajace sie do wytwarzania ketonów i aldehydów o wzorze 3, w którym Ri oznacza in¬ na grupe niz grupa heterocykliczna oraz ketonów i aldehydów o wzorze 4 opisane sa w brytyjskim zgloszeniu nr 2098602A, które opublikowano po da¬ cie pierwszenstwa niniejszego zgloszenia. Ketony i aldehydy o wzorze 3, w którym Ri oznacza gru¬ pe heterocykliczna, moga byc wytwarzane meto¬ dami analogicznymi do opisanych w tym zglosze¬ niu.Aktywnosc terapeutyczna zwiazków o wzorze 1 wykazano przez wyznaczanie zdolnosci tych zwiaz¬ ków do przeciwdzialania efektom hypotermicznym rezerpiny w nastepujacy sposób. Myszom plci me¬ skiej z gatunku Charles River CDI o wadze mie¬ dzy 18 a 30 gramów podzielonym na grupy po piec zwierzat podawano pozywienie i wode ad li- bitum. Po pieciu godzinach dokonywano doustnie pomiaru temperatury kazdej myszy a nastepnie wstrzykiwano zwierzetom doostrzewnowo rezerpi- ne (5 mg/kg) w roztworze odjonizowanej wody za¬ wierajacej kwas askorbinowy (50 mg/ml). Ilosc po¬ danego plynu wynosila 10 ml/kg wagi ciala. Po dziewieciu godzinach od rozpoczecia doswiadcze¬ nia pozbawiono zwierzeta dostepu do pozywienia podajac im nadal wode ad libitum. Po 24 godzi¬ nach od rozpoczecia doswiadczenia mierzono zwie¬ rzetom temperature i podawano' im badany zwia¬ zek w postaci zawiesiny 0,25°/o roztworze hydro- ksyetylocelulozy (sprzedawanej pod nazwa handlo¬ wa Cellosize QP 15000 przez firme Union Carbide) w odjonizowanej wodzie w dawce objetosciowej wynoszacej 10 mg/kg wagi ciala. Po uplywie trzech godzin znowu zmierzono zwierzetom temperature.Procentowev zahamowanie wywolanego rezerpina spadku temperatury obnizono nastepnie ze wzoru: T27^T24 100 T5-T24 w którym T$ oznacza temperature w stopniach Celsjusza po t godzinach. Srednia wartosc dla 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ?139 308 kazdej grupy pieciu myszy wyznaczano dla kilku dawek zwiazku, zeby uzyskac wartosc przecietnej dawki powodujacej 50Vo zahamowanie, czyli war¬ tosc ED50.Wszystkie zwiazki bedace produktami koncowy¬ mi w nastepujacych przykladach dawaly wartosc ED50 30 mg/kg lub nizsze. Dla fachowca jest zro¬ zumiale, ze test ten wskazuje zwiazki o dzialaniu przeciwdepresyjnym na ludzi.Sposób wedlug wynalazku zilustrowano w naste¬ pujacych przykladach. Wszystkie zwiazki charak¬ teryzowano konwencjonalnymi metodami anality¬ cznymi, przy czym w kazdym przypadku uzyska¬ no zadowalajaca analize elementarna.Przyklad I. l-Acetylo-l-/3,4-dichlorofenylo/ /cyklobutan (4,86 g) i benzyloamine (2,2 ml) mie¬ szano w temperaturze 140—150°C w atmosferze azotu w ciagu 1 i 1/2 godziny. Do ochlodzonej mie¬ szaniny reakcyjnej dodano metanol (50 ml) i boro- 10 15 wodorek sodu (0,8 g) w ciagu 10 minut. Calosc mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 2 go¬ dzin, a nastepnie obnizono objetosc mieszaniny re¬ akcyjnej do polowy i wylano ja do wody (300 ml).Wodna mieszanine ekstrahowano eterem i wyciag eterowy wysuszono a nastepnie eter odparowano.Pozostalosc destylowano (temperatura wrzenia 182—186°C) pod cisnieniem 0,67-102 Pa i destylat traktowano chlorowodorem w eterze. Otrzymano chlorowodorek N-benzylo-l-[l-/3,4-dichlorofenylo/ /cyklobutylo]etyloaminy (temperatura wrzenia 227— —228°C).Przyklad II—XXXVII. W podobny sposób jak opisany w przykladzie I otrzymano zwiazki o wzorze 6 zestawione w tablicy 1 i zwiazki o wzo¬ rze 7 zestawione w tablicy 2.W kolumnach I i II tablic 1 i 2 podano czas w godzinach i temperature w °C reakcji pomiedzy ketonem i amina.Numer przykladu 1 II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV X 