NO155259B - Trykkmotstandsdyktig tank for lagring og transport av flytende medier under trykk. - Google Patents

Description

Røntgenkontrastmiddel.

Denne oppfinnelse angår forbedringer i forbindelse med injeksjonsoppløsninger inneholdende aminsalter.

Vi har tidligere funnet at tilstedeværelsen av kalsium- og magnesiumsalter kan anvendes for å nedsette giftigheten av visse injiserbare oppløsninger inneholdende natriumioner. Ved studier av natriumholdige oppløsninger, og særlig røntgenkontrast-midler inneholdende høye konsentrasjoner av natriumsalter av joderte syrer, ble det funnet at når natriumioner ble injisert i en kanins ørevene, forårsaket de smerte og var giftig i vesentlig lavere doser enn de tilsvarende N-methylglucaminsalter. Det ble imidlertid også funnet at tilsetning av kalsium- og/eller magnesiumioner hadde en markert virkning på giftigheten av slike natriumoppløsninger, og LDso-verdien kunne, når kalsiumioner ble tilsatt alene eller sammen med magnesiumioner, generelt heves til minst samme verdi som for N-methylglucaminsaltoppløsninger.

Vi har også iakttatt at når natrium-og N-methylglucaminsalter av joderte syrer ble injisert med forholdsvis høy konsentrasjon i halevenene på mus, viste aminsaltene høyere giftighet (lavere LD5o-verdier) enn natriumsaltoppløsningene, og tilsetning av kalsiumioner til natriumsaltoppløsningene fjernet ikke denne forskjell. Det ble således vist at oppløsninger av natriumsalter med tilsatte kalsiumioner ikke er fysiologisk likeverdige med N-methylglucaminsalter under alle forhold, og at de sist-nevnte er betraktelig mer giftige enn generelt antatt når de injiseres på visse steder.

Ved videre undersøkelser har vi nå funnet at oppløsninger av natriumsalter og oppløsninger av salter av aminer så som

■J-methylglucamin, begge frembringer myocardial depresjon ved hjerteperfusjonsprø-ver, og at i begge tilfelle kan slike sympto-mer nedsettes ved tilsetning av kalsiumioner. I disse forsøk ble kaniner brakt i lett narkose ved intravenøs injisering av ure-than, hjertet ble fjernet og en glasskanyle ble innført i aorta. Hjertet, etter at det var knyttet til et modifisert Langendorff's per-fusjonsapparat, ble deretter perfusert med en McEwen's perfusjonsoppløsning (J. Phy-siol., 131, 678—689 (1956)) ved et så høyt trykk at aortaklaffene lukket seg og be-virket at perfusjonsoppløsningen strømmet gjennom coronariene. Amplituden og fre-kvensen av det isolerte kaninhjerte ble nedtegnet kymografisk; alle oppløsninger som skulle studeres, ble injisert så hurtig som mulig gjennom aortakanylen og strøm-met således meget hurtig inn i det coronar-vasculære system.

Når natriumsaltoppløsninger og N-methylglucamin- og diethanolamin-oppløs-ninger av røntgenkontrastmidler ble stu-dert i dette forsøk, ble det funnet at de alle frembrakte en myocardial depresjon som noen ganger førte til en forbigående hjer-testans, og depresjonen eller stansen ble i løpet av 30—60 sekunder fulgt av en forbigående økning over det normale i ampli-tyde så vel som frekvens.

Det ble videre funnet at denne pato-logiske myocardiale depresjon (og stans) kunne fullstendig undertrykkes ved å til-sette Ca++ i passende konsentrasjoner.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe røntgenkontrast-midler med forbedret fysiologisk forlikelig-het omfattende injiserbare oppløsninger av aminsalter av joderte organiske syrer.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således røntgenkontrastmid-ler omfattende en vandig oppløsning av et parenteralt injiserbart aminsalt av en jodert organisk syre og et vannoppløselig kalsiumsalt, hvorved den fysiologiske for-likelighet av aminsaltet forbedres.

pH-verdien av preparatet bør være slik at mesteparten av aminet er til stede i salt-form, og bør selvsagt være innen det område som tolereres ved injisering, f.eks. 5 til 8.

