KR830001611B1

KR830001611B1 - 아미노당을 함유하는 폴리엔마크로라이드 항생제 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR830001611B1
Application number: KR1019790003617A
Authority: KR
Inventors: 죤 제슨 라이트.
Original assignee: 브루스 엠. 아이젠; 쉐링 코포레이션
Priority date: 1979-10-19
Filing date: 1979-10-19
Publication date: 1983-08-18
Also published as: KR830001305A

Abstract

내용 없음.

Description

아미노당을 함유하는 폴리엔마크로라이드 항생제 유도체의 제조방법

본 발명은 아미노당을 함유하는 폴리엔 마크로라이드 항생제의 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명 화합물들은 항진균작용을 나타내고 진균 감염증 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다.

아미노당을 함유하는 폴리엔 마크로라이드 항생제는 이미 알려져 있다. 일반적으로 이들 항생제는 진균중, 양성 전립선비대증 및 혈중콜레스테롤 상승치료에 유용하다. 알려진 폴리엔 마크로라이드중 암포테리신 B, 칸디시딘 및 니스타틴이 항진균제로 사용되고 있다.

가장 일반적으로 알려져 있거나 사용되는 제제는 암포테리신 B의 나트륨 데스옥시콜레이트 복합체로써 펀지존

(FUNGIZONE

)으로 알려져 있다. 수용성의 결핍, 부족한 안정성, 독성등이 나머지 폴리엔 마크로라이드가 치료상 중요한 위치를 차지하려는데 방해요소였다.

암포테리신 B의 유용성을 개선하려는 시도가 행해져 왔다. 암포테리신 B와 많은 타 폴리엔의 직쇄 알킬에스테르가 보고되었다.

이 보고는 이들 에스테르와 그 염이 일반적으로 모체 폴리엔에 비해 독성은 감소되었음에 반해 활성이 적어졌음을 지적하고 있다. 이들 화합물의 N-아실 유도체가 또한 제조되었고, 역시 그들의 모체 폴리엔에 비해 독성이 적어졌음이 밝혀졌으나 또한 덜 강력하다는 것도 알려졌다. 또한 몇몇 폴리엔의 N-글리코실 유도체가 보고되었으며 이들은 모체에 비해 효과가 동등하거나 더욱 강하며 비슷한 독성을 지닌것으로 추측된다. 선행기술에 의하면 이제까지는 독성은 감소되었으나 보다 강력한 전신성 항진균제의 생산은 불가능하였다.

본 발명에 의해 제공되는 신규 화합물은 일반식(I)의 폴리엔 마크로라이드 항생제 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염이다.

상기식에서 M은 아미노당을 함유하는 폴리엔 마크로라이드 항생제부분이고, 이중 아미노그룹은 X로 치환되었으며,

X는

-R₅또는 수소이고

(여기서 A와 B는 각각 독립적으로 수소 또는 NR₃R₄이거나 A와 B중의 하나가 수소이고 나머지가

이며 ; R은 탄소수 1내지 10인 포화 탄화수소 그룹이고 ; R₁과 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 3의 직쇄알킬그룹이거나 R₁과 R₂중의 하나가 수소이고 나머지가 NH₂그룹으로 치환된 탄소수 1내지 3의 직쇄 알킬그룹이며, R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 3의 직쇄 알킬그룹이고 ; R₅는 히스티딜, 티로실, 트립토필, 아르기닐, 페닐알라닐 또는 프롤릴이거나 히스티딜, 티로실, 트립토필, 페닐알라닐 또는 프롤릴의 (α)-N-[(NH₂)_m-(R)-CO]-유도체이며 ; m은 1또는 2이고 ; n은 1내지 3이며, t는 0또는 1이고, t가 0이면 p가 0내지 4이고, t가 1이면 p는 0인데 ; 단, R,R₁및 R₂중 어느 하나에서도 같은 탄소원자에는 두개 이상의 헤테로원자가 부착될 수 없으며 한개 이상의 R-그룹을 함유하는 화합물에서는 이들 R그룹의 쇄길이는 등일하거나 다를 수 있다);

Z는 0또는 1이고 Y는 수소, 탄소수 1내지 10의 알킬그룹, 아릴, 프로파길, 벤질 또는 페닐푸로파길인데, 단 X가 수소이면 Z는 1이어야하고, Y는 알릴, 프로파길, 벤질 또는 페닐 프로파길이어야한다. 이들 유도체들은 바람직하게는 일반식(Ⅳ)

(여기서 Z는 0또는 1이다)의 폴리엔 마크로라이드 항생제로부터 유도되며, 여기에는 암포테리신 B, 아스코신, 오레오파신, 오레오펀진 A, 칸디시딘, 칸디딘, 유로틴 A, 플라보마이신, 풀보마이신 A, 풀보마이신 B, 풀보마이신 C, 펀지마이신, 하마이신 A, 로이센소마이신, 레보린, 마이코헵틴, 니스타틴 A, 파트리신, 피마리신, 폴리펀진, 리모시딘, 트리코마이신 A, 바시딘 A, DJ-400B₁, DJ-400B₂, 67-121A, 67-121B, 67-121C, PA150, PA616 또는 2814H가 해당되며 이중 피마리신, 67-121C 및 특히 암포테리신B가 가장 바람직하다.

아미노당 부위는 일반적으로 마이코사민이나 페로사민이다. 폴리엔 마크로라이드 항생제중 몇몇은 마크로라이드환에 방향족 전기를 함유하면 이들 방향족 환은 또한 아민 그룹을 포함하기도 한다 ; 그러나 본 발명의 반응 조건하에서는 이들 아민그룹이 포함되지 않는다.

앞에서 언급된 바와같이 R은 탄소수 1내지 10의 포화 탄화수소로, 탄화수소는 직쇄이거나 측쇄의 알킬렌 그룹이며, 예를들면 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, β-메틸프로필렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌 및 기타가 해당된다.

R은 직쇄의 알킬렌 그룹 특히 1내지 5개 탄소원자를 함유한 그룹이 바람직하다.

이들 유도체중 X가

이며, n은 1또는 바람직하게는 2이며, R,R₁및 R₂는 전술한 바와 같은 유도체가 바람직하다.

이들유도체중 R₁,R₂,R₃및 R₄가 수소인 경우가 바람직한데, 단, 화합물이 2개의 NH₂그룹을 함유한다면 아미노그룹중 한개는 말단에 위치해야 한다.