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 2 2 y 3 0 0 ó 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 3 0 0 1 2 2 W 4 CH2 CH2 CH2 CH2 CHa CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CHMe CHEt CH* CHa CH2 CH2 CH2 CHo CH2 CH2 CH2 CH, CH (OMe) CHMe CH (OH) O S Tabl ica wzór 6 R.j 5 2-tienyl 2-pirydyl 3-pirydyl 4-pirydyl 2-furyl 2-tetrahydrofu- ryl morfolino 2-pirydyl 4-pirydyl piperydyno fenyl 4-imidazolil p-chlorofenylo- tio cyklohepte- nyl-1 OH OMe fenoksy OH CN 1-imidazolil morfolino 1-pirolidyno- nyl-2 OH OMe OEt Oizo Pr OBu OH OMe OH 1,2,4-triazolil-l OH OH I 6 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 4 1/2 16 2 20 4 18 5 2 2 2 2 4 4 18 3 3 3 2 3 2 3 1 II 7 140 140 140 130 140 130—150 130 130 140 140 140—150 140 140 140 140 95 140 140 120—130 140 140 140 140 10O-120 125 135 140 140 130—140 140 140 140 140 Temperatura topnienia °C 8 224—226° 236—238° (rozklad) 253—255° 234—238° 204—207° 154° (rozklad) 165° (rozklad) 198—208°/ 0,67 • 102 Pa 164—168°/ 0,27 • 102 Pa 95° (rozklad) 164—170° rozklad 209^111° (0,13 - • 102 Pa 179—180° (0,13 - • 102 Pa 168—173° 145—146° (0,67 • • 1022 Pa 192—194° (0,37- • 102 Pa 163° (0,37- 102 Pa 200° 232—136° (0,67- • 102 Pa 170—175° 218—219° 162—165° 157° (0,54 102 Pa 158° (0,54 • 102 Pa 145—146° (0,067 • • 102 Pa 180° (0,13 • 103 Pa 182° (0,54 • 102 Pa 146° (0,54 • 102 Pa 184—186° (rozklad) 257—961° 180—182° (0,40 • •102 Pa 202—205° (0,27 • •102 Pa Odnosniki niki do do objas¬ nien 9 (3) (4) (4) (4) (3) O) (4) , (4) (2) (2) (3) (4.) (2) (2) (3) (2) (2) (2) (5) (3) (2) (4) (8) (3) (3) (8) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (3) (8) (4) (2) (2) #139 30S 10 Numer przykladu XXXV 1 XXXVI XXXVII R5 H H 4-Cl R6 H H H R7 H H H P 1 2 2 Tablica 2 wzór 7 R4 4pirydyj morfolino morfolino I 2 2 3 II 140 140 130 Temperatura topnienia °C 224° 147—153° (0,54—0,67 • • 102 Pa 148—150° (rozklad) Odnosniki do objasnien (8) (9) (2) (4) (8) | Objasnienia do tablic 1 i 2 (1) produkt oczyszczano metoda wysokocisnienio¬ wej chromatografii cieczowej. Stalych fizycznych nie oznaczano. (2) temperatura wrzenia zasady, (3) sól jednochlorowodorowa, (4) sól dwuchlorowodorowa, (5) postac L, (6) sól dwumaleinowa, (7) sól maleinowa, (8) jednowodzian, (9) zawiera 1,45 moli HC1 na 1 mol, (10) pólwodzian, (11) stalych fizycznych nie oznaczano, ale budo¬ we zwiazku potwierdzono znanymi metodami ana¬ litycznymi, (12) rozpuszczalnikiem uzywanym w etapie re¬ dukcji byl etanol, (13) rozpuszczalnikiem uzywanym w etapie reduk¬ cji byl metanol, (14) rozpuszczalnikiem uzywanym w etapie re¬ dukcji byla mieszanina etanolu i metanolu.Przyklad XXXVIII. l-Acetylo-/3,4-dichlorofe- nylo/cyklobutan (5,0 g) dodano do 2-n-propoksy- 20 25 30 30 etyloaminy (1,9 g) i calosc mieszano i ogrzewano do temperatury 140—145°C, przy czym nad mie¬ szanina reakcyjna przepuszczano powoli strumien azotu w celu usuwania wytwarzanej wody. Ogrze¬ wanie kontynuowano 20 godzin. Mieszanine ochlo¬ dzono i dodano do niej zawiesine borowodorku so¬ du (707 mg) w propanolu-2 (60 ml), po czym ca¬ losc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin.Rozpuszczalnik usunieto i pozostalosc traktowa¬ no woda (150 ml) a produkt ekstrahowano do ete¬ ru. Ekstrakt przemyto woda (10X75 ml), wysuszo¬ no, przesaczono i dodano roztwór kwasu maleino¬ wego (2,13 g) w eterze (100 ml). Mieszanine ochlo¬ dzono a otrzymane cialo stale rekrystalizowano z przemyslowego spirytusu metylowanego. Otrzy¬ mano maleinian N-/2-propoksyetylo/-l-[l-/3,4-di- chlorofenylo/cyklobutylo] -etyloaminy (temperatura topnienia 112—H4°C).Przyklad