NO147840B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av derivater av polyen macrolid antibiotica - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av derivater av polyen macrolid antibiotica Download PDFInfo
- Publication number
- NO147840B NO147840B NO793354A NO793354A NO147840B NO 147840 B NO147840 B NO 147840B NO 793354 A NO793354 A NO 793354A NO 793354 A NO793354 A NO 793354A NO 147840 B NO147840 B NO 147840B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amphotericin
- hydrogen
- group
- zero
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 38
- -1 phenylpropargyl Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 61
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Chemical group O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 54
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical group O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 40
- UAZIZEMIKKIBCA-TYVGYKFWSA-N amphotericin B methyl ester Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@]2(O)C[C@H](O)[C@H]([C@H](C1)O2)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O UAZIZEMIKKIBCA-TYVGYKFWSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical group O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 abstract description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical class CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 abstract description 3
- GHUURDQYRGVEHX-UHFFFAOYSA-N prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1 GHUURDQYRGVEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002233 tyrosyl group Chemical group 0.000 description 3
- AHYLXNVQWDXRNO-IFDNYZKCSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-3-yl) (2r)-2,6-bis(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound O=C([C@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CCCCNC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)OC1CC(=O)NC1=O AHYLXNVQWDXRNO-IFDNYZKCSA-N 0.000 description 2
- RBNSZWOCWHGHMR-UHFFFAOYSA-N (2-iodoacetyl) 2-iodoacetate Chemical compound ICC(=O)OC(=O)CI RBNSZWOCWHGHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNLYUDULMRQGPU-UHFFFAOYSA-N 1-bromoprop-2-ynylbenzene Chemical compound C#CC(Br)C1=CC=CC=C1 DNLYUDULMRQGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPSVCXHBJVBBAD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(2-hydroxyethyl)acetamide Chemical compound OCCNC(=O)C(F)(F)F NPSVCXHBJVBBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDGJDOUQJRMGJS-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-yne;methyl hydrogen sulfate Chemical compound BrCC#C.COS(O)(=O)=O BDGJDOUQJRMGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4R,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-methyl-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,37-pentahydroxy-18-methyl-9,13,15-trioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 description 1
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFEPDYQMNFDQKA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-3-yl) 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]acetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NCC(=O)OC1CC(=O)NC1=O AFEPDYQMNFDQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMASOZDUMXUWEJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2,6-bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N[C@H](C(=O)O)CCCCNC(=O)C(F)(F)F CMASOZDUMXUWEJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 1-diazopropane Chemical compound CCC=[N+]=[N-] BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-NUBCRITNSA-N D-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000635 L-ornithyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 241001149951 Mucor mucedo Species 0.000 description 1
- IFAXXCBMQJNCCF-UHFFFAOYSA-N N-(trifluoroacetyl)glycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(F)(F)F IFAXXCBMQJNCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223252 Rhodotorula Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229960004348 candicidin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulphite Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av derivater av polyen macrolide antibiotika.
Det er fastslått at forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser antifungal aktivitet og er anvéndbare ved behandling av fungale infeksjoner.
Polyen makrolide antibiotika inneholdende en amino sukkerdel er kjent innen faget. Generelt er de anvendbare ved behandling av mycosis, godartet"prostatisk hypertrofi og forhøyet blodcholesterol. Blant de kjente polyenmacrolider anvendes amphotericin B, candicidin og nystatin som antifungale midler.
Den mest kjente eller anvendte middel er amphotericin B som natriumdesoxycholatkomplekset, som er kjent som "Fungizon".
Mangel på vannløselighet, dårlig stabilitet og toksiske egenskaper har hindret andre polyen macrolider å oppnå en viktig plass innen terapien.
Forsøk har vært gjort for å forbedre anvendeligheten av amphotericin B. Rettkjedede alkylestere av amphotericin B og et utall av andre polyener er blitt rapportert. Rapportene indike-rer at disse estere og deres salter generelt er blitt funnet å ha redusert toksisitet i forhold til deres moderpolyener, men de har også blitt funnet å være mindre aktive. N-acylderivatene av disse forbindelser er også blitt fremstilt, og selv om de er blitt funnet å være mindre toksiske enn deres moderpolyener, er de også blitt funnet å være mindre kraftige. N-glycosylderivater av disse polyener er også blitt rapportert, og disse synes å være like kraftige eller kraftigere enn deres moderforbindelser og tilnærmet like toksiske. Ifølge teknikkens stand var det hittil ikke mulig å produsere et mindre toksisk men kraftig systemisk antifungalt middel.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av derivater av polyen macrolid antibiotika av generell formel:
hvori M er pimaricin, amphotericin B eller antibiotikum 67-121-C, hvis aminogruppe er substituert med X, hvori X er
eller R5
hvori A og B uavhengig av hverandre er hydrogen eller NR^R^, eller én av A og B er hydrogen og den andre er
R er en mettet hydrocarbongruppe med 1-10 carbon-
atomer; R^ og R2 er uavhengig av hverandre hydrogen eller en rettkjedet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer eller én av R-^ og R2 er hydrogen og den andre er en rettkjedet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer substituert med en Nf^-gruppe; R^ og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen eller en rettkjedet alkylgruppe inneholdende 1-3 carbonatomer; R^ er histidyl, tyrosyl, tryptofyl, arginyl, fenylalanyl eller propyl eller et (a) -N- [ (NH2 )m—(-R-)—CO] - derivat av histidyl, tyrosyl, tryptofyl, fenylalanyl eller propyl; m er 1 eller 2, n er 1 - 3, t er null eller 1, og når t er null er p null til 4, og når t er 1, er p null; forutsatt at ikke mer enn et heteroatom er bundet til samme carbonatom i noen av R, R-^ og R2 1 og at i disse forbindelser inneholdende mer enn én R-gruppe, kan disse R-grupper være av samme eller forskjellig kjede-lengde;
z er null eller 1, og
Y er hydrogen, en alkylgruppe inneholdende 1-10 carbonatomer, allyl, propargyl, benzyl eller fenylpropargyl,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av alle de foregående forbindelser.
Enkelte av polyen macrolide antibiotika inneholder aromatiske deler på den macrolide ring, on disse aromatiske ringer kan også inneholde en aminogruppe. Under de reaksjonsbetingelser som anvendes ifølge oppfinnelsen, er imidlertid disse aminogrupper ikke involvert.
Som tidligere angitt er R et mettet hydrocarbon med 1 - 10 carbonatomer, hvilket hydrocarbon kan være en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe, slik som for eksempel methylen, ethylen, n-propylen, isopropylen, n-butylen, isobutylen, tert.-butylen, 0-methylpropylen, pentylen, hexylen, heptylen, octylen, nonylen, decylen og lignende.
Fortrinnsvis er R en rettkjedet alkylengruppe, spesielt en gruppe inneholdende 1-5 carbonatomer.
De derivater er foretrukne hvori X er
hvori n er 1 eller fortrinnsvis 2 og R, , R-^ og R2 er som ovenfor angitt.
Foretrukne er de derivater hvori R^, R,,, R3 og R^ er hydrogen, og forutsatt at forbindelsen inneholder to NH2~grupper, at én av aminogruppene er endegruppe.
Som det fremgår fra det ovenfor angitt kan substituen-ten X (formel I) bestå av én, to eller tre aminoacylgrupper, fortrinnsvis alanyl, glycyl, histidyl, tryptofyl, isoleucyl, leucyl, lusyl, norvalyl, ortnithyl, fenylalanyl, prolyl, seryl, tyrosyl eller valyl. X kan inneholde identiske eller forskjellige aminoacylgrupper, slik at X er glycyl-glycyl, glycyl-lysyl, leucyl-leucyl, alanyl-lysyl, histidyl-lysyl og lignende.