위에서 명백히 된 바와 같이 치환체 X(일반식 I)는 아미노아실그룹 바람직하게는 알라닐, 글리실, 히스티딜, 트립토필, 이소로이실, 로이실, 라이실, 노발릴, 오르니틸, 페닐알라닐, 프롤릴, 세릴, 티로실 또는 발릴 1,2 또는 3개로 구성될 수 있다. X는 글리실-글리실, 글리실-라이실, 로이실-알라닐-라이실, 히스티딜-라이실등과 같이 동일하거나 다른 아미노아실 그룹을 함유할 것이다.

X는 라이실 또는 오리니틸이 바람직하다.

이들중 그룹 X가 1개 이상의 편광 중심을 가질 경우, 일반식(I)의 부분입체이성체, 유도체는 단독으로 또는 혼합물로써 사용된다.

예를들면, 합성 결과 N-[D]-라이실, N-[L]-라이실 또는 N-[D,L]-라이실 암포테리신 B가 생성되며 이때 후자는 앞의 두 물질의 균등 혼합물이다.

하나의 카복실산 작용기를 지닌 폴리엔 마크로라이드 항생제 유도체(즉, Z가 1인 일반식(I)화합물)은 에스테르형테가 바람직하다. Y가 탄소수 1내지 4개를 함유하는 알킬그룹, 특히 Y가 메틸인 유도체가 바람직하다.

또한 X가 수소, Z는 1이며, Y는 알릴 프로파길, 페닐프로파길 또는 벤질인 일반식(I)의 신규 에스테르가 흥미롭다.

본 발명의 약학적으로 무독한 산부가염은 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산이나 포름산, 말레산 및 타르산과 같은 유기산으로부터 유도될 수 있다. 이들 염의 물리적 성질은 무색-황/오렌지색 고체(폴리엔의 불포화 정도에 따라)로 물에는 가용성이고 대부분의 극성 유기용매에는 약간 용해되며, 대부분의 비극성 용매에는 불용이다.

본 발명 화합물중 다음 화합물이 특별히 흥미롭다 : N-D-라이실 암포테리신 B메틸 에스테르, N-D-오르니틸 암포테리신 B 메틸에스테르, N-D-라이실 피마리신 메틸 에스테르, N-글리실 67-121C, N-글리실 암포테리신 B메틸에스테르, N-D-2,4-디아미노부티릴 암포테리신 B메틸에스테르 N-β-알라닐암포테리신 B 메틸에스테르, N-(아미노에틸글리실)암포테리신 B, N-(아미노에틸글리실)암포테리신 B 메틸에스테르, N-D-라이실 암포테리신 B, N-L-라이실 암포테리신 B, N-t-라이실 암포테리신 B메틸에스테르, N-L-오르

본 발명 화합물은 이미 알려진 폴리엔 마크로라이드 항생제와 같이 진균증, 양성 전립선 비대증 및 혈중 콜레스테롤 상승치료에 유용하다.

본 발명 화합물은 특히 항진균제로 유용하다. 놀랍게도, 시험결과 본 발명 화합물은 각각의 기존 폴리엔 마크로라이드 항생제에 비해 독성은 적고 활성은 더욱 크다는 것이 밝혀졌다. 따라서 본 발명 화합물은 다음의 진균에 의한 감염증 치료에 효과적으로 사용될 수 있다 : 히스토플라스마 캡슐라툼 콕시디오데스 이미티스, 칸디다, 블라스토마이세스 디마타이티디스, 로도토룰라, 크립토코커스 네오포르만스, 스포로트리쿰 쉔키, 뮤코르뮤세도, 아스페르길루스푸미가루스, 트리코피톤, 마이크로스포룸 및 에피더모피톤 그외에 이 화합물은 진균에 대해 정균적으로 보다는 살균적으로 작용함이 밝혀졌다.

본 발명 화합물의 이러한 성질은 다음 시험결과로 예시될 수 있다.

[표 1]

시험관내 활성

[표2]

수종의 칸디다 알비칸스 균주로 감염시킨 생쥐의 치료 a에 필요한 ED(mg/kg) 및 LD₅₀(I.V.)

^a균주수를 생쥐 신장당 10⁵이하로 감소시킴,

화합물 A : N-D-라이실 암포테리신 B 메틸 에스테르 이염산염

화합물 B : N-D-오르니틸 암포테리신 B 메틸 에스테르 이염산염

화합물 C : 암포테리신 B메틸에스테르

화합물 D : 펀지존

(=나트륨 데스옥시 콜레이트 복합체로써의 암포테리신 B)

일반적으로, 본발명 화합물과 이들의 약학적으로 무독한 산부가염은 경구로 예를들면 정제, 캅셀제, 엘릭서제로 투여하거나 또는 연고제, 로숀제, 크림 또는 젤과 같이 외용제로도 적용할 수 있다. 또한 이들은 근육, 정맥, 피하, 손상부위내 및 흉골내 주사등으로 비경구 투여할 수 있다. 주사용액은 통상 하루에 체중 kg당 화합물 약 1내지 5mg을 투여할 수 있다. 앞서 말한 제제의 제조시 사용되는 약학적 담체로는 물, 유, 지방, 왁스, 폴리에스테르, 알콜, 폴리올 같은 물질들이 있다.

본 발명에서는 발명 범위내에서 감수성 진균에 감염된 포유동물에 본발명 화합물을 독성 발현없이 살균효과를 나타낼 수 있는 양투여하여 진균 감염증을 치료하는 방법도 포함한다. 또한 본 발명에는 무독한, 살진균 유효량의 본 발명 화합물과 약학적으로 허용되는 무독성 담체로 이루어지는 약학조성물이 포함된다.

본 발명 화합물은 이미 알려진 방법, 특히 펩타이드 합성으로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 이 방법에서는 아미노당 잔기를 지닌 폴리엔 마크로라이드 항생제, 특히 암포테리신 B, 아스코신, 오레오파신, 오레오펀진 A, 오레오펀진 B, 칸디시딘, 칸디딘, 유로틴 A, 풀라보마이신, 풀보마이신 A, 풀보마이신 B, 풀보마이신 C, 펀지마이신, 하마이신 A, 로이센소마이신, 레보틴, 마이코헵틴, 니스타틴 A, 파르트리신, 피마리신, 폴리펀진, 리모시딘, 트리코마이신 A, 바시딘 A, DJ-400B₁, DJ-400B₂, 67-121A, 67-121B, 67-121C, PA 150, DA616 및 2814H등이 출발물질로써 사용된다.