XXXIX—LII. W, podobny sposób jak opisany w przykladzie XXXVIII otrzymano zwiazki o wzorze 6 zestawione w tablicy 3 i zwiaz¬ ki o wzorze 7 zestawione w tablicy 4. Odnosniki maja takie same znaczenia jak podane w objasnie¬ niach do tablic 1 i 2.Tablica3 wzór 6 Numer przykladu XXXIX XL XLI xlff XLIII | XLIV X 0 0 0 2 2 2 y 1 1 2 1 1 1 W CH2 CHPr CMe2 S S O R4 tiomorfolino OH OH fenyl 1 -chloro-6-fluorofenyl OMe I 24 26 20 4 20 8 II 140 160 140 140 140 110 Temperatura topnienia, °C 120—122° rozklad 143—145° 218—130° 163—166° 152—154° 119—120° Odnosniki do objas¬ nien (4) (12) (7) (13) (7) (3) (12) (7) 1 (7) (12) | Tablica 4 wzór 7 Numer przykladu R6 R« R7 R* II Temperatura topnienia °C Odnosniki do objasnien XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII 4-SMe 4-Br 4-Ph 4-Ph 4T 44 3,4-benzo 3,4-benzo H H H H H H H H H H H H H H 2 2 2 2 2 2 2 2 morfolino morfolino morfolino OH OMe morfolino morfolino OH 24 8 18 18 20 20 61/2 61/2 160 140 140 140 95 140 150 150 156—158° 179—180° 145—147° 103—107° 170—175°" 155—160° 162-164° 110—112° (6) (13) (6) (13) (6) (13) (7) (13) (3) (12) (3) (10) (12) (6) (U) (7) (13)139 308 ii Przyklad LIII—LXVI. W podobny sposób jak opisany w przykladach I lub XXXVIII otrzymano zwiazki o wzorze 8 zestawione w tablicy 5 i zwiaz- 12 ki o wzorze 9 zestawione w tablicy 6. Odnosniki maja takie same znaczenia jak podane w objas¬ nieniach do tablic 1 i 2.Tablica 5 wzór 8 Numer przykladu 1 LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX LX LXI i LXII 1 LXIII X 2 0 0 0 0 0 1 0 2 2 3 4 y 3 0 0 1 1 1 0 4 2 2 2 3 W 4 CH2 1,2-cyklo- heksylen CH2 CH2 CH(CH?Ph) cyklohek- syloiden CH2 O S CH2 CH2 Ri 5 4-pirydyl OH morfolino OPh OH OH OH OH OH OH OH I 6 2 24 2 1/2 16 24 24 12 5 3 17 17 II 7 135 160 140 140 160 160 140 160 140 160 160 Sposób jak w przy¬ kladzie 8 I XXXVIII I I XXXVIII XXXVIII I I I XXXVIII XXXVIII Temperatura topnienia °C 9 211^213°C (rozklad) 189—191° 246-248q 144—146° (rozklad) 195—196° 201—205° (0,057 • 102 Pa 198—200° (0,67 • 102 Pa 190° (0,067 • 102 Pa 120-123° Odnosniki do objasnien 10 (4) (8) (3) (13) | (4) (8) 1 (1) (3) (14) (3) (13) (2) (2) (2) (13) (7) (13) (U) (13) | Tablica 6 wzór 9 Numer przykladu LXIV LXV LXVI Ar 2-fluorofenyl 3-trifluoro- metylofenyl 6-chloronaftyl-2 q 2 2 2 Ri morfolino morfolino morfolino I 5 4,75 18 II 140 140 140 Sposób jak w przykladzie XXXVIII XXXVIII XXXVIII Temperatura wrze¬ nia /temperatura topnienia 150° (0,013 -10* Pa 140° (0,067 • 102 Pa 168—169° Odnosniki do objasnien ~(2) (2) (6) (13) Przyklad LXVII. W podobny sposób jak opi¬ sany w przykladzie XXXVIII otrzymano chlorowo¬ dorek N-/2-metoksyetylo/-l-[l-/3,4-dichlorofenylo/ /cyklobutylo]-2-metylopropyloaminy (temperaura *° topnienia 158—160°C).Przyklad LXVIII. Mieszanine l-acetylo-l-/3,4- -dichlorofenylo/-cyklobutanu (2,43 g), chlorowodor¬ ku glicynamidu (2,21 g), sproszkowanego wodoro¬ tlenku potasu (1,2 g) i cyjanoborowodorku sodu *s (1,5 g) w metanolu (20 ml) mieszano w tempera¬ turze 0—5°C 2 godziny a nastepnie 10 dni w tem¬ peraturze otoczenia.Calosc ochlodzono i dodano 5 N kwas solny.Mieszanine nastepnie zalkalizowano, poddano eks¬ trakcji do eteru, przemyto woda, wysuszono i od¬ parowano otrzymujac olej. Olej ten rozpuszczono w eterze i dodano roztwór kwasu maleinowego (1,0 g) w suchym eterze (100 ml), przy czym otrzy¬ mano olejj który rozpuszczono w acetonie. Do roz¬ tworu dodano eter i otrzymano biale cialo stale, które rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano i wy¬ ekstrahowano do eteru. Przepuszczajac gazowy chlorowodór przez wysuszony ekstrakt eterowy otrzymano