Fortrinnsvis er X lysyl eller ornithyl.
I de tilfeller hvor gruppen X har én eller flere chi-rale sentra, kan de diastereomere derivater av formel I anvendes separat eller i blanding. Arten av syntesen kan for eksempel resultere i dannelse av et N-[D]-lysyl, N-[L]-lysyl eller N-[D,L]-lysyl-amphotericin B, hvor den sistnevnte er en lik blanding av de to første.
Derivater av polyen macrolide antibiotika inneholdende en carboxylsyrefunksjon (dvs. forbindelser av formel I hvori z er 1) foretrekkes i form av deres estere. Derivater er foretrukne hvori Y er en alkylgruppe inneholdende 1-4 carbonatomer, spesielt hvori Y er methyl. Også de nye estere av formel I hvori X er hydrogen, z er én og Y er allyl, propargyl, fenylpropargyl eller benzyl, er av interesse.
De farmasøytisk., akseptable syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen kan avledes fra uorganiske syrer slik som f.eks. saltsyre, svovelsyre og fosforsyre, eller fra organiske syrer slik som f.eks. maursyre, maleinsyre og vinsyre. De fysikalske utførelsesformer for saltene er karakterisert ved å være farge-løse til gul-organsje faste materialer (avhengig av graden av umettethet i polyenet) som er løselig i vann, tungt løselig i de fleste polare organiske løsningsmidler og uløselige i de fleste ikke-polare organiske løsningsmidler.
Blant forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er følgende av spesiell interesse: N-D-lysyl amphotericin B methylester, N-D-ornithyl amphotericin B methylester, N-D-lysyl pimaricin methylester, N-glycyl 67-121C, N-glycyl amphotericin B methylester, N-D-2,4-diaminobutyryl amphotericin B methylester, N-3-alanyl amphotericin B methylester, N-(aminoethylglycyl) amphotericin B, N-(aminoethylglycyl) amphotericin B methylester, N-D-lysyl amphotericin B, N-L-lysyl amphotericin B, N-L-lysyl amphotericin B methylester, N-L-ornithyl amphotericin B methylestet, N-D-ornithyl amphotericin B propargylester, N-(2-aminoethoxycarbonyl) amphotericin B methyl-ester, N-L-histidyl amphotericin B methylester, amphotericin B allylester, amphotericin B propargylester, amphotericin B (3-fenyl-2-propynyl)-ester , N-D-lysyl amphotericin B propargylester, N-histidyl-lysyl amphotericin B methylester, N-D-ornithyl-amphotericin B, og N-L-ornithyl amphotericin B.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved behandling av mycosis, godartet prostatisk hypertrofi og forhøyet blodkolesterol, slik som kjente polyen macrolide antibiotica. Forbindelsene er spesielt nyttige som anti-fungale midler. Gan-ske overraskende har forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen i tester vist seg å være mindre toksiske og mere aktive enn de respektive kjente polyen macrolide antibiotica.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan således anvendes for effektivt å bekjempe fungusinfeksjoner av følgende arter: Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporotrichun schenckii, Mucor mucedo, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp, og Epidermophyton. I tillegg er forbindelsene funnet å være mer fungisid aktive enn fungista-tisk aktive.
Egenskapene til forbindelsene kan illustreres ved føl-gende testresultater:
Forbindelse A N-D-lysyl amphotericin B methylester dihydroklorid Forbindelse B: N-D-ornithyl amphotericin B methylester-dihydroklorid
Forbindelse C; amphotericin B methylester
(R)
Forbindelse D: fungizon ~ s (=amphotericin B som natrium desoxycholat-kompleks).
I tabellene er forbindelse C og D kjente forbindelser, forbindelse D er kjent som produktet fungizon. Forbindelse C, methylesteren av amphotericin B, er representativ for
en gruppe av derivater av amphotericin B (forbindelse D), nemlig esterne av amphotericin B. Testresultatene .angitt i tabellene,
viser at forbindelse C er mer aktiv enn forbindelse D når det gjelder in vitro-aktivitet. Resultatene fra in vivo-testen viser meget lavere aktivitet for forbindelse C sammenlignet med forbindelse D, men en meget høyere LD^ n. Denne sammenligning leder til den konklusjon at kjemiske derivater av amphotericin B ikke har høyere terapeutisk verdi enn amphotericin B.
Forbindelse A og B er nye forbindelser fremstilt ifølge foreliggende fremgangsmåte, og er representative for en ny gruppe av kjemiske derivater av amphotericin B. Testresultatene viser - når det gjelder in vitro-aktivitet - at forbindelse A og B utviser høyere aktivitet overfor visse organismer enn de kjente forbindelser C og D. In vivo-dataene (tabell 2) viser at forbindelse A og B er like aktive som forbindelse D, men meget mindre toksiske enn forbindelse D. Selv om forbindelse A og B er mer toksiske enn forbindelse C, er aktiviteten av forbindelse A og B meget høyere enn aktiviteten av forbindelse C. Med andre ord viser
in vivo-dataene at det terapeutiske forhold for forbindelse A og B er langt bedre enn for de kjente forbindelser C og D.
De angitte data viser således at de nye forbindelser A og B utviser overlegne og uventede egenskaper sammenlignet med de kjente forbindelser C og D.
Tysk offentliggjørelsesskrift 2336397 angår alkylestere av polyene macrolide antibiotica innbefattende alkylestere, spesielt methylesteren av amphotericin B. In vitro-aktiviteten av esterne og deres toksisitet (LD^Q) er diskutert i sammenligning med aktiviteten og toksisiteten av de fri antibiotica.
Det fremgår at alkylesterne utviser høyere in vitro-aktivitet og lavere toksisitet enn de fri antibiotica. Denne angivelse stemmer overens med de sammenligningsdata med hensyn til amphotericin B og amphotericin B methylester som er ovenfor angitt. Den kjente publikasjon angår ikke N-derivater av de macrolide antibiotica som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse.
Artikkelen henvist til i Chemical Abstracts vol. 77, 97013g (Journal of Antibiotics 25 (1972), 256-258) beskriver N-acylderivater og estere av amphotericin B. Forfatterne av denne artikkel konkluderer med at esterne av amphotericin B (spesielt methylesteren) bibeholder den antifungale aktivitet av amphotericin B, mens N-acylderivatene av amphotericin B utviser drastisk redusert aktivitet. De angir at "these facts indicate that a free amino group is necessary for the retention of the full antifungal activity". Det faktum at methylesteren av amphotericin B har tilnærmet samme aktivitet som amphotericin B, bekreftes av de data som er angitt i foreliggende beskrivelse. Denne artikkel leder til den konklusjon at N-derivatene av amphotericin B og andre beslektede polyene macrolide antibiotica utviser redusert antifungal aktivitet. Foreliggende oppfinnelse overvinner denne fordom.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er N-derivater av polyene macrolide antibiotica. Dataene angitt i be-skrivelsen, viser, i motsetning til hva som angies i den motholdte litteratur, at disse nye forbindelser utviser en forbedret aktivitet og spesielt et forbedret terapeutisk forhold sammenlignet med det fri antibiotikum og dets methylester. De angitte data viser klart at dette er et faktum for to av forbindelsene.