폴리엔 마크로 라이드는 매우 불용성의 화합물이므로 다른 화합물과 반응시킬때 여러 극성유기용매, 예를들면 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 및 헥사메틸 인산트리아미드가 시용되어야 한다. 반응중 폴리엔의 하이드록실 그룹의 아실화를 막기 위해서는 어떤 극성용매이든 보통 명탄올 소량을 첨가하여 사용한다.

A. X가 후기한 바와같은 일반식(I)의 폴리엔 마크로라이드 항생제 유도체를 제조하려면 일반식(Ⅵ)의 폴리엔 마크로라이드 항생물질을 일반식(Ⅶ)화합물의 반응성 유도체와 반응시킨다.

상기 일반식에서 M은 아미노당을 함유하는 폴리엔 마크로라이드 항생제 부분이고, 이중 아미노 그룹은 X로 치환되며, X는

또는 -R₅이고 이중 A와 B는 각각 독립적으로 수소 또는 -NR₃R₄이거나 A와 B중의 하나가 수소이고 나머지가

이며 : R은 탄소수 1내지 10인 포화탄화수소 그룹이고 : R₁과 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 3의 직쇄 알킬그룹이거나 R₁과 R₂중의 하나가 수소이고 나머지가 NH₂그룹으로 치환된 탄소수 1내지 3의 직쇄 알킬그룹이며, R₃과 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 3의 직쇄 알킬그룹이고 ; R₅는 히스티딜, 티로실, 트립토필, 아르기닐, 페닐알라닐 또는 프롤릴이거나 히스티딜, 티로실, 트립토필, 페닐알라닐 또는 프롤릴의 (α)-N-[[(NH₂)_m-(R)-CO]-유도체이며 ; m은 1또는 2이고 ; n은 1내지 3이며, t는 0또는 1이고 t가 0이면 p가 0내지 4이고 t가 1이면 p는 0인데 ; 단, R,R₁및 R₂중 어느 하나에서도 같은 탄소원자에 두개이상의 헤데로원자가 부착될 수 없으며, 한개 이상의 R-그룹을 함유하는 화합물에서는 이들 R그룹의 측쇄길이는 동일하거나 다를 수 있으며 ;

Z는 0또는 1이고, Y는 수소, 탄소수 1내지 10의 알킬그룹, 알릴, 프로파길, 벤질 또는 페닐프로파길이며,

X'는 아미노그룹이 보호된 것만 제외하고는 상기한 그룹 X와 마찬가지이다. 이 반응에 계속하여 보호된 그룹을 제거하고 원할 경우에는 카복시 그룹을 향유하는 화합물을 에스테르화시킨다. 그러나 에스테르화된 카복시 그룹을 함유하는 화합물을 제조하기 위해서는 보호그룹을 제거하기 전에 에스테르화를 실시하는 것이 좋다.

이 방법은 다음 반응도식과 같이 약술될 수 있다.

이 반응식에서 M,Y,Z및 X'는 상기에서 정의된 바 대로이고 Z는 제거되는 그룹으로 예를들면 N-하이드록시 석신이미딜, N- 하이드록시프탈이미딜 또는 아실 이미다졸릴 그룹이다. Z가 N-하이드록시석신이미딜인 경우가 바람직하다.

ZX' 화합물에 함유된 아미노그룹은 예를들면 트리플루오로아세틸, 2,2,2-트리클로로 에톡시카보닐 및 플루오렌메톡시 카보닐등(이중 후자그룹이 바람직하다)과 같은 쉽게 제거되는 그룹에 의해 보호된다.

일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ) 화합물의 반응은 디메틸포름아마이드, 디메톡시설폭사이드, 헥사메틸 인산트리아미드 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 극성 유기용매에서 행한다. 이 반응에서 폴리엔의 하이드록실 그룹의 아실화를 막기 위해서는 메탄올 소량을 가할 수 있다. 이 반응을 유지하기 위해서는 질소 존재하에서 및/또는 트리에틸아민을 첨가하여 반응시키는등 여러가지 다른 방법이 사용될 수도 있다.

화합물 ZX'는 공지방법에 의해 제조될 수 있다.

X가

(여기서 t는 1이고 p는 0이며 R,R₁,R₂및 n은 전술한 바와같다)인 일반식(I)화합물을 제조하고자 할때, ZX'(Ⅶ)는 적절한 N-보호 아미노알칸올을 포스겐과 반응시킨 후 바람직하게는 N-하이드록시석신이미드와 반응시켜 제조할 수 있다. 다른 모든 일반식(I)화합물의 제조시, ZX'는 적절한 N-보호아미노산을 바람직하게는 N-하이드록시석신이미드 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시켜 제조할 수 있다.

이 방법에서 아미노그룹의 보호그룹이 제거되는 반응조건은 이분야에 알려져 있으며 보호그룹의 종류에 따른다.

유리 카복시 그룹을 지닌 일반식(I) 및 (Ⅸ)화합물(이중 Z는 0이며 Y는 수소이다)은 적절한 탄화수소의 반응성 유도체와의 반응으로 에스테르화된다. 적어도 1개의 유리아미노그룹을 지닌 일반식(I)인 화합물은 예를들면 탄화수소의 적당한 디아조 유도체 즉 디아조메탄, 디아조에탄, 디아조푸로판 또는 디아조부탄(예를들면 미합중국 특허 제3,936,526호 및 제4,038,382호에 기술된 바와같은)과 반응시켜 에스테르화 할 수 있다. 1개이상의 보호된 아미노 그룹을 지닌 일반식(Ⅸ)화합물은 요드화 메틸, 메틸토실레이트, 요드화에틸과 같은 알킬화제 또는 요드화알릴, 브롬화프로파길 메틸 설페이트 및 브롬화 페닐프로파길과 반응시킬 수 있다.

이 알킬화 반응에서는 플루오렌메틸옥시카보닐에 의해 보호된 아미노 그룹을 지닌 일반식(Ⅸ)화합물을 사용하는 것이 바람직하다.

B. X가 후기한 바와같은 일반식(I)의 폴리엔 마크로라이드 항생제 유도체를 제조하기 위해 폴리엔마크로라이드 항생제의 N-요도아세틸 유도체를 일반식(XI)의 아민과 반응시키고, 원한다면, 카복시그룹을 함유하는 마이로라이드를 에스테르화시킨다.