chlorowodorek 2-{l-[W3,4-dichlorofeny- w lo/cyklobutylo]-etyloamino} acetamidu (temperatura topnienia 240—245°C).Przyklad LXIX. Mieszanine 2-/4-metoksyfeno- ksy/etyloaminy (7,0 g), l-butyryló-l-/3,4-dichlorofe- nylo/cyklobutanu (10,8 g) i dwuchlorku dwubutylo- 65 50 55 cyny (0,61 g) w suchym toluenie (20 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 2 godziny. Toluen usunieto przez odparowanie i mie¬ szanine ogrzewano w temperaturze 175—180°C w ciagu ogólem 7 godzin.Mieszanine ochlodzono, rozpuszczono w absolut¬ nym etanolu (25 ml) a nastepnie dodano do roz¬ tworu borowodorku sodu (5 g) w etanolu (250 ml) i mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 2 godziny. Etanol odparowano i mieszani¬ ne zakwaszono, zalkalizowano i wyekstrahowano do eteru. Przepuszczanie gazowego chlorowodoru przez wysuszone ekstrakty daje lepkie cialo stale, które podzielono pomiedzy eter i 5 N roztwór wo¬ dorotlenku sodu. Warstwe eterowa przemyto 5 N kwasem solnym, zalkalizowano, wyekstrahowano do eteru i wysuszono.Dodano roztwór kwasu maleinowego (3 g) w su¬ chym eterze (300 ml) i otrzymano maleinian N-[2- -/4-metoksyfenoksy/etylo]-1 -[l-/3,4-dichlorofenylo/ /cyklobutylo]butyloaminy (temperatura topnienia 164^166°C).Przyklad LXX. Mieszanine zwiazku z przy¬ kladu XXXVII w postaci zasadowej (3,2 g), 98#/t kwas mrówkowy (2 ml), 37—40#/t wodny roztwór formaldehydu (2,8 ml) i wode (0,2jB ml) ogrzewano w temperaturze 90—95°C przez 18 godzin. Po ochlo¬ dzeniu dodano stezony kwas solny (1 ml) i mie¬ szanine reakcyjna odparowano do sucha. Pozosta-13 130 308 14 losc roztarto z eterem otrzymujac wodzian dwu- chlorowodorku N-metylo-N-/2-morfolinoetylo/-l-[1-/ /4-chlorofenylo/cyklobutylo]etyloaminy (temperatu¬ ra topnienia 225—228°C z rozkladem).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych feny- lo-cyklobutylo-aminy n oznacza 0 lub 1, z tym, ze jezeli n oznacza 0, to Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe cyklo- alkilowa zawierajaca 3—7 atomów wegla, grupe cykloalkilometylowa, w której grupa cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla, grupe alkenylowa za¬ wierajaca 3—6 atomów wegla, grupe alkinylowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, grupe heterocy¬ kliczna zawierajaca jeden lub kilka heteroatomów wybranych z grupy obejmujacej azot, tlen i siarke lub grupe o wzorze 2, natomiast jezeli n oznacza 1, to Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, A oznacza grupe o wzorze —(CH2)X—W—(CH2)y—, w którym W oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze —S(0)m—, w którym m oznacza 0, 1 lub 2, grupe o wzorze —CR12R13—, grupe cykloalkilidenowa za¬ wierajaca 3—6 atomów wegla lub grupe cyklo- alkilenowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, x oznacza 0 lub liczbe calkowita 1—5, y oznacza 0 lub liczbe calkowita 1—5, pod warunkiem, ze jezeli W oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze S(0)m to x i y oznaczaja liczby calkowite 1—5, R12 i R13 sa takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe hydroksylowa, metoksylowa lub benzylowa, R4 we wzorze 1 oznacza grupe karbocykliczna, grupe heterocykliczna zawierajaca jeden lub kilka heteroatomów wybranych z grupy obejmujacej azot, tlen i siarke, grupe cyjanowa, grupe karbo- mylowa o wzorze CONR14R15, w którym Ri4 i R15 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, lub Rw i R15 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien heterocykliczny, grupe alkoksykarbonylowa o wzorze —COOR16, w którym Ri6 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe amidowa o