Generelt kan forbindelsene fremstilt ifølge.oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter administreres oralt, f.eks. sammensatt i form av tabletter, kapsler, eliksirer eller ligende, eller de kan påføres topisk, f.eks. i form av salver, lotions, kremer eller geler. Fortrinnsvis kan de administreres parenteralt via intramuskulært, intravenøst, subcutant, intra-lesjonal og intrasternal injeksjon. Den injiserbare løsning vil vanligvis aminisireres med fra 1 mg til 5 mg av forbindelse pr. kilo kroppsvekt pr. dag. Farmasøytiske bærere som er anvendbare ved fremstillingen av de foregående formuleringer vil innbefatte for eksempel slik substanser som vann, oljer, fett, vokser, poly-estere, alkoholer, polyoler og lignende.
Polyen macrolidene er sterkt uløselige forbindelser slik at når de omsettes med andre forbindelser, må forskjellige polare organiske løsningsmidler anvendes, slik som f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxyd og hexamethylfosforsyretriamid. I reaksjoner hvor acylering av polyenenes hydroxylgrupper må beskyt-ates, tilsettes vanligvis en liten mengde methanol til enhver av de polare løsningsmidler.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at én av de følgende prosesser anvendes: a) at et polyen macrolid antibioticum av generell formel
hvori M, Y og z er som ovenfor definert, omsettes med et reaktivt derivat av en forbindelse av generell formel HOX' (VII), hvori X<1> er definert som gruppe X, forutsatt at aminogruppene inneholdt deri er beskyttet, etterfulgt av fjerning av de beskyttende grupper og/eller forestring av forbindelser inneholdende en carboxygruppe, b) for fremstilling av et derivat av et polyen macrolid antibioticum med generell formel
hvori M er som ovenfor definert, og hvis aminogruppe er substituert med X, hvori X er
hvori er hydrogen eller en rettkjedet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer som kan være substituert med en Nl^-gruppe, z og Y er som ovenfor angitt,
at et N-jodacetylderivat av polyen macrolid antibioticumet omsettes med et amin av generell formel H-^NR.^ (XI), hvori R1 er som ovenfor definert, og om ønsket, forestring, forutsatt at macrolidet inneholder en carboxygruppe;
og, om ønsket, at det således erholdte produkt overføres til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Fremgangsmåtealternatiy a) kan illustreres ved følg-ende reaksjonsskjerna:
I formlene i dette reaksjonsskjema er M, Y, z og X<1> som ovenfor definert og Z er en fjernbar gruppe, slik som for eksempel N-hydroxysuccinimidyl, N-hydroxyfthalimidyl eller et acyl-imidazolyl. Fortrinnsvis er Z N-hydrnxysuccinimidyl.
Aminogruppene inneholdt i forbindelse ZX<1> er beskyttet av lett fjernbare grupper slik som for eksempel trifluoracetyl-2,2,2-triklorethoxycarbonyl og fluorenmethoxycarbonyl hvor den sistnevnte gruppe foretrekkes.
Reaksjonen av forbindelsene av formel VI og VII utfø-res i et polart organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, hexamethylfosforsyretriamid eller blandinger av disse løsningsmidler. I reaksjoner hvori acylering av mulige hydroxylgrupper av polyenet må beskyttes, kan en liten mengde methanol tilsettes. Flere andre kan anvendes for å understøtte denne reaksjon, slik som utføring av reaksjonen under nitrogen og/eller tilsetning av triethylamin.
Forbindelsen ZX<1> kan fremstilles etter kjente metoder. For fremstilling av forbindelser av formel I hvori X er gruppen
hvori t er én, p er null og R, R-^, R2 og n er som ovenfor definert, kan ZX' (VIII) fremstilles ved omsetning av en egnet N-beskyttet aminoalkanol med fosgen, og deretter med fortrinnsvis N-hydroxy-succinimid. For fremstilling av alle andre forbindelser av formel I kan ZX<1> fremstilles ved omsetning av den egnede N-beskyttede aminosyre med fortrinnsvis N-hydroxysuccinimid, og dicyclohexylcarbodiimid.
Reaksjonsbetingelsene under hvilke de beskyttende grupper for aminogruppene fjernes ved denne prosess er kjent innen faget og avhenger av arten av beskyttende gruppe.
Forbindelser av formel I og IX inneholdende en fri carboxygruppe (hvori z er én og Y er hydrogen) kan forestres ved omsetning med et reaktivt derivat av det egnede hydrocarbon. Forbindelsene av formel I, som er forbindelser med minst én fri aminogruppe, kan forestres for eksempel ved omsetning med det egnede diazoderivat av hydrocarbonet slik som diazomethan, diazo-ethan, diazopropan eller diazobutan (f.eks. som beskrevet i US patentskrift 3 936 526 og 4 038 382). Forbindelsene av formel IX som er forbindelser inneholdende én eller flere beskyttede aminogrupper kan omsettes med alkyleringsmidler slik som for eksempel methyljodid, methyltosylat, ethyljodid eller med allyljodid, propargylbromid-methylsulfat og fenylpropargylbromid.
I denne alkyleringsreaksjon foretrekkes det. å anvende forbindelser av formel IX hvori aminogruppene er beskyttet med fluoren-methyloxycarbonyl.
Estere av polyen macrolide antibiotica inneholdene* en carboxygruppe kan også fremstilles ved at carboxylsyresal1»t av polyen macrolid antibiotica, hvori aminogruppen i amino-sukkerdelen er blitt beskyttet ved behandling med et overskudd av et aromatisk aldehyd, omsettes med det reaktive derivat av det relevante hydrocarbon. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i et polart løsningsmiddel slik som f.eks. hexamethylfosfortriamid, dimethylsulfoxyd eller dimethylformamid, hvori macrolidet er løselig. Så snart reaksjonen er avsluttet, fjernes den beskyttende gruppe, og den ønskede ester av det polyene macrolide antibioticum isoleres.
Aromatiske aldehyder som er egnet for den ovenfor angitte reaksjon er for eksempel paramethoxybenzaldehyd, paranitro-benzaldehyd, salicylaldehyd og benzaldehyd. Som reaktive derivater av de relevante hydrocarboner (alkaner, propen, propyn, fenylpropyn og toluen) kan anvendes deres bromider, jodider og lignende, hvor bromider er foretrukne. De reaktive derivater kan eksempelvis være methyljodid, ethyljodid, allyljodid, propargylbromid-methylsulfat og fenylpropargylbromid.
Fremgangsmåtealternativ b) utføres i et polart løs-ningsmiddel slik som f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxyd og hexamethylfosforsyretriamid. Methanol kan tilsettes til løsnings-midlet. Ved denne prosess kan derivater slik som f.eks. N-glycyl, N-methylglycyl og N-aminoethylglycylderivatene av polyen macrolid antibioticaene fremstilles. De således erholdte forbindelser kan forestres som beskrevet i a).
N-jodacetylderivatene av polyen macrolid antibioticaene kan fremstilles ved omsetning av det relevante macrolid med jodeddiksyreanhydrid i et polart løsningsmiddel.
De således erholdte produkter kan underkastes en etter-behandling som overføring til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Saltene fremstilles ett^r kjente metoder slik som ved nøytralisering av den fri base med den egnede syre, vanligvis til pH 5. Syreaddisjonssalter kan være mono- eller di- av art avhengig av antall fri aminogrupper i forbindelsen, mengden av anvendt syre og hvorvidt carboxygruppen eventuelt inneholdt i basen er forestret.