상기 일반식에서, M은 아미노당을 함유하는 폴리엔 마크로라이드 항생제 부분이고, 이중 아미노 그룹은 X로 치환되었으며, X는 -CO-CH₂-NHR₁(X)이고 R₁은 수소 또는 NH₂그룹으로 치환된 탄소수 1내지 3의 직쇄 알킬그룹이며 ; Z는 0또는 1이고 Y는 수소, 탄소수 1내지 10의 알킬그룹, 알릴, 프로파길, 벤질 또는 페닐 프로파길이다. 이 반응은 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드 및 헥사메틸인 산트리아미드와 같은 극성용매에서 행한다. 메탄올을 용매에 가할수도 있다. 이 방법에 의해 폴리엔 마크로라이드 항생제의 N-글리실, N-메틸글리실 및 N-아미노에틸글리실 유도체들이 제조될 수 있다. 이렇게 얻어진 화합물을 방법 A에서 기술된 바와같이 에스테르화 시킬 수 있다.

폴리엔 마크로라이드 항생제의 N-요도아세틸 유도체는 관련 마크로라이드와 요도아세트산 무수물을 극성용매에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

C. X가 후기한 바와같은 일반식(I)의 신규 폴리엔 마크로라이드 유도체를 제조하기 위해 카복시 그룹을 함유하는 적절한 폴리엔 마크로라이드 항생제를 에스테르화한다.

상기 일반식중 X는 수소, Z는 1, Y는 알릴, 프로파길, 벤질 또는 페닐프로파길이며 M은 전술한 바와같다.

이들 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 새로운 방법으로써 또한 카복시그룹을 지닌 폴리엔 마크로라이드 항생제의 알킬 에스테르 제법에도 적용된다(이들 알킬에스테르는 이 분야에 알려져 있으며 본 발명의 생성물에 포함되지 않는다).

이 방법에서 폴리엔 마크로라이드 항생제의 카복실산 염(이중 아미노당 잔기의 아미노그룹은 과량의 방향족 알데하이드로 처치하므로써 보호되어 있음)을 관련 탄화수소의 반응성 유도체와 반응시킨다. 이 반응은 바람직하게는 마크로라이드가 용해되는 헥사메틸인산트리아미드, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아마이드와 같은 극성용매에서 시행된다. 반응이 끝나면 곧 보호그룹을 제거하고 필요한 폴리엔 마크로라이드 항생제의 에스테를를 분리한다. 상기 반응에 적합한 방향족 알데하이드는 예를들면 파라메톡시벤즈알데하이드, 파라니트로벤즈알데하이드, 살리실알데하이드 및 벤즈알데하이드등이다.

관련 탄화수소(알칸, 프로펜, 프로핀, 페닐프로핀 및 톨루엔)의 반응성 유도체로써는 이들의 브롬화물, 요드화물 및 기타가 사용되며 이중 브롬화물이 바람직하다. 반응성 유도체의 예로써는 요드화메틸, 요드화에틸, 요드화알릴, 브롬화프로파길 메틸설페이트 및 브롬화페닐 프로파길을 들수 있다.

그와같이 얻어진 생성물에 대해 약학적으로 무독한 산부가염으로의 전환과 같은 후속처리를 수행할 수 있다. 이 염은 유리염기를 적절한 산으로 보통 pH5가량으로 중화시키는 것과 같은 공지방법에 의해 제조된다.

산부가염은 화합물의 유리아민 그룹수, 사용된 산의 양, 염기에 함유된 카복시 그룹이 에스테르화되었는가에 따라 모노-또는 디-로 정의된다.

상술한 방법은 다음 실시예로 잘 예시된다.

[실시예 1]

N-(2-아미노에톡시카보닐)암포테리신 B

A. N-트리플루오로아세틸-에탄올아민

에탄올아민(12g)을 메탄올(50ml)에 용해한 후 S-에틸티오트리플루오로 아세테이트(35g)를 적가한다. 에탄티올을 제거하기 위해 반응물에 아르곤을 통해주면서 밤새 정치시킨다. 여분의 용매를 진공에서 제거하여 표제의 산물을 얻는다.

B. 2-N-트리플루오로아세틸아미노에톡시 카보닐옥시 석신이미드

디클로로 메탄(100ml)중의 N-트리플루오로아세틸-에탄올아민(7.8g)을 디클로로 메탄(120ml)중의 포스겐 (15g)으로 처치한다. 트리에틸아민(6ml)을 교반하면서 적가한다.

실온에서 4시간후 과잉의 포스겐을 질소를 신속히 통과시켜 제거하고 용액을 여과하고 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄(100ml)으로 용해하고 N-하이드록시석신이미드(5.8g) 및 피리딘(12g)을 가한다.

18시간후 용매를 진공으로 제거하면 잔류물로써 표제의 화합물을 얻게되고 이물질은 정제하지 않고 사용이 가능하다.

C. N-(2-N'-트리플루오로아세틸아미노에톡시카보닐)암포테리신 B

디메틸설폭사이드 : 메탄올 9 : 1의 혼합물 27.5ml중의 암포테리신 B(2g)에 테트라하이드로푸린 최소량으로 용해시킨 2-N-트리플루오로아세틸 아미노에톡시카보닐옥시석신이미드(3.9g)를 7.5시간에 걸쳐 조금씩 가해 반응시킨다. 트리에틸아민(327mg)을 가하고 혼합물을 2.5시간동안 교반시킨다.

그런후 혼합물을 메탄올 25ml로 희석하고 에테르 600ml에 적가한다. 황색 침전물을 여과하여 에테르로 세척하고 건조시키면 표제의 화합물을 얻는다 : νmax(KBr) 1715㎝^-1;λmax (20% 수성 테트라하이드로 푸란),

D. N-(2│아미노에톡시카보닐)암포테리신 B

디메틸포름아마이드 : 농수산화 암모늄 1 : 1 혼합물 60ml에 N-(2-N'-트리플루오로 아세틸아미노에톡시카보닐)암포테리신 B (1.985g)을 넣고 박층 크로라토그라피(2 : 2 : 1 클로로포름 : 메탄올 : 물, 하층로 모니터하면서 9.5시간 교반한다. 메탄올 60ml로 희석하고 과량의 에테르에 적가하면 황색 침전물을 수득하게 되고 이를. 여과, 에테르 세척 건조시킨다. 침전물을 디메틸설폭사이드 10ml로 용해하고 클로로포름 : 메탄올 : 물의 2 : 2 : 1 혼합물의 하층으로 용출시키며 SiC₂250g 에 크로마토그라프하면 표제의 화합물을 얻는다 :

[α]^D ₂₆+21.6°(DMSO); λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란)

[실시예 2]

N-글리실 암포테리신 B 메틸 에스테르 염산염

A. N-트리플루오로아세틸 글리실옥시 석신이미드

50℃의 무수 CH₂Cl₂5ml중의 N-트리플루오로아세틸글리신)(684mg)과 N-하이드록시 석신이미드(480 mg)를 5ml중의 디사이클로헥실카보디이미드 915mg(4.43밀리롤)용액으로 처리한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하여 증발시키면 표제의 화합물이 생성되고 이물질은 더 정제시키지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.