wzorze —N(Ri7)CORi8, w którym Rn i Ri8 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla lub R17 i Ri8 razem z atomem azotu i grupa karbonylowa, do których sa przy¬ laczone, tworza pierscien, grupe acyloksylowa o wzorze —OCOR19, w którym R19 oznacza grupe al¬ kilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe hy¬ droksylowa, grupe tiolowa lub grupe o wzorze —OR20, —SR20, —SOR20 lub SO2R20, w których to wzorach R20 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1—4 ato- 5 mów wegla lub ewentualnie podstawiona grupe fe- nylowa, R5, R6 i R7, takie same lub rózne, oznacza¬ ja atom wodoru lub chlorowca, grupe trójfluoro- metylowa, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa, a^lkoksylowa lub alkilotiolowa, grupe fenylowa lub !0 R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza ewentualnie podstawiony, dru¬ gi pierscien benzenowy, R8 i R9 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilo¬ wa zawierajaca 1—3 atomów wegla, Rio i Rn sa 15 takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla lub grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze ketony lub aldehydy o wzorze 20 3 lub o wzorze 4, w których to wzorach Ri, R2, R5, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reduktywnemu aminowaniu przez reakcje tych ketonów lub aldehydów z amina o wzorze 5, w którym R3, R4 i A maja wyzej podane znaczenie. 25 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze keton lub aldehyd o wzorze 3 lub 4 poddaje sie reakcji z amina o wzorze 5, w których to wzorach Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs i A maja znaczenie podane w zastrz. 1, i otrzymana imine lub ena- 30 mine redukuje sie do zwiazku o wzorze 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako czynnik redukujacy stosuje sie borowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 keton lub aldehyd o wzorze 3 lub 4, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 5, w których to wzorach Ri, Rj, R3, R4, R5, Re, R7, R« i A maja znaczenie podane w zastrz. 1, w obecnosci srodka reduku¬ jacego. 40 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie cyjanoborowo¬ dorek sodu. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze keton lub aldehyd o wzorze 3 lub 4 poddaje sie 45 reakcji z amina o wzorze 5, w których to wzorach Ri, R2, R4, R5, Re, R7, R8 i A maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1, a R3 ma inne znaczenie niz atom wodoru, w obecnosci kwasu mrówkowego. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym Ri i R4 nie zawieraja redukowalnych wia¬ zan podwójnych, mieszanine ketonu lub aldehydu o wzorach 3 lub 4 i aminy o wzorze 5, w którym Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i A maja znaczenie 55 podane w zastrz. 1, poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu pod zwiekszonym cisnieniem i w podwyzszonej temperaturze.139 308 1 M//,lS %\\ I A r\ R, R^ -R '/ A 10 llzor! R5x ^ COR, =^Rn ** '¦V -r^r 9 ;yz R 7 ^zó/~ 3 R5X^ CR^CORg N5 Re HN R, hiór 4 Me R, v3 \A-R4 CHNH(CH2;xW(CH2)yR4 WzórS Me i Rsx CHNH(CHp)DR4 Re t' D 7 Wzór 7 Pr Cl CHNH(CH2)xW(CH2)yR< Cl Wzór 8 V Ar CHNH(CH2)aR< Wzór 9 WZGraf. Z-d 2 — zam. 59/87 — 85 Cena 130 zl PL