De ovenfor angitte fremgangsmåter illustreres i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
N-( 2- aminoethoxycarbonyl) amphotericin B
A. N- trifluoracetyl- ethanolamin
12 g ethanolamin oppløses i 50 ml methanol og 35 g 3-ethylthiotrifluoracetat tilsettes dråpevis. Reaksjonen tillates å stå over natten overrislet med en strøm av argon for å fjerne ethanthiol. Overskudd av løsningsmidlet fjernes i vakuum under dannelse av titelforbindelsen.
B. 2- N- trifluoracetylaminoethoxycarbonyloxy- suceinimid
7,8 g N-trifluoracetyl-ethanolamin i 100 ml diklormethan behandles med 15 g fosgen i 120 ml diklormethan. 6 ml triethylamin tilsettes dråpevis under omrøring.
Etter 4 timer ved romtemperatur fjernes overskudd av fosgen ved hurtig passasje av nitrogen, og løsningen filtreres og løsningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet oppløses i 100 ml diklormethan og 5,8 g N-hydroxysuccinimid og 12 g pyridin•tilset-tes. Etter 18 timer fjernes løsningsmidlet under vakuum under dannelse av titelforbindelsen som et residuum som anvendes uten ytterligere rensing.
C. N-( 2- N'- trifluoracetylaminoethoxycarbonyl)-Amphotericin B 2 g Amphotericin i 27,5 ml av en 9:1 dimethylsulfoxyd: methanolblanding behandles med 3,9 g 2-N-trifluoracetylamino-ethoxycarbonyloxysuccinimid løst i en minimal mengde tetrahydrofuran, tilsett i porsjoner over 7,5 timer. 327 mg triethylamin tilsettes, og blandingen omrøres i 2,5 timer. Blandingen fortynnes deretter med 25 ml methanol og tilsettes dråpevis til 600 ml ether. Filtrering av det gule bunnfall, vasking med ether og tørking gir titelforbindelsen: v maks (KBr) 1715 cm ; Å maks.
(20 % vandig tetrahydrofuran) , 348 nm ( eI 0 = 263), 367 nm (E^"0 = 563), 386 nm (Ero = 946), 410 nm (E70 = 1056).
D. N-( 2- aminoethoxycarbonyl)- Amphotericin B
1,985 g N-( 2-N1-trifluoracetylaminoethoxycarbonyl)-amphotericin ■■B i1 60 ml av en 1:1 dimethylf ormamid: konsentrert ammoniumhydroxyblanding omrøres i 9,5 timer under overvåkning ved tynnskiktskromatografi (2:2:1) kloroform:methanol:vann, nedre fase). Fortynning med 60 ml methanol og dråpevis tilsetning til overskudd ether gir et gult bunnfall som filtreres, vaskes med ether og tørkes. Bunnfallet oppløses i 10 ml dimethylsulfoxyd og kromatograferes på 250 g SiC^ eluert med den nedre fase av en 2:2:1 kloroform:methanol:vannblanding, under dannelse av titelforbindelsen: fcc]^<6> + 213,6° (DMSO); A maks (20 % vandig tetrahydrofuran), 348 nm (E<*>& = 310), 367 nm (E^ = 680), 386
(E<1> = 1140), 410 nm (E<1> = 1270).
Eksempel 2
N- glycyl- Amphotericin B methylester- hydroklorid
A. N- trifluoracetylglycyloxy- succinimid
684 mg N-trifluoracetylglycin og 480 mg N-hydroxy-succinimid i 5 ml tørr CP^C^ ved 50° C behandles med en løsning av 915 mg dicyclohexylcarbodiimid (4,43 mmol) i 5 ml CH^C^-Blandingen omrøres ved romtemperatur over natten, filtreres deretter og fordampes under dannelse av titelforbindelsen som kan anvendes i de etterfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing.
B. N-( N'- trifluoracetylglycyl)- Amphotericin B
500 mg Amphotericin B i 5,5 ml 9:1 dimethylsulfoxyd: methanol med 24 6 mg av produktet fra trinn A omrøres ved 25° C i 3 timer. Blandingen fortynnes med 5 ml methanol og tilsettes dråpevis til 100 ml ether. Det gule bunnfall filtreres, vaskes med ether og tørkes under dannelse av titelforbindelsen: v maks (KBr) 1710, 1680 cm"<1>.
C. N- glycyl Amphotericin B
372 mg N-(N'-trifluoracetylglycyl)-amphotericin B i 13 ml 4 0 %-ig konsentrert løsning av ammoniumhydroxyd i dimethylformamid omrøres ved romtemperatur med omhyggelig overvåkning ved tynnskiktskromatografi (SiC^ eluert med den nedre fase av en 2:2:1 kloroform:methanol:vannblanding). Etter 5 timer reduseres blandingen til det halve volum i vakuum, fortynnes med et likt
volum methanol og tilsettes dråpevis til overskudd ether. Det resulterende gule bunnfall filtreres, tritureres to ganger med ethanol og én gang med ether og tørkes under dannelse av titelforbindelsen.
D. N- glycyl Amphotericin B methylester
En løsning av 75 mg N-glycyl amphotericin B i 2 ml dimethylsulfoxyd behandles med etherisk diazomethan. Etter at utvikling av nitrogen har avtatt, bedømmes reaksjonen som full-ført på basis av tynnskiktskromatografi (Si02 eluert med den nedre fase av enten en 2:2:1 kloroform:methanol:vannblanding eller 1:1:1 kloroform .-methanol: konsentrert ammoniumhydroxydblanding) . Blandingen fortynnes med 2 ml methanol og tilsettes dråpevis til overskudd ether. Det resulterende gule bunnfall filtreres, vaskes med ether og tørkes under dannelse av titelforbindelsen: v maks (KBr): 1710, 1660 cm<-1>.
E. N- glycyl Amphotericin B methylester- hydroklorid
TilN-glycyl amphotericin B methylester løst i vandig tetrahydrofuran (1:1) tilsettes 0,1 N saltsyre inntil det oppnås en pH på 5. Løsningen filtreres gjennom et 0,45 0 mikroporefilter . Filtratet lyofiliseres under dannelse av titelforbindelsen:
[a]D -580° (H20); A maks (20 % vandig tetrahydrofuran)
367 nm (E1 = 800), 387 nm (E1 = 1280), 411 nm (E1 = 1430).
Eksempel 3
N- D, L- lysyl amphotericin B methylester
A. N-( N, N"- bis- trifluoracetyl- L- lysyl) amphotericin B
N,N'-bis-trifluoracetyl-L-lysin behandles med N-hydroxy-succinimid som beskrevet i eksempel 2A under dannelse av N,N'-bis-2 6 o trifluoracetyl-L-lysyloxy-succinimid; [a]n -31,4 (EtOH) ;
A maks (KBr) 1810, 1790 , 1740 , 1700 cm""1 . 473 mg av dette produkt tilsettes under nitrogen til 500 mg amphotericin B i 5 ml av en 9:1 dimethylsulfoxyd:methanolblanding. Etter 3,5 timer tilsettes 6 ml methanol, og blandingen tilsettes dråpevis til overskudd ether. Et fint, gult bunnfall tillates å avleires under avkjøling over natten. Filtrering, vasking med ether og tørking gir titelforbindelsen: talD 2 6 + 263,2 (dimethylsulfoxyd), v. maks (KBr) 1710 cm<-1>.