B. N-(N'-트리플루오로아세틸글리실)암포테리신 B

디메틸설폭사이드 : 메탄올 9 :1 혼합물 5.5 ml중의 암포테리신 B(500mg)와 A단계의 생성물 264 mg을 25℃에서 3시간 교반한다.이 혼합물을 메탄올 5ml로 희석하고 100ml 에테르에 적가한다. 얻어진 황색 침전물을 여과하고 에테르로 세척, 건조시키면 표제의 화합물을 얻는다 : λmax(KBr) 1710, 1680㎝^-1.

C. N-글리실 암포테리신 B

디메틸포름아마이드중의 수산화암모늄 40%농용액 13ml에 N-(N'-트리플루오로아세틸글리실)암포테리신 B (372mg)를 넣고 박층크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올 : 물 2 : 2: 1 혼합물의 하층으로 용출시킬 SiO₂)로 세심히 검사하면서 실온에서교반한다. 5시간후 혼합물을 진공으로 용량을 반으로 감소시킨후 동량의 메탄올로 희석하고 과잉의 에테르에 적가한다. 그결과 생성되는 황새 침전물을 여과하고 에탄올로 두번 연마한후 에테르로 한번 연마하고 건조시키면 표제 화합물이 생성된다.

D. N-글리실 암포테리신 B 메틸에스테르

디메틸설폭사이드 2ml중 N-글리실 암포테리신B (75mg)의 용액을 에테르성 디아조메탄으로 처치한다. 질소의 발생이 중지되면 이 반응의 완결을 박층크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올 : 물 2: 2: 1 또는 클로로포름 : 매탄올 : 농수산화암모늄 1 : 1: 1혼합물의 하층으로 용출시킨 SiO₂)에 의해 판단한다.

이 혼합물을 2ml 메탄올로 희석하고 과잉의 에테르에 적가한다. 그결과 생성되는 황색 침전물을 여과하고 에테르 세척, 건조하면 표제의 화합물이 생성된다 : νmax (KBr) : 1710,1660㎝^-1.

E. N-글리실 암포테리신 B 메틸에스테르 염산염

수성 테트라하이드로푸란에 N-글리실암포테리신 B 메틸에스테르를 용해시킨 용액(1 :1)에 0.1N염산을 pH5가 될때까지 가한다.

이 용액을 0.45μ의 미공 여과기로 여과한다. 여과물을 동결건조시키면 표제의 화합물을 얻는다 :

[α]^D ₂₆-580°(H₂O); λmax (20 : 수성테트라하이드로푸란)

[실시예 3]

N-D,L-라이실 암포테리신 B 메틸에스테르

A. N-(N',N''-비스-트리플루오로아세틸-L-라이실)암포테리신 B

실시예 2A에 따라 N,N'-비스-트리플루오로아세틸-L-라이신을 N-하이드록시-석신이미드로처리하면 N,N'-비스-트리플루오로 아세틸-L-라이실옥시석신이미드를 얻는다 :

[α]^D ₂₆-31.4°(EtOH); νmax(KBr) 1810, 1790, 1740, 1700㎝^-1.

이 생성물(473mg)을 질소하에서 디메틸 설폭사이드 : 메탄올 9 :1 혼합물 5ml중의 암포테리신 B(500mg)에 가한다. 3.5시간 후 메탄올 6ml를 가하고 이 혼합물을 과량의 에테르에 적가한다. 미세한 황색의 침전들을 밤새 냉각 정치시킨다. 여과, 에테르 세척 및 건조시키면 표제의 화합물을 얻는다 :

[α]₂₆ ^D+263.2°(디메틸설폭사이드); νmax(KBr)1710㎝^-1.

B. N-D, L-라이실 암포테리신 B

농축 수산화암모늄 : 메탄올 1 :1 혼합물 30ml과 N-(N',N"-비스-트리플루오로아세틸-L-라이실)암포테리신 B(418mg)을 박충 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올 : 물 2 :2 : 1 혼합물의 하층으로 용출시킨 SiO₂)로 세심히 모니터하면서 교반한다. 11.5시간후 이 혼합물을 과량의 에테르에 적가한다.

황색 침전물을 여과하고 에탄올 및 에테르로 계속 세척하면 표제의 화합물이 얻어진다 :

[α]₂₆ ^D+293.4°(DMSO); νmax(KBr)3400, 1710-1630㎝^-1;λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란),

C. N-D, L-라이실 암포테리신 B 메틸에스테르

디메틸설폭사이드 5ml중 N-D, L-라이실 암포테리신B(319mg)의 용액을 질소하에서 과량의 에테르성 디아조메탄으로 처리한다. 박충 크로다토그라피 (클로로포름 : 메탄올 : 농수산화암모늄 1 :1 : 1 혼합물의 하층으로 용출시킨 SiO₂)로 반응완결이 확인되면 과량의 디아조메탄올 질소류로 제거하고 용액을 메탄올 5ml로 희석한다. 과량의 에테르에 적가하면 황색 침전물이 수득되고 이를 여과, 에테르 세척 및 건조시키면 N-D, L-라이실 암포테리신 B 메틸에스테르를 얻는다. νmax(KBr)1720㎝^-1; [α]₂₆ ^D+290.9(DMSO); λmax(20% 수성 에테르하이드로푸란)

[실시예 4]

N-L-라이실 암포테리신 B 메틸에스테르

A. N,N'-비스-트리클로로에톡시카보닐-L-라이실옥시석신이미드

메탄올 60ml 중의 L-라이신(2.92g)에 트리클로로에틸-N-하이드록시석신이미딜 카보네이트(14.55g)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한후 농수산화암모늄 2.5ml로 처리하고 0.5시간 교반한다. 용매를 진공으로 증발시키고 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 냉 5%염산, 물 및 함수 용액으로 유기층을 계속 추출한후 MgSO₄로 건조시킨다. 여과 및 증발시키면 유리상의 N,N'-비스-트리클로로에톡시카보닐-L-라이신이 생성된다. 클로로포름/헥산으로부터 2회에 걸쳐 침전시켜 분석용 샘플을 수득한다 : [α]₂₆ ^D-7.6°(EtOH); νmax(KBr)1720㎝^-1.