Claims (7)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych feny- lo-cyklobutylo-aminy n oznacza 0 lub 1, z tym, ze jezeli n oznacza 0, to Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe cyklo- alkilowa zawierajaca 3—7 atomów wegla, grupe cykloalkilometylowa, w której grupa cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla, grupe alkenylowa za¬ wierajaca 3—6 atomów wegla, grupe alkinylowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, grupe heterocy¬ kliczna zawierajaca jeden lub kilka heteroatomów wybranych z grupy obejmujacej azot, tlen i siarke lub grupe o wzorze 2, natomiast jezeli n oznacza 1, to Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, A oznacza grupe o wzorze —(CH2)X—W—(CH2)y—, w którym W oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze —S(0)m—, w którym m oznacza 0, 1 lub 2, grupe o wzorze —CR12R13—, grupe cykloalkilidenowa za¬ wierajaca 3—6 atomów wegla lub grupe cyklo- alkilenowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, x oznacza 0 lub liczbe calkowita 1—5, y oznacza 0 lub liczbe calkowita 1—5, pod warunkiem, ze jezeli W oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze S(0)m to x i y oznaczaja liczby calkowite 1—5, R12 i R13 sa takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe hydroksylowa, metoksylowa lub benzylowa, R4 we wzorze 1 oznacza grupe karbocykliczna, grupe heterocykliczna zawierajaca jeden lub kilka heteroatomów wybranych z grupy obejmujacej azot, tlen i siarke, grupe cyjanowa, grupe karbo- mylowa o wzorze CONR14R15, w którym Ri4 i R15 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, lub Rw i R15 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien heterocykliczny, grupe alkoksykarbonylowa o wzorze —COOR16, w którym Ri6 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe amidowa o wzorze —N(Ri7)CORi8, w którym Rn i Ri8 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla lub R17 i Ri8 razem z atomem azotu i grupa karbonylowa, do których sa przy¬ laczone, tworza pierscien, grupe acyloksylowa o wzorze —OCOR19, w którym R19 oznacza grupe al¬ kilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe hy¬ droksylowa, grupe tiolowa lub grupe o wzorze —OR20, —SR20, —SOR20 lub SO2R20, w których to wzorach R20 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1—4 ato- 5 mów wegla lub ewentualnie podstawiona grupe fe- nylowa, R5, R6 i R7, takie same lub rózne, oznacza¬ ja atom wodoru lub chlorowca, grupe trójfluoro- metylowa, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa, a^lkoksylowa lub alkilotiolowa, grupe fenylowa lub !0 R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza ewentualnie podstawiony, dru¬ gi pierscien benzenowy, R8 i R9 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilo¬ wa zawierajaca 1—3 atomów wegla, Rio i Rn sa 15 takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla lub grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze ketony lub aldehydy o wzorze 20 3 lub o wzorze 4, w których to wzorach Ri, R2, R5, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reduktywnemu aminowaniu przez reakcje tych ketonów lub aldehydów z amina o wzorze 5, w którym R3, R4 i A maja wyzej podane znaczenie. 25
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze keton lub aldehyd o wzorze 3 lub 4 poddaje sie reakcji z amina o wzorze 5, w których to wzorach Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs i A maja znaczenie podane w zastrz. 1, i otrzymana imine lub ena- 30 mine redukuje sie do zwiazku o wzorze 1.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako czynnik redukujacy stosuje sie borowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 keton lub aldehyd o wzorze 3 lub 4, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 5, w których to wzorach 5. Ri, Rj, R3, R4, R5, Re, R7, R« i A maja znaczenie podane w zastrz. 1, w obecnosci srodka reduku¬ jacego. 40
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie cyjanoborowo¬ dorek sodu.