B. N- D, L- lysyl Amphotericin B
418 mg N-(N<1>,N"-bis-trifluoracetyl-L-lysyl)-amphotericin B i 3 0 ml av en 1:1 konsentrert ammoniumhydroxyd: methanolblanding omrøres under omhygge-lig overvåkning ved tynnskiktskromatografi (SiO., eluert med den nedre fase av en 2:2:1 kloroform:methanol:vannblanding). Etter 11,5 timer tilsettes blandingen dråpevis til overskudd ether. Det gule bunnfall filtreres og vaskes suksessivt med ethanol og ether, under dannelse av titelforbindelsen: [a]p6 +293,4° (DMSO); v maks (KBr) 3400, 1710 - 1630 cm<-1>, A. maks (20 % vandig tetrahydrof uran) ,. 348 nm (E1 = 340), 367 nm (E1 = 750), 386 nm (E* = 1280), og 410 nm
X "6 X "6" X S
nm (e|c = 1430).
X ~6
C. N- D, L- lysyl Amphotericin B methylester
En løsning av 319 mg N-D,L-lysyl amphotericin B i 5 ml dimethylsulfoxyd under nitrogen behandles med et overskudd av etherisk diazomethan. Når en fullstendig reaksjon er indikert ved tynnskiktskromatografi (Si02 med den nedre fase av en 1:1:1 kloroform:methanol:konsentrert ammoniumhydroxyblanding), fjernes overskuddet av diazomethan med en nitrogenstrøm, og den resulterende løsning fortynnes med 5 ml methanol. Dråpevis tilsetning til overskudd ether gir et gult bunnfall som filtreres, vaskes med ether og tørkes under dannelse av N-D,L-lysyl amphotericin B
-1 2 fi
methylester; v maks (KBr) 1720 cm ; [a] + 290,9 (DMSO);
A maks (20 % vandig tetrahydrof uran) 348 nm (E1-j_<%> = 340), 367 nm (E1 = 770), 386 nm (E* = 1300), 410 (E* = 1450).
Eksempel 4
N- L- lysyl Amphotericin B methylester
A. N, N'- bis- triklorethoxycarbonyl- L- lysyloxy- succinimid
Til 2,92 g L-lysin i 60 ml methanol tilsettes 14,55 g triklorethyl-N-hydroxysuccinimidyl-carbonat. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, behandles deretter med 2,5 ml konsentrert ammoniumhydroxyd og omrøres ytterligere i en halv time. Løsningsmidlet fordampet i vakuum og residuet ekstraheres med vann og ethylacetat. Det organiske lag ekstraheres suksessivt med kald 5 %-ig HC1, vann og saltvannløsning, og tørkes deretter over MgS04. Filtrering og fordampning gir N,N'-bis-triklorethoxycarbonyl-L-lysin som et glassaktig materiale. En analytisk prøve fremstilles ved to utfellinger fra kloroform/hexan; ta]D 2 6 - 7,6°
(EtOH); v maks (KBr) 1720 cm"<1>.
På lignende måte som beskrevet i eksempel 2A, under anvendelse av vannfri ethylacetat som løsningsmiddel, omsettes N,N'-bis-triklorethoxycarbonyl-L-lysin med N-hydroxy-succinimid
2 6
under dannelse av den ovenfor angitte forbindelse; ~~ 19,6°
(EtOH); V maks (KBr) 1820, 1785, 1715 cm"<1>.
B. N-( N', N"- bis- triklorethoxycarbonyl- L- lysyl)-Amphotericin B
Til en omrørt løsning av 923 mg amphotericin B i 10 ml dimethylsulfoxyd og 1 ml methanol under nitrogen tilsettes 8,6 ml av en 0,21 M løsning av produktet fra trinn A i tetrahydrofuran. Tilstrekkelig dimethylsulfoxyd tilsettes for å oppløse det danne-de bunnfall, og løsningen omrøres i 5 timer. Fortynning med et likt volum methanol og dråpevis tilsetning i 3 00 ml ether gir et gult bunnfall. Filtrering, vasking med ether og tørking gir titelforbindelsen: [cJq<6> + 198,0° (DMSO); A maks (KBr) 1720 cm<-1>.
C. N-( L- lysyl) Amphotericin B
Til 1,04 g N-(N<1>,N"-bis-triklorethoxycarbonyl-L-lysyl)-amphotericin B i- 40 ml av en 1:1 methanol:dimethylformamidblan-ding og 0,5 ml eddiksyre tilsettes aktivert zinkstøv (2,2 g). Etter 6,5 time tilsettes ytterligere 2,2 g zinkstøv. Etter 8 timer dekanteres blandingen i 500 ml ether. Filtrering, vasking med ether og tørking gir et gult pulver. Kromatografi på 135 g Si02 eluert med den nedre fase av en 1:1:1 kloroform:methanol:
konsentrert ammoniumhydroxydblanding gir titelforbindelsen:
v maks (KBr) bred, 3600 - 2250 cm"<1>; 1690 cm"<1> bred; A maks (20 % vandig tetrahydrofuran), 348 nm (E1 = 230), 367 nm (E1 = 510),
i i oa - i- ' o
386 nm (e|c = 860) og 410 nm ( E,^ 930); [a]^<*3> + 225 , 9° (DMSO).
D. N- L- lysyl Amphotericin B methylester
Til 185 mg N-L-lysyl amphotericin B i 10 ml av en 9:1 dimethylsulfoxyd:methanolblanding tilsettes overskudd av etherisk diazomethan. Når en fullstendig reaksjon indikeres ved tynnskiktskromatografi (Si02, 1:1:1 kloroform:methanol:konsentrert ammoniumhydroxyx), behandles blandingen med en dråpe av en 1:1 eddiksyre:methanolløsning og fortynnes med 10 ml methanol. Løs-ningen tilsettes dråpevis til overskudd ether som filtreres, oppsamles, vaskes med ether og tørkes under dannelse av titelfor-b2i9n7d)e, ls3e6n7 : (EA t1 lm0 -s ak= s 64(620 ), % 3v8a6 nd(Eig t1 XD -s t= etr1a0h9y5d)r, of4u1r0 annm ) 3(E4^1X8 0 -s nm = 1(E221 2)=.
Eksempel 5
N- D- lysyl Amphotericin B methyl ester dihydroklorid A. N, N'- bis-( 9- fluoretnylmethyloxycarbonyl)- D- lysin
Til en omrørt løsning av 4,5 g D-lysin-hydroklorid i 175 ml av en natriumcarbonatløsning (10 % i vann): aceton (6:1) løsning tilsettes dråpevis en løsning av 150 ml 9-fluorethyl-methyl-azidoformiat i aceton. Etter 16 timer fortynnes blandingen med vann og vaskes tre ganger med hexan. Blandingen surgjøres deretter med konsentrert saltsyre og ekstraheres tre ganger med ethylacetat. Ethylacetatløsningen vaskes suksessivt med fortynnet saltsyre, vann, mettet natriumbicarbonatløsning og saltvann, tørkes over magnesiumsulfat, og konsentreres deretter i vakuum til ca. 20 ml. Løsningen tilsettes til 1 liter hexan og bunnfallet oppsamles og tørkes under dannelse av titelforbindelsen: NMR (dimethylsulfoxyd) 6 1,0 - 1,9 (m,6H), 2,7 - 3,2 (m,2H), 3,8 - 4,7 (m,7H), 6,8 - 8,3 (m,19H).
B. N, N'- bis-( 9- fluorenylmethyloxycarbonyl)- D- lysyloxy succinimid
Til en omrørt løsning av 12,0 g N,N'-bis-(9-fluorenyl-methyloxycarbonyl ) -D-lysin i 360 ml av en ethylacetat:dimethylformamid (35:1) blanding tilsettes 3,1 g N-hydroxy-succinimid,
5,2 g l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydroklorid og 2,0 ml diisopropylethylamin. Etter 15 timer vaskes løsningen suksessivt med fortynnet saltsyre, vann, mettet natriumbicarbonat-løsning og saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum til ca. 20 ml. Løsningen tilsettes til 1 liter hexan og bunnfallet oppsamles og tørkes under dannelse av titelforbindelsen .