실시예 2A와 유사한 방법으로 용매로써 부수 에틸 아세테이트를 이용하여 N,N'-비스-트리클로로에톡시카보닐-L-라이신을 N-하이드록시 석신이미드와 반응시켜 표제의 화합물을 얻는다 :

[α]₂₆ ^D-19.6°(EtOH); νmax(KBr)1820,1785,1715㎝^-1.

B. N-(N',N"-비스-트리클로로에톡시카보닐-L-라이실)암포테리신 B

디메틸설폭사이드 10ml 및 메탄올 1ml중의 암포테리신 B(923mg)의 용액을 교반하고 질소 존재하에서 테트라하이드로푸란중 A단계의 생성물의 0.21M 용액 8.6ml를 가한다. 생성된 침전물을 재용해시키기 위해 충분량의 디메틸설폭사이드를 가하고 이 용액을 5시간동안 교반한다. 동량의 메탄올로 희석하고 300ml에테르에 적가하면 황색 침전물을 얻는다. 여과, 에테르 세척 및 건조시키면 표제의 화합물을 얻는다 :

[α]₂₆ ^D+198.0°(DMSO); νmax(KBr)1720㎝^-1.

C. N-(L-라이실)암포테리신 B

메탄올 : 디메틸포름아마이드 1 :1 혼합물 40ml와 아세트산(0.5ml)중의 N-(N',N"-비스-트리클로로에톡시카보닐 -L-라이실)-암포테리신 B(1.04g)에 활성 아연 분말(2.2g)을 가한다. 6.5시간후 아연 분말 2.2g을 더 가한다. 8시간후 혼합물을 에테르 500ml중으로 경사시킨다. 여과, 에테르 세척 및 건조시키면 황색 분말을 얻는다. 클로로포름 : 메탄올농 : 수산화암모늄 : 1: 1: 1 혼합물의 하층으로 용출시킨 SiO₂135g으로 크로마토그라피하면 표제의 화합물이 생성된다 : νmax(KBr) 브로드, 3600-2500㎝^-1; 1690㎝^-1브로드 ; λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란),

[α]₂₆ ^D+225.9°(DMSO).

D. N-L-라이실 암포테리신 B 메틸에스테르

디메틸설폭사이드 : 메탄올 9 :1 혼합물 10ml중의 N-L-라이실 암포테리신 B(185mg)에 과량의 에테르성 디아조메탄올 가한다. 박충크로마토그라피(SiO₂, 1: 1: 1 클로로포름 : 메탄올 : 농수산화암모늄)로 반응완결이 확인되면 혼합물을 아세트 산 : 메탄올 1 :1 용액 한방울로 처리한후 메탄올 10ml로 희석한다. 이 용액을 과량의 에테르에 적가하고 여과, 수집, 에테르세척 및 건조시키면 표제의 화합물을 수득한다 :

λmax(20% 수성테트라하이드로푸란(,

[실시예 5]

N-D-라이실 암포테리신 B 메틸에스테르이염산염

A. N,N'-비스-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-라이신

탄산나트륨 용액(10%수용액) : 아세톤(6:1)용액 175ml와 D-라이신 염산염(4.5g)을 교반시킨 용액에 아세톤(150ml)중 9-플루오레닐메틸아지도포르메이트의 용액을 적가한다. 16시간후 혼합물을 물로 희석하고 헥산으로 3회 세척한다. 그리고 이 혼합물을 농염산으로 산성화시킨후 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이 에틸아세테이트 용액을 희염산, 물, 포화 중탄산나트륨용액 및 함수로 계속 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨후 진공에서 약 20ml로 농축시킨다. 이용액을 헥산(1l)에 가하고 침전물을 모아 건

B. N,N'-비스-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-라이실옥시석신이미드

에틸아세테이트 : 디메틸포름아마이드(35 : 1) 혼합물 360ml중 N,N'-비스-(9-클루오레닐메틸옥시카보닐)-D-라이신(12.0g)의 용액을 교반하고, 여기에 N-하이드록시 석신이미드(3.1g), 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산염(5.2g) 및 디이소프로필 에틸아민(2.0ml)을 가한다. 15시간후 이 용액을 희염산, 물, 포화 중탄산 나트륨용액 및 함수로 계속 세척하고 황산마그네슘으로 건조한후 진공으로 약 20ml로 농축시킨다. 이 용액을 헥산(1l)에 가하고 침전물을 모아 건조시키면 표제의 화합물을 얻는다.

C. N-(N',N"-비스-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-라이실 암포테리신 B

디메틸포름아마이드 : 디메틸설폭사이드 : 메탄올(8 : 2 : 1)혼합물 22ml와 N,N'-비스-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-라이실옥시 석신이미드(0.60g)용액에 암포테리신 B(0.50g)을 가한다. 이용액을 40°에서 2.5시간 교반하고 메탄올(10ml)로 희석하고 에테르(500ml)에 가한다. 황색 침전물을 여과, 에테르 세척, 건조시킨다. 클로로포름 : 메탄올 : 물 2 : 2 :1 혼합물의 하층으로 용출시킨 SiO₂(30g)에 크로마토그라피하면 표제의 화합물이 생성된다.

D. N-[N',N"-비스-(9-플루오레닐 메틸옥시카보닐)-D-리라이]실암포테리신 B메틸에스테르

디메틸설폭사이드 : 메탄올(10 :1)혼합물 55 ml와 N-[N',N"-비스-(9-플루오레닐메틸 옥시카보닐)-D-리이실] 암포테리신 B (1.4g)를 교반시킨 용액에 요드화메틸(1.6ml)와 디이소프로필에틸아민(1.2ml)을 가한다. 1시간후 이용액을 메탄올 (25ml)로 희석하고에 에테르(1.5l)에 가한다. 황색 침전물을 여과하고 에테르, 물, 메탄올 : 물(1 : 1)혼합물, 에테르로 계속 세척한후 건조시키면 표제의 화합물이 얻어진다.