  6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze keton lub aldehyd o wzorze 3 lub 4 poddaje sie 45 reakcji z amina o wzorze 5, w których to wzorach Ri, R2, R4, R5, Re, R7, R8 i A maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1, a R3 ma inne znaczenie niz atom wodoru, w obecnosci kwasu mrówkowego.
  7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym Ri i R4 nie zawieraja redukowalnych wia¬ zan podwójnych, mieszanine ketonu lub aldehydu o wzorach 3 lub 4 i aminy o wzorze 5, w którym Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i A maja znaczenie 55 podane w zastrz. 1, poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu pod zwiekszonym cisnieniem i w podwyzszonej temperaturze.139 308 1 M//,lS %\\ I A r\ R, R^ -R '/ A 10 llzor! R5x ^ COR, =^Rn ** '¦V -r^r 9 ;yz R 7 ^zó/~ 3 R5X^ CR^CORg N5 Re HN R, hiór 4 Me R, v3 \A-R4 CHNH(CH2;xW(CH2)yR4 WzórS Me i Rsx CHNH(CHp)DR4 Re t' D 7 Wzór 7 Pr Cl CHNH(CH2)xW(CH2)yR< Cl Wzór 8 V Ar CHNH(CH2)aR< Wzór 9 WZGraf. Z-d 2 — zam. 59/87 — 85 Cena 130 zl PL
PL1983243949A 1982-09-30 1983-09-29 Method of obtaining novel derivatives of phenylcyclobutylamine PL139308B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8227901 1982-09-30
GB8227898 1982-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL243949A1 PL243949A1 (en) 1984-07-16
PL139308B1 true PL139308B1 (en) 1987-01-31

Family

ID=26283985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983243949A PL139308B1 (en) 1982-09-30 1983-09-29 Method of obtaining novel derivatives of phenylcyclobutylamine

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4629727A (pl)
EP (1) EP0111994B1 (pl)
AU (1) AU557248B2 (pl)
BG (1) BG40803A3 (pl)
CS (1) CS241067B2 (pl)
DD (1) DD212956A5 (pl)
DE (1) DE3362327D1 (pl)
DK (1) DK435483A (pl)
EG (1) EG16991A (pl)
ES (1) ES8601850A1 (pl)
FI (1) FI77659C (pl)
GB (1) GB2127819B (pl)
GR (1) GR78991B (pl)
HU (1) HU193417B (pl)
IE (1) IE56000B1 (pl)
IL (1) IL69735A (pl)
IN (1) IN159443B (pl)
NO (1) NO160511C (pl)
NZ (1) NZ205722A (pl)
PH (1) PH21658A (pl)
PL (1) PL139308B1 (pl)
PT (1) PT77363B (pl)
RO (1) RO87341A (pl)
SU (1) SU1209026A3 (pl)
YU (1) YU196583A (pl)
ZW (1) ZW19383A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU576307B2 (en) * 1982-09-24 1988-08-25 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Arthropodicidal compounds
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0213080B1 (de) * 1985-08-27 1992-05-20 Ciba-Geigy Ag Hydropyridin-Derivate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
ES2345437T3 (es) * 2002-03-13 2010-09-23 Schering Corporation Antagonistas de nk1.