C. N- [ N' , N"- bis-( 9- fluorenylmethyloxycarbonyl)- D- lysyl]
Amphotericin B
Til en løsning av 0,60 g N,N'-bis-(9-fluorenylmethyloxy-carbonyl ) -D-lysyloxy succinimid i 22 ml av en dimethylformamid: dimethylsulfoxyd:methanolblanding (8:2:1) tilsettes 0,50 g amphotericin B. Løsningen omrøres ved 4 0° C i 2,5 time, fortynnes med 10 ml methanol og tilsettes til 500 ml ether. Det gule bunnfall filtreres, vaskes med ether og tørkes. Kromatografi på Si02 (30 g) eluert med den nedre fase av en 2:2:1 kloroform:
methanol:vannblanding gir titelforbindelsen.
D. N-[ N', N"- bis-( 9- fluorenylmethyloxycarbonyl)- D- lysyl]
Amphotericin B methylester
Til en omrørt løsning av 1,4 g N-[N' ,N"-bis-(9-fluor-. enylmethyloxycarbonyl)-D-lysyl]amphotericin B i 55 ml av en dimethylsulfoxyx:methanol (10:1) blanding tilsettes 1,6 ml methyljodid og 1,2 ml diisopropylethylamin. Etter 1 time fortynnes løsningen med 25 ml methanol og tilsettes il 1,5 liter ether. Det gule bunnfall filtreres og vaskes suksessivt med ether, vann, methanol:vann (1:1) blanding, ether, og tørkes deretter under dannelse av titelforbindelsen.
E. N- D- lysyl Amphotericin B methylester- dihydroklorid
Til en omrørt løsning av 1,2 g N-[N',N"-bis-(9-fluor-ethylmethyloxycarbonyl)-D-lysyl] amphotericin B methylester i 50 ml av en dimethylsulfoxyd:methanol (10:1) blanding tilsettes 0,35 ml 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en. Etter 1/2 time fortynnes løsningen med 25 ml methanol og tilsettes til 1 liter ether. Det gule bunnfall filtreres, vaskes med ether og tørkes. Det gule pulver suspenderes i 100 ml vann og 1,0 n-saltsyre tilsettes inntil en pH på 5,5 nåes. Løsningen filtreres gjennom et 0,22 mikrons mikropore filter. Filtratet lyofiliseres under dannelse av titelforbindelsen: A maks (20 % vandig tetrahydrofuran) 348 nm (E1 = 278), 367 nm (E1 = 608), 387 nm (E1 = 1023),
410 nm (ET"0 = 1146) .
Eksempel 6
N- glycylderivat av polyen macrolid antibioticum 67- 121- C
A. N- jodacetylderivatet av polyen macrolid antibioticum 67- 121- C
600 mg 67-121-C løses i 10 ml av en 9:1 dimethylsulfoxyd:methanolblanding. Denne løsning avkjøles og tilsettes 180 mg jodeddiksyreanhydrid. Reaksjonen omrøres ved romtemperatur. Fullførelse av reaksjonen sjekkes ved tynnskiktskromatografi
(kloroform-methanol-vann 2:2:1 - nedre fase). Den resulterende
løsning fortynnes med et likt volum methanol og tilsettes til kraftig omrørt ether. Bunnfallet filtreres under dannelse av titelforbindelsen.
B. N- glycylderivatet av polyen macrolid Antibioticum 67- 121- C
Produktet fra trinn A løses i en løsning av 10 ml dimethylformamid og 3 ml konsentrert ammoniumhydroxyd (28 %). Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer og volumet reduseres for å fjerne vandig ammoniakk. Residuet fortynnes med et likt volum methanol og tilsettes til kraftig omrørt ether. Bunnfallet filtreres og kromatograferes på en silicagelkolonne (kloroform: methanol .-vann (2 : 2 :1)-nedre fase) under dannelse av titelforbindelsen: [oUq<6> + 117° (dimethylsulfoxyd) ; A maks (20 % vandig tetrahydrofuran) 382 nm (E1 = 765), 405 (E1 = 660).
Eksempel 7
N-( 3- aminoethylglycyl) Amphotericin B- methylester
Til 30 ml av en 9:1 dimethylsulfoxyd:methanolblanding og 2,46 ml ethylendiamin tilsettes N-jodacetyl-amphotericin B som kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i eksempel 6A, i løpet av 2,2 5 timer. Blandingen omrøres i 1,5 timer og fortynnes deretter med et likt volum methanol. Løsningen tilsettes til 500 ml kraftig omrørt ether. Bunnfallet filtreres og vaskes med ether under dannelse av N- ((3-aminoethylglycyl)-amphotericin B.
På lignende måte som beskrevet i de foregående eksempler kan denne forbindelse overføres til den tilsvarende methylester:
v maks (KBr) 1715 cm 1; A maks (20 % vandig tetrahydrofuran)
348 nm (E* = 296), 367 nm (E1 = 639), 386 nm (E1 = 1074), 410
-.
nm ( E^ 0 = 1167).
X "6
Eksempel 8
Amphotericin B propargyl- ester- hydroklorid
Til en omrørt løsning av 2,0 ml benzaldehyd i 22 ml av en 10:1 dimethylsulfoxyd:methanolblanding tilsettes 0,50 g amphotericin B. Etter 1 time tilsettes 1,0 ml diisopropylethylamin og 1,0 ml av en 8 0 %-ig løsning av propargylbromid i toluen. Etter 2 timer tilsettes 10 ml methanol, og løsningen tilsettes til 500 ml ether. Bunnfallet oppsamles og .vaskes suksessivt med ether, vann, methanol:vann (1:1), og ether. Det tørkede pulver suspenderes i 40 ml vann og 0,01 N-saltsyre tilsettes til en pH på 5. Løsningen filtreres gjennom et 0,22 y mikroporefilter og filtratet lyofiliseres under dannelse av tittel f orbindelsen, X maks (20 % vandig tetrahydrofuran) 348 nm (E^& = 350), 367 nm ( E^ 0 = 764), 387 nm (E1 = 1290), 410 nm (E1 = 1438).