Oppfinnelsen har særlig betydning i radiologi da det på dette felt er vanlig å anvende store mengder av sterkt konsen-trerte oppløsninger av aminsalter av joderte syrer, særlig salter med aminoalko-holer så som N-methylglucamin og dietha-nolamin.

Det er tidligere kjent å anvende hver for seg aminsalter og kalsiumsalter av joderte organiske syrer som røntgenkontrast-middel, men det er ikke tidligere kjent å anvende kalsiumioner sammen med aminsalter for å redusere giftigheten av sist-nevnte.

Aminsaltet kan f.eks. være salt av en polyjodkarboksylsyre så som 3,5-diacet-amido-2,4,6-trijodbenzoesyre og N-methyl-og N,N'-dihydroksyethylderivater derav, 3-acetamido-5-propionamido-3,4,6-trijod-benzoesyre, 3,5-dipropionamido-2,3,6-tri-jodbenzoesyre, iothalamidsyre, 3-acet-amido-2,4,6-trijodbenzoesyre etc.

Aminsaltet kan også være blandet med andre salter og særlig med natriumsalter av joderte syrer, som i blandede natrium - og N-methylglucaminsalter av 3,5-diacet-amido-2,4,6-trijodbenzoesyre som er kom-mersielt tilgjengelige som kontrastmidler. Innføring av kalsiumioner er særlig nyttig når det er nødvendig med høye konsentrasjoner av aminsaltet, f.eks. ved urografi og angiocardiografi hvor konsentrasjoner på minst 0,3 M og ofte over 0,9 M eller endog 1,2 M vanligvis anvendes.

Det skal legges merke til at preparatene i henhold til oppfinnelsen skal inne-holde alle sine bestanddeler i vandig opp-løsning, og at de anioniske bestanddeler derfor ikke kan være slik at de utfeller kalsium fra oppløsning. Kalsiumsaltet av N,N'-adipyl-di-(3-amino-2,4,6-trijod-benzoesyre) er således f.eks. uoppløselig, og denne syre eller dens salter, som har stor anvendelse i cholecystografi, kan ikke anvendes i preparatene i henhold til oppfinnelsen. Forlikeligheten av et gitt aminsalt eller blanding av salter med kalsiumioner kan selvsagt lett undersøkes enten ved å se etter i bøker eller andre publika-sjoner som har nedtegnet oppløseligheter av kalsiumsalter, eller ved en forutgående prøvning. I noen tilfelle hvor den virkelige oppløselighet av kalsiumsaltet i mediet er lav, kan overmettede oppløsninger ha en tilstrekkelig høy stabilitetsgrad. I andre tilfelle kan tilstrekkelig oppløselighet opp-nåes ved å anvende en blanding av amin-eller amin- og natriumsalter av to eller flere syrer.

Den konsentrasjon av kalsiumioner som er nødvendig i preparatet for å motvirke virkningen av aminsaltet, vil vanligvis være mellom 0,02 mg og 1,0 mg Ca++ pr. ml, fortrinnsvis over 0,1 og hensiktsmessig over 0,2 mg/ml. I radiologiske preparater hvor det anvendes høye konsentrasjoner av aminsalter, er det foretrukne område 0,05 til 1,0 mg Ca++ pr. ml, fortrinnsvis over 0,1 og også fortrinnsvis under 0,7 mg/ml.