JP2010503709A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド シクロアルキルメチルアミンの合成、使用方法および組成物
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
ES2726807T3 (es) 2011-12-30 2019-10-09 Reviva Pharmaceuticals Inc Composiciones, síntesis y métodos de uso de derivados de 1-[1-fenil-ciclobutil]isobutilamina

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
SE7600674L (sv) * 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4443449A (en) * 1981-04-06 1984-04-17 The Boots Company Limited Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL69735A (en) 1988-11-15
PT77363B (en) 1986-03-20
ES526088A0 (es) 1985-11-16
RO87341B (ro) 1985-08-31
ZW19383A1 (en) 1984-05-02
GB2127819B (en) 1986-05-21
EG16991A (en) 1989-06-30
IN159443B (pl) 1987-05-23
CS241067B2 (en) 1986-03-13
NO160511B (no) 1989-01-16
CS713083A2 (en) 1985-07-16
GR78991B (pl) 1984-10-02
DD212956A5 (de) 1984-08-29
DK435483A (da) 1984-03-31
PH21658A (en) 1988-01-13
AU557248B2 (en) 1986-12-11
FI833454A0 (fi) 1983-09-26
US4629727A (en) 1986-12-16
GB8325779D0 (en) 1983-10-26
AU1922483A (en) 1984-04-12
DK435483D0 (da) 1983-09-23
DE3362327D1 (en) 1986-04-03
PL243949A1 (en) 1984-07-16
NO160511C (no) 1989-04-26
IE832109L (en) 1984-03-30
FI77659C (fi) 1989-04-10
EP0111994B1 (en) 1986-02-26
BG40803A3 (en) 1987-02-16
ES8601850A1 (es) 1985-11-16
FI77659B (fi) 1988-12-30
SU1209026A3 (ru) 1986-01-30
GB2127819A (en) 1984-04-18
FI833454A (fi) 1984-03-31
PT77363A (en) 1983-10-01
IE56000B1 (en) 1991-03-13
NO833527L (no) 1984-04-02
HU193417B (en) 1987-10-28
YU196583A (en) 1986-04-30
EP0111994A1 (en) 1984-06-27
NZ205722A (en) 1987-06-30
RO87341A (ro) 1985-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3181919B2 (ja) アミノチアゾール誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
CA1143727A (en) Triazole derivatives
US4663325A (en) 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease
PL139308B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of phenylcyclobutylamine
US5462959A (en) 4-aryl-imidazole derivatives
IE50080B1 (en) 4-benzyl-and 4-benzoylimidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
HU184989B (en) Process for preparing derivatives of 2-/4-/diphenyl-methyl/-piperazin-1-yl/-acetic acid
US4610983A (en) N-acyl acidic amino acid diamide derivative, a salt thereof, and an anti-ulcer agent containing the same
US4202892A (en) Biocidal methyladamantyl hydrazines and pharmaceutical compositions containing them
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
US4788188A (en) Quinolylglycinamide derivatives, the process for preparation thereof and their therapeutic application as psychotropic drugs
US4960776A (en) 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides
US4767769A (en) Antiulcer benzimidazole derivatives
US5244894A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
FI111712B (fi) Menetelmä kouristuksia ehkäisevien ja hermostoa suojaavia ominaisuuksia omaavien aryylialkyyliamiinien ja -amidien valmistamiseksi
US4140713A (en) Phenylethanolamine therapeutic agents
US4100170A (en) Anorectic adamantane derivatives and method of using the same
US4806555A (en) 1-aryloxy-4-amino-2-butanols
CA2043136C (en) N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
US4585869A (en) 3-aminoindazole derivatives
GB2047238A (en) Triazole derivatives processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4088764A (en) Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
EP0198235B1 (en) Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4748184A (en) Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives having antiarrhythmic utility
Prasad et al. Potential antihypertensive agents. II. Unsymmetrically 1, 4-disubstituted piperazines. 1