X-s X-s
De følgende forbindelser er blitt fremstilt: N-D-lysyl-pimaricin-methyl-ester-dihydroklorid, N-(2-aminoethoxycarbonyl)-amphotericin B-methylester;
[a]^6 + 281,9 (dimethylsulfoxyd); X maks (20 % vandig tetrahydrofuran) 348 nm (E1 = 327), 367 nm (E1 = 715), 386 nm (E1 =
X "6 327), X "6 715), X "6 1206) , 410 nm (ET0 = 1341) ,
1 -6
N-Ø-alanyl-amphotericin B-methylester-hydroklorid, N-L-histidyl-amphoteric in B-methylester-dihydroklorid,
maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 348 nm (E^& = 257),
1 1
367 nm (E1 = 556), 387 nm (E1 = 935), 410 nm (E1 = 1036),
X -5 X-S X-S N-D-tryptofyl-amphotericin B methylester-hydroklorid,
X maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 348 nm (E-^ = 315),
367 nm (E1 = 693), 387 nm (E1 = 1145), 410 nm (E1 = 1230),
N-D,L-2,3-diaminopropionyl amphotericin B methylester-dihydroklorid
X maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 348 nm (E<1> = 304),
l 1 1
367 nm (E<r>o = 668), 387 nm ( E, 0 = 1128), 410 nm (E,0 = 1264),
X S X "S J-"å
N-D,L-2,4-diaminobutyryl amphotericin B methylester dihydroklorid,
X maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 238 nm (E^% = 307),
367 nm (E1 = 676), 387 nm (E* = 1148), 410 nm (E1 = 1292),
X "5 X -6 X -6 N-D-2,4-diaminobutyryl amphotericin B methylester,
N-L-2,4-diaminobutyryl amphotericin B methylester
dihydroklorid,
X maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 348 nm (e|& = 319),
367 nm (eJ. ~ 702), 387 nm (E1 = 1188), 410 nm (E1 =1340),
N-D-2,4-diaminobutyryl amphotericin B propargylester dihydroklorid,
X 36m7 aknm s ((E2X 1 0 -6 % = va6n3d5i)g , t3e8t7 ranm hyd(rEoX 1 f-6 ur= an)1: 06394)8 , n4m 10 (Enm ^% (= E ± "269= 4)1,192),
N-D,L-ornithyl amphotericin B hydroklorid,
A maks (20 % vandig tetrahydrofuran) 366 nm (E<1> = 740) , 386 nm
11
(E,c = 1260), 400 nm (E^0 = 1400),
X "6 X -6
N-D,L-ornithyl amphotericin B methylester,
A maks (20 % vandig tetrahydrofuran) 365 nm (E,0 = 590),
11
386 nm (E„ = 990), 401 nm (EZ"0 = 1100),
N-L-ornithyl amphotericin B methylester dihydroklorid,
A maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 348 nm (E^& = 300),
1
367 nm (E1 = 667), 387 nm (E1 = 1124), 410 nm (E1 = 1251),
X % X-s X -& N-D-ornithyl amphotericin B methylester dihydroklorid,
X maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 348 nm (E^% = 315),
367 nm (E* = 692), 387 nm (E* = 1171), 410 nm (E1 = 1312),
N-D-ornithyl amphotericin B propargyl ester dihydroklorid, Amaks (20 % vandig tetrahydrofuran): 348 nm (E<1> = 270),
367 nm (E,Q = 574), 387 nm (E!T0 = 957), 410 nm (E,„ = 1054),
X "5 X "6 X t> N-D-ornithyl amphotericin B (3-fenyl-2-propynyl)-ester-dihydroklorid,
X maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 348 nm (E1 = 254),
1 1 f
367 nm (E,c = 540), 387 nm (E,0 = 905), 410 nm (E^0 = 986),
X ^ X "6 X ~6 N-D-3-lysyl amphotericin B methylester-dihydroklorid,
X maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 348 nm (E<1>^ = 291),
367 nm (E1 = 636), 387 nm (E1 = 1075), 410 nm (E1 = 1205),
X -6 X "6 X -6 N-L-(3-lysyl amphotericin B methylester-dihydroklorid,
A maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 348 nm (E,Q = 290),
1 1 1
367 nm (E^0 = 640), 387 nm (E^0 = 1080), 410 nm (E^Q = 1205),
X "6 X -Q X "6 N-glycylglycyl amphotericin B,
A maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 367 nm (E^a = 760),
386 nm (E1 = 1280), 401 nm (E1 = 1430),
N-glycylglycyl amphotericin B methylester,
A maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 367 nm (E^ = 710),
386 nm (E* = 1200), 401 nm (E1 = 1340),
X S JL -6
N-(N-1 ,N"-diglycyl-D-lysyl) amphotericin B methylester dihydroklorid,
X maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 348 nm (E1 = 263),
1 1 1
367 nm (E^0 = 578), 387 nm (e|c = 1012), 410 nm (E^0 = 1094),
N-D-lysyl-lysyl amphotericin B methylester
amphotericin B allylester-hydroklorid
3 X 6m7 aknm s ((E21 ±0 ■ 6 % = va7n9d7i)g , 3te8t7 rnam hyd(EroX 1 f-6 u= ran13)5: 23)4, 5 n4m 10 (Enm ^& (E= X * 3o5= 9)1,518),
amphotericin B-(3-fenyl-2-propynyl)-esterhydroklorid,
X maks (20 % vandig tetrahydrofuran): 348 nm (E^& = 269),
367 nm (E1 = 559), 387 nm (E1 = 919), 410 nm (e]0 = 1011),
N-D-2,4-diaminobutyryl amphotericin B methylester dihydroklorid [a]^<6> + 256,6° (dimethylsulfoxyd),
N-D-2,4-diaminobutyryl amphotericin B propargylester dihydroklorid [a]p<6> + 228,4° (dimethylsulfoxyd),
N-D-lysy1-pimariein-methylester^dihydroklorid
J^max 267 nm (E<1%> = 395); 277 nm (E<1%> = 501); 200 nm (E1<%> = 398) N-L-histidyl amphotericin B methylester-dihydroklorid
*max (20% vandig tetrahydrofuran) 348 nm (E^% = 257);
367 run (E*% = 556); 387 nm (E<*>% = 935), 410 nm (E^% = 1036) N-(y-aminobutyl)-amphotericin B methylester-hydroklorid Arnax (20% vandig tetrahydrofuran)
367 (E*% = 620); 386 (E^% = 1022); 410 (E^% = 1113) nm.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av derivater av polyen macrolid antibiotica av generell formel
hvori M er pimaricin, amphotericin B eller antibiotikum 67-121-C,
hvis aminogruppe er substituert med X, hvori X er
eller R5
hvori A og B uavhengig av hverandre er hydrogen eller NR^R^, eller én av A og B er hydrogen og den andre er -NH-cl-R-NR^R^; R er én mettet hydrocarbongruppe med 1-10 carbonatomer; R^ og R~ er uavhengig av hverandre hydrogen eller en rettkjedet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer eller én av R-^ og R2 er hydrogen og den andre er en rettkjedet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer substituert med en NH^-gruppe; R^ og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen eller en rettkjedet alkylgruppe inneholdende 1-3 carbonatomer; R^ er histidyl, tyrosyl, tryptofyl, arginyl, fenylalanyl eller propyl eller et (a)-N-[(NH2)m—(-R-}—CO]-derivat av histidyl, tyrosyl, tryptofyl, fenylalanyl eller propyl;
m er 1 eller 2, n er 1 - 3, t er null eller 1,, og når t er null er p null til 4, og når t er 1, er p null; forutsatt at ikke mer enn et heteroatom er bundet til samme carbonatom i noen av R, R-^ og R2, og at i disse forbindelser inneholdende mer enn én R-gruppe, kan disse R-grupper være av samme eller forskjellig kjede-lengde;
z er null eller 1, og
Y er hydrogen, en alkylgruppe inneholdende 1-10 carbonatomer, allyl, propargyl, benzyl eller fenylpropargyl,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av alle de foregående forbindelser,
karakterisert ved at én av følgende prosesser anvendes: a) at et polyen macrolid antibioticum av generell formel
hvori M, Y og z er som ovenfor definert, omsettes med et reaktivt derivat av en forbindelse av generell formel HOX<1> (VII), hvori X' er definert som gruppe X, forutsatt at aminogruppene inneholdt deri er beskyttet, etterfulgt av fjerning av de beskyttende grupper og/eller forestring av forbindelser inneholdende en carboxygruppe, b) for fremstilling av et derivat av et polyen macrolid antibioticum med generell formel
hvori M er som ovenfor definert, og hvis aminogruppe er substituert med X, hvori X er
hvori er hydrogen eller en rettkjedet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer som kan være substituert med en NH^-gruppe, z og Y er som ovenfor angitt,