Det er også ofte funnet at det er en optimalverdi Innenfor det ovenfor angitte område, og f.eks. i 76 % oppløsninger av N-methyl-glucamin-natriumsaltet (6,6 : 1) av 3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre som inneholder citrat (3 mg natriumcitrat pr. ml), ble den optimale Ca++ konsentrasjon funnet å være ca. 0,9 mg/ml i hjerte-perfusjonsprøven. I en 60 % N-methylglucamin-saltoppløsnlng av iothalamidsyre inneholdende intet av natriumsaltet av syren, men noe citrat (3 mg av trinatriumcitrat-dihydrat) var den optimale Ca++ konsentrasjon ca. 0,7 mg/ml, mens et tilsvarende preparat uten noe citrat tilsatt hadde en optimal Ca++ konsentrasjon på ca. 0,1—0,2 mg Ca++/ml. Ved den akutte gif-tighetsprøve i mus var den optimale Ca++ konsentrasjon i en 60 % N-methylglucamin-saltoppløsning av metrizoinsyre ca.

0,3—0,4 mg Ca++/ml. Den høye aktivitet av Ca++ til å motvirke giftige virkninger av rene N-methylglucamin-saltoppløsnin-ger av røntgenkontrastmidler i noen prø-ver, tyder på at meget små mengder vil ha en viss virkning til å nedsette giftigheten.

Metallionene i preparatene må selvsagt være i fullstendig fri tilstand, og eventuelt kalsium som er bundet i komplekser, f.eks. med chelatdannende midler så som sitronsyre eller ethylendiamin-tetraeddiksyre, må ikke medtas i bereg-ning av de ovennevnte metallionemengder. Slike chelatdannende midler er vanlig anvendte i radiologiske preparater, f.eks. for å danne komplekser med eventuelle tung-metallioner som kan være innført i løpet av fremstillingen og som kan være skade-lige for stabiliteten av preparatene. Det er f.eks. funnet at tilstedeværelsen av citrat øker den giftige virkning i det perfuserte hjerte, og at høyere konsentrasjoner av kalsiumioner er nødvendig for å motvirke virkningen når citrat er til stede. Dette skyldes imidertid den chelatdannende virkning citrat har på Ca++. Den optimale konsentrasjon av kalsiumioner i oppløsninger inneholdende citrat i de vanlige mengder (3 mg dinatriumhydrogencitrat-dihydrat pr. ml) vil imidlertid falle innenfor de ovenfor angitte grenser.

Kalsiumionene kan innføres i preparatene i henhold til oppfinnelsen som salter av den samme syre som aminsaltet eller som vannoppløselige salter med andre fysiologisk forlikelige anioner. Det er ofte hensiktsmessig å suspendere kalsiumoksyd eller -hydroksyd i vann med aminbasen og nøytralisere med den ønskede syre, f.eks. én av de ovenfor beskrevne joderte karbok-sylsyrer.

De følgende eksempler skal tjene til å lette forståelsen av oppfinnelsen:

Eksempel 1

Ett hundre milliliter av en vandig opp-løsning inneholdende 52 g N-methylgluc-ammonium-metrizoat, 8 g natrium-metri-zoat, 0,3 g trinatriumcitrat-5y2 H20 og 0,04 g dinatriumethylendiamintetraacetat (Na2-EDTA) ble fremstilt på vanlig måte.

Kalsiumkloriddihydrat (0,32 g CaCl2 • 2H20) ble tilsatt og oppløst ved rysting ved romtemperatur. Etter at oppløsningen var blitt helt klart, ble pH-verdien regulert til mellom 7,0 og 7,5 ved tilsetning av for-tynnet natriumhydroksyd (eller hvis nød-vendig, saltsyre). Oppløsningen ble fylt i ampuller som ble forseglet og autoklavert i 20 minutter ved 120° C.

Midlet med 60 % styrke som således var fremstilt, inneholder 0,9 mg Ca++/ml.

Eksempel 2

Ett hundre milliliter av en vandig opp-løsning inneholdende 66 g N-methylgluc-ammonium-diatrizoat, 10 g natriumdiatri-zoat, 0,3 g trinatriumcitrat-5y2 H20 og 0,04 g dinatriumethylendiamintetraacetat (Na2-EDTA) ble fremstilt på vanlig måte. Kal-siumklorid-dihydrat (0,32 g) ble oppløst og pH-verdien ble regulert som beskrevet i Eksempel 1, og oppløsningen ble fylt i ampuller og autoklavbehandlet.