E. N-D-라이실 암포테신 B 메틸에스테르 이염산염

디메틸설폭사이드 : 메탄올(10 : 1)혼합물 50ml중 N-[N',N"-비스-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-라이실]암포테신 B 메틸에스테르(1.2g)의 용액을 교반하고 여기에 1,5-디아자비사이클로[5,4,0]-운데스-5-엔(0.35ml)을 가한다. 0.5시간후 이용액을 메탄올(25ml)로 희석하고 에테르 (1l)에 가한다. 황색 침전을 여과, 에테르 세척, 건조시킨다. 황색분말을 물(100ml)에 현탁시키고 1.0n-염산을 pH5.5에 도달할때까지 가한다. 이 용액을 0.22μ미공 여과기를 통해 여과한다. 여과물을 동결건조시키면 표제의 화합물을 얻는다 :

λmax(20%수성 테트라하이드로푸란)348nm

[실시예 6]

폴리엔 마크로라이드 항생제 67-121-C의 N-글리실유도체

A. 폴리엔 마크로라이드 항생제 67-121-C의 N-요도아세틸 유도체

67-121-C(600mg)을 디메틸설폭사이드 :메탄올 9 :1혼합물 10ml로 용해한다.

이 용액을 냉각시키고 여기에 무수 요도 아세트산(180ml)을 가한다. 이 반응액을 실온에서 교반시킨다. 반응완결은 박층크로마토그라피)클로로포름-메탄올-물2 :2 : 1-하층)로 확인한다. 그결과 생성되는 용액을 동용량의 메탄올로 희석하고 세게 진탕한 에테르에 가한다. 침전물을 여과하면 표제의 화합물을 수득한다.

B. 폴리엔 마크로라이드 항생제 67-121-C의 N-글리실 유도체

A단계의 생성물을 디메틸포름아마이드(10ml)와 농수산화 암모늄(28% ; 3ml)용액으로 용해한다. 반응혼합물을 2시간동안 교반하면 수성 암모니아가 제거되어 용량이 감소된다. 잔류물을 동용량의 메틸올로 희석하고 세게 진탕한 에테르에 가한다. 침전물을 여과하고 실리카겔컬럼(클로로포름 : 메탄올 : 물(2 : 2 :1)-하층)에서 크로마토그라피하면 표제의 화합물을 얻는다 :

[α]₂₀ ^D+117°(디메틸설폭사이드); λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란

[실시예 7]

N-(β-아미노에틸글리실)암포테리신 B메틸에스테르

디메틸 설폭사이드 : 메탄올 9 : 1 혼합물 30ml와 에틸렌디아민 2.46ml에 실시예 6A와 유사한 방법으로 제조된 N-요도아세틸 암포테리신 B를 2.25 시간에 걸쳐 가한다.

이 혼합물을 1.5시간 교반시킨후 동량의 메탄올로 희석한다. 이용액을 세게 진탕시킨 에테르 500ml에 가한다. 침전물을 여과하고 에테르로 세척하면 N-(β-아미노에틸글리실)암포테리신 B를 얻는다. 앞의 실시예들에서 기술된 바와같은 방법으로 이 화합물을 상응되는 메틸 에스테르로 전환시킬 수 있다. νmax(KBr)1715㎝^-1;

λmax(20%수성 테트라하이드로푸란)

[실시예 8]

암포테리신 B프로파길 에스테르 염산염

디메틸 설폭사이드 : 메탄올 10 : 1 혼합물 22ml에 벤즈알데하이드(2.0ml)를 교반한 용액에 암포테리신 B(0.50g)을 가한다. 1시간후 디이소프로필에틸아민(1.0ml)과 프로파길 브로마이드 (80%톨루엔 용액 1.0ml)를 가한다. 2시간후 메탄올 10ml를 가하고 이용액을 에테르 500ml에 가한다. 침전물을 모으고 에테르물, 메탄올 : 물(1 :1)및 에테르로 계속하여 세척한다. 건조분말을 물(40ml)에 현탁시키고 0.01N-염산으로 pH5 까지 가한다. 이용액을 0.22μ미공 여과기를 통해 여과시키고 여과물을 동결건조시켜 표제의 화합물을 얻는다 : λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란)

상기에서 기술된 것과 유사한 방법으로 또한 본 발명의 타 화합물도 제조될 수 있다. 예를들면 암포테리신 B, 아스코신, 오레오파신, 오레오펀진 A, 오레오펀진 B, 칸디시딘, 칸디딘, 유로틴 A, 플라보마이신, 풀보마이신 A, 풀보마이신 B, 풀보마이신 C, 펀지마이신, 하마이신 A, 로이센소마이신, 레보린마이코헵틴, 니스타틴 A, 파트리신, 피마리신, 폴리펀진, 리모시딘, 트리코마이신 A, 바시딘 A, DJ-400B₁, DJ-400B₂, 67-121A, 67-121B, 67-121C, PA150, PA616, 2814H를 글리신, 라이신, 글리실글리신, 오르니틴 및 에탄올아민과 같은 원하는 아미노 화합물의 적절한 유도체와 처리하거나 전기의 폴리엔 마크로라이드 항생제를 각각의 N-요도아세틸 유도체로 전환시켜 이들 유도체와 암모니아, 메틸렌디아민 및 메틸아민과 같은 적절한 아미노 화합물과 반응시켜 상응되는 폴리엔 마크로라이드 항생제의 N-글리실, N-β-아미노에틸글리실 또는 N-N-메틸글리실 유도체를 얻는다.

본 발명의 에스테르와 산부가염은 종래의 방법 특히 실시예에 따라 제조된다.

따라서 다음 화합물들이 제조되었다 : N-D-라이실-피마리신 메틸에스테르이염산염, N-(2-아미노에톡시카보닐)암포테리신 B 메틸에스테르 ; [α]₂₆ ^D+281.9(디메틸설폭사이드); λmax(20%수성 테트라 하이드로푸란

N-β-알라닐 암포테리신 B메틸 에스테르 염산염,

N-(α-아미노부틸)암포테리신 B 메틸에스테르 염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란); 367(

=620), 386(

=1022). 410(

=1113)nm.

N-L-히스티딜 암포테리신 B메틸 에스테르 이염산염,λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란); 348nm(

=257), 367nm(

=556), 387nm(

=935), 410nm(

=1036).

N-D-트립토필 암포테리신 B메틸 에스테르 염산염 λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란); 348nm(

=315), 367nm(

=693), 387nm(

=1143), 410nm(

=1230).

N-D,L-2,3-디아미노프로피오닐 암포테리신 B 메틸에스테르 이염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란); 348nm(

=304), 367nm(

=668), 387nm(

=1128), 410nm(

=1264).