at et N-jodacetylderivat av polyen macrolid antibioticumet omsettes med et amin av generell formel H9NR^ (XI), hvori R^ er som ovenfor definert, og om ønsket, forestring, forutsatt at macrolidet inneholder en carboxygruppe;
og, om ønsket, at det således erholdte produkt overføres til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-D-lysyl amphotericin B methylester,
karakterisert ved at amphotericin B omsettes med et egnet derivat av lysin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-D-ornithyl amphotericin B methylester, karakterisert ved at amphotericin B omsettes med et egnet derivat av ornithin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95382478A | 1978-10-23 | 1978-10-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO793354L NO793354L (no) | 1980-04-24 |
| NO147840B true NO147840B (no) | 1983-03-14 |
| NO147840C NO147840C (no) | 1983-06-22 |
Family
ID=25494578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO793354A NO147840C (no) | 1978-10-23 | 1979-10-18 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av derivater av polyen macrolid antibiotica |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0010297B1 (no) |
| JP (1) | JPS5557600A (no) |
| AT (1) | ATE3046T1 (no) |
| AU (1) | AU5190079A (no) |
| CA (1) | CA1132542A (no) |
| DE (1) | DE2965212D1 (no) |
| DK (1) | DK439879A (no) |
| FI (1) | FI793236A (no) |
| GR (1) | GR74128B (no) |
| HU (1) | HU181506B (no) |
| IL (1) | IL58490A (no) |
| NO (1) | NO147840C (no) |
| PT (1) | PT70341A (no) |
| ZA (1) | ZA795508B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59104326A (ja) * | 1982-12-04 | 1984-06-16 | Toyo Jozo Co Ltd | マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法 |
| FR2574075B1 (fr) * | 1984-12-04 | 1987-09-18 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de synthese d'esters actifs d'acides carboxyliques, nouveaux carbonates alpha-halogenes utiles pour cette synthese et leur mode d'obtention |
| MX9706283A (es) * | 1996-08-19 | 1998-02-28 | Hoechst Ag | Nuevos antibioticos de polieno, 3874 hi a h6, procedimientos para su preparacion y empleo. |
| US6346610B1 (en) * | 1997-06-03 | 2002-02-12 | Ajinomoto Co., Ltd. | Process for preparing antifungal V-28-3M |
| US5981721A (en) * | 1997-10-23 | 1999-11-09 | Karykion Corporation | Polyene macrolide schiff bases, their alkyl esters and processes for preparing polyene macrolide alkyl ester salts thereof |
| JP2010534688A (ja) * | 2007-07-30 | 2010-11-11 | 上海医薬工業研究院 | ポリエン類抗生物質ジエステル化合物 |
| CN113166188B (zh) * | 2018-12-13 | 2023-06-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 两性霉素b肽衍生物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3244590A (en) * | 1960-12-23 | 1966-04-05 | Rutgers Res And Educational Fo | Polyenic compounds and procedures related thereto |
| US4038382A (en) | 1972-07-24 | 1977-07-26 | Spa-Societe Prodotti Antibiotici S.P.A. | Alkyl esters of polyene antibiotics |
| GB1399139A (en) | 1972-07-24 | 1975-06-25 | Prodotti Antibiotici Spa | Alkyl esters of polyene antibiotics |
| US4041232A (en) * | 1976-02-23 | 1977-08-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amphotericin B methyl ester salts |
-
1979
- 1979-10-16 ZA ZA00795508A patent/ZA795508B/xx unknown
- 1979-10-18 AU AU51900/79A patent/AU5190079A/en not_active Abandoned
- 1979-10-18 NO NO793354A patent/NO147840C/no unknown
- 1979-10-18 AT AT79104014T patent/ATE3046T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 GR GR60298A patent/GR74128B/el unknown
- 1979-10-18 DE DE7979104014T patent/DE2965212D1/de not_active Expired
- 1979-10-18 FI FI793236A patent/FI793236A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-10-18 EP EP79104014A patent/EP0010297B1/en not_active Expired
- 1979-10-18 IL IL58490A patent/IL58490A/xx unknown
- 1979-10-18 PT PT70341A patent/PT70341A/pt unknown
- 1979-10-18 DK DK439879A patent/DK439879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-10-19 JP JP13508279A patent/JPS5557600A/ja active Pending
- 1979-10-19 CA CA338,013A patent/CA1132542A/en not_active Expired
- 1979-10-22 HU HU79SCHE699A patent/HU181506B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU181506B (en) | 1983-10-28 |
| GR74128B (no) | 1984-06-06 |
| EP0010297B1 (en) | 1983-04-13 |
| NO147840C (no) | 1983-06-22 |
| IL58490A0 (en) | 1980-01-31 |
| IL58490A (en) | 1983-07-31 |
| EP0010297A1 (en) | 1980-04-30 |
| AU5190079A (en) | 1980-05-01 |
| DE2965212D1 (en) | 1983-05-19 |
| ZA795508B (en) | 1981-05-27 |
| NO793354L (no) | 1980-04-24 |
| JPS5557600A (en) | 1980-04-28 |
| PT70341A (en) | 1979-11-01 |
| FI793236A (fi) | 1980-04-24 |
| ATE3046T1 (de) | 1983-04-15 |
| CA1132542A (en) | 1982-09-28 |
| DK439879A (da) | 1980-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1296000C (en) | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide a compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and inthe manufacture thereof | |
| EP0033255B1 (fr) | Nouvelles oximes dérivées de l'érythromycine A, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CZ300106B6 (cs) | 6-O-substituované makrolidové slouceniny, zpusob jejich prípravy a jejich použití a farmaceutické kompozice je obsahující | |
| CZ303474B6 (cs) | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující | |
| DK158229B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller alkanoyl-derivater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og n,n'-dioxidet deraf til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| JP2015519389A (ja) | 抗真菌性抗生物質アンフォテリシンｂのｎ−置換第二世代誘導体ならびにそれらの調製および塗布方法 | |
| US4272525A (en) | Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO147840B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av derivater av polyen macrolid antibiotica | |
| US5100876A (en) | 16-decarboxy-16-hydroxy derivatives of amphotericin b | |
| KR900008676B1 (ko) | 항균성 9-데옥소-9a-알릴 및 프로파길-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A유도체 | |
| CN110167554B (zh) | 一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| IE61042B1 (en) | C.12 modified erythromycin A derivatives | |
| US4918058A (en) | Macrolide compounds | |
| DK152133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| WO1993017034A1 (en) | Amphotericin b derivatives | |
| WO2013132014A1 (en) | Semisynthetic derivatives of nystatin a1 | |
| EP0508726A1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives | |
| FI66879C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara olandomycinderivat | |
| US3947453A (en) | 24-Oxo-14a-aza-D-homo-cholestadiene derivatives | |
| US4730059A (en) | 6'-thiomethylsubstituted spectinomycins | |
| CA2417788A1 (en) | Novel coumarin derivatives and the salts thereof, a process for the preparation thereof and their use in the pharmaceutical field | |
| KR830001611B1 (ko) | 아미노당을 함유하는 폴리엔마크로라이드 항생제 유도체의 제조방법 | |
| WO1993016090A1 (en) | Amphotericin b derivative | |
| CN115353522A (zh) | 淫羊藿素-去甲斑蝥素缀合物的区域选择性合成及抗肿瘤应用 | |
| FI76098C (fi) | N-metyl-11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-n-oxidderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa, vid foerfarandet anvaend mellanprodukt samt deras anvaendning vid framstaellning av n-metylderivat av 11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-a. |