Det således fremstilte medium med 76 % styrke inneholder 0,9 mg Ca++ pr. ml.

Eksempel 3.

Fremstilling av en oppløsning inneholdende 80 mg natriumamidotrizoat, 28,5 mg kalsium-amidotrizoat (0,9 mg Ca<++>) og 484 mg N-methyl-glucammoniumamidotrizoat pr. ml.

Fremstillingsmåte

Amidotrizoinsyren omrøres mekanisk i 650 ml vann ved 50—60°C under anvendelse av en rundkolbe (2 liter) utstyrt med en glassrører. EDTA, natriumcitrat, kalsiumoksyd og N-methylglucamin tilsettes, og blandingen omrøres inntil ikke mer syre synes å bli oppløst. Den gjenværende syre titreres med et natriumhydroksyd inntil den er oppløst. Ved en pH på ca. 5,5 tilsettes trekullet, og blandingen omrøres ved romtemperatur natten over før den filtreres gjennom et Buchnerfilter. Volumet reguleres med vann, og pH-verdien bringes til 7,5—7,6 med 1/10 N-natriumhydroksyd-oppløsning, og oppløsningen filtreres deretter gjennom et mikroporøst filter (0,8 y.) og tatt i ampuller under nitrogen. Ampullene forsegles og autoklavbehandles i 20 minutter ved 120° C. Den totale konsentrasjon av de tre salter av amidotrizoinsyre som er til stede, er 59 % vekt/volum.

Eksempel Jf.

60 % vekt/volum N-methylglucammonium-metrizoat inneholdende 0,30 mg Ca+ + /ml

Fremstillingsmåte

Metrizoinsyren suspenderes godt mekanisk i 6,5 liter vann ved 50—60° C under anvendelse av en 20 liters rundkolbe utstyrt med en rører av rustfritt stål. EDTA, kalsiumoksyd og N-methylglucamin (por-sjonsvis) tilsettes, og oppløsningen omrøres natten over ved romtemperatur før den filtreres gjennom et Buchnerfilter. Volumet reguleres med vann, og pH-verdien bringes til 7,5—7,6 med små mengder N-methyl-glucamin under omrøring. Oppløsningen filtreres gjennom et mikroporøst filter (0,8 [/.) under anvendelse av komprimert nitrogen, blir tatt på ampuller under nitrogen, og ampullene forsegles og autoklave-res i 20 minutter ved 120° C.

Eksempel 5.

60 % vekt/volum N-methylglucammonium-iothalamat inneholdende 0,35 mg Ca+ + /ml

Fremstillingsmåte

Oppløsningen ble fremstilt, tatt på ampuller og autoklavbehandlet ved frem-gangsmåten i henhold til Eksempel 3.

Det anvendte mikroporøse filter var imidlertid av vakuumtypen og en mindre regulering av volumet på grunn av for-dampning var derfor nødvendig. En juster-ing av pH-verdien etter filtrering viste seg å være unødvendig på grunn av den til-stedeværende fosfatbuffer.

Claims (2)

1. Injiserbart røntgenkontrastmiddel i form av en vandig, homogen oppløsning med forbedret fysiologisk tålbarhet og inneholdende som kontrastgivende middel ett eller flere aminsalter av joderte organiske syrer hvis kalsiumsalter er vannopp-løselige, karakterisert ved at det inneholder ett eller flere vannoppløselige kalsiumsalter i en konsentrasjon av kalsiumioner på 0,02 til 1,0 mg/ml, fortrinnsvis 0,2 til 0,7 mg/ml.

2. Røntgenkontrastmiddel som angitt i påstand 1, karakterisert ved at konsentrasjonen av nevnte aminsalt(er) er minst 0,3M, hensiktsmessig minst 0,9M, fortrinnsvis minst 1,2M.