N-D,L-2,4-디아미노부틸릴 암포테리신 B 메틸에스테르 이염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란): 348nm(

=307), 367nm(

=676), 387nm(

=1148), 410nm(

=1292),

N-D-2,4-디아미노부티릴 암포테리신 B 메틸에스테르,

N-L-2,4-디아미노부티릴 암포테리신 B 메틸에스테르 이염산염, λmax(20% 수성테트라하이드로푸란): 348nm(

=319), 367nm(

=702), 387nm(

=1188), 410nm(

=1340).

N-D,L-2,4-디아미노부티릴 암포테리신 B 프로파길 에스테르 이염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란): 348nm(

=294), 367nm(

=635), 387nm(

=1069), 410nm(

=1192).

N-D,L-오르니틸 암포테리신 B 염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란): 366nm(

=740), 386nm(

=1260), 400nm(

=1400).

N-D,L-오르니틸 암포테리신 B 메틸 에스테르, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란) 365nm(

=590), 386nm(

=790), 401nm(

=1100).

N-L-오르니틸 암포테리신 B 메틸 에스테르 이염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란 : 348nm(

=300), 367nm(

=667), 387nm(

=1124), 410nm(

=1251).

N-D-오르니틸 암포테리신 B 메틸 에스테르 이염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란): 348nm(

=315), 367nm(

=692), 387nm(

=1171), 410nm(

1312).

N-D-오르니틸 암포테리신 B 프로파길 에스테르 이염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란): 348nm(

=270), 367nm(

=574), 387nm(

=957), 410nm(

=1054).

N-D-오르니틸 암포테리신 B (3-메닐-2-프로피닐)에스테르 이염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란 : 348nm(

=254), 367nm(

=540), 387nm(

=905), 410nm(

=986).

N-D-β-라이실 암포테리신 B 메틸 에스테르 이염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란): 348nm(

=291), 367nm(

=636), 387nm(

=1075), 410nm(

=1205).

N-L-β-라이실 암포테리신 B 메틸 에스테르 이염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란): 348nm(

=290), 367nm(

=640), 387nm(

=1080), 410nm(

=1205).

N-글리실글리실 암포테리신 B, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란): 367nm(

=760), 386nm(

-1280), 401nm(

=1430).

N-글리실글리실 암포테리신 B 메틸에스테르, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란), 367nm(

=710), 386nm(

1200), 401nm(

=1340).

N-(N',N"-디글리실 -D-라이실)암포테리신 B 메틸 에스테르 이염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란): 348nm(

=263), 367nm(

=578), 387nm(

=1012), 410nm(

=1094).

N-D-라이실라이실 암포테리신 B 메틸 에스테르, 암포테리신 B 알릴 에스테르 염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸라): 348nm(

=359), 367nm(

=797), 387nm(

=1352), 410nm(

=1518).

암포테리신 B-(3-페닐-2-프로피닐)에스테르 염산염, λmax(20% 수성 테트라하이드로푸란): 348nm(

=269), 367nm(

=559), 387nm(

=919), 410nm(

=1011).

N-D-2,4-디아미노부티릴 암포테리신 B 메틸 에스테르 이염산염,

+256.6°(디메틸설폭사이드).

N-D-2,4-디아미노부티릴 암포테리신 B프로파길 에스테르 이염산염,

+228.4°(디메틸설폭사이드).

다음 제형은 본 발명 화합물이 사용될 수 있는 제형을 예시한 것이다. 이들 제형은 이 분야에 이미 알려진 방법에 의해 제조된다.

[제형예]

[제형1]

[제형 2]

[제형 3]

[제형 4]

[제형 5]

정맥사제

[제형 6]

방법 :

1. 물 200ml를 가열 비등시키고, 파라벤 1/2양을 용해한다. 약 70℃로 냉각시켜 폴리소르베이트 80과 혼화한다. 실리케이트에 분무시키고 균일하고 유연한 현탁액이 될때까지 교반한다.

2. 다시 물 200ml를 끓이고 나머지의 파라벤을 용해한다. 여기서 카복시메틸셀루로즈를 유연한 겔상태가 될때까지 분산시킨다. 솔비톨 용액에 혼화한다. 그리고 나트륨 시트레이트를 넣고 용해시킨다.

3. 계속 교반하면서 1에 2를 천천히 가한다. 혼합물을 25℃로 냉각한다. N-글리실 암포테리신 B 메틸 에스테르 염산염, 향료 및 색소를 넣고 완전히 혼화한다. 충분량의 물을 가해 총용량 1000ml가 되도록 한다.

Claims

일반식 (Ⅵ)의 폴리엔 마크로라이드 항생제를 일반식(Ⅶ)화합물의 반응성 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하여 일반식(I)의 폴리엔 마크로라이드 항생제 유도체를 제조하는 방법.

상기식에서 M은 아미노당을 함유하는 폴리엔 마크로라이드 항생제 부분이고 이중 아미노그룹은 X로 치환되며,

또는 -R₅이며

여기서 A 및 B는 각각 독립적으로 수소 또는 NR₃R₄거나 A 및 B중의 하나는 수소이고 나머지는
이며 ; R은 탄소수 1내지 10의 포화 탄화수소 그룹이고 ; R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 3의 직쇄 알킬그룹이거나 R₁및 R₂중 하나는 수소이고 나머지는 NH₂그룹으로 치환된 탄소수 1내지 3의 직쇄 알킬기룹이며 ; R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 3의 직쇄알킬 그룹이며; R₅는 히스티딜, 티로실, 트립토필, 아르기닐, 페닐알라닐 또는 프롤릴이거나 히스티딜, 티로실, 트립토필, 페닐알라닐 또는 프롤릴의 (α)-N-[(NH₂)_m-(R)-CO]-유도체이며 ; m은 1또는 2이고; n은 1내지 3이며, t는 0또는 1이고, t가 0이면 p는 0내지 4이고 t가 1이면 p는 0인데 ; 단 R, R₁및 R₂중 어느 하나에서도 동일 탄소원자상에 두개이상의 헤테로원자가 부착될 수 없으며 하나 이상의 R그룹을 함유하는 화합물에서는 이들 R-그룹의 쇄 길이는 같거나 다를 수 있으며; Z는 0또는 1이고, Y는 수소, 탄소수 1내지 10의 알킬그룹, 알릴, 프로파길, 벤질 또는 페닐프로파길이며, X' 는 X 그룹에서 전술한 바와 같으나 단 함유된 아미노그룹이 보호된점이 다르다.