NO143530B - Fremgangsmaate ved fremstilling av n-alkenyl-2-aminomethylpyrrolidiner. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av N-alkenyl-2-aminomethylpyrrolidiner hvor alkenylgruppen inneholder 2-6 carbonatomer, særlig N-allyl-2-aminomethylpyrrolidin.

N-substituerte 2-aminomethylpyrrolidiner er kjent som aminkomponenter for fremstilling av farmasøytisk verdifulle benzamider, som finner anvendelse som legemidler innen gastro-enterologien og neurologien. 2-aminomethylpyrrolidiner som er umettede i en sidekjede ved nitrogenatomet i pyrrolidinringen,

kan imidlertid ikke fremstilles på kjent måte ved behandling av en nitromethylengruppe ved a-C-atomet i pyrrolidinringen med nascerende hydrogen eller ved katalystisk hydrering

(DT-OS 1 941 536, 1 966 195 og 2 152 371), da en umettet dobbeltbinding i N-sidekjeden også ville hydrogeneres.

For å unngå denne uønskede hydrogenering av umettede dobbeltbindinger i N-sidekjeden ved anvendelse av hydrogen i den hensikt å redusere nitromethylengruppen, er det foreslått å foreta en selektiv reduksjon ved hjelp av lithiumaluminiumhydrid (LiAIH ) (Dt-OS 2 216 738), hvorved umettede dobbeltbindinger

i N-sidekjeden ikke angripes, idet der'utelukkende finner sted en reduksjon av nitromethylengruppen ved a-C-atomet i pyrrolidinringen til en aminomethylgruppe.

Det har nu vist seg at reduksjon av en a-nitromethylengruppe i nærvær av ømfintlige umettede dobbeltbindinger i N-sidekjeden kan unngåes ved at man starter med et utgangsmateriale som allerede inneholder aminomethylgruppen, og i dette molekyl deretter innfører alkenyl-sidekjeden.

Fra fransk patentskrift 2 229 693 er det videre kjent

å foreta åpning av en tetrahydrofuranring med en hydrogen-halogenidsyre, med påfølgende ringslutning med ethylamin for dannelse av N-ethylpyrrolidin. Denne fremgangsmåte er imidler-

tid beheftet med den ulempe, at fordi det dannede 2,5-dihalogen-pentylamin inneholder en ikke-acylert aminogruppe, vil halogen-atomet i 5-stillingen reagere med aminogruppen under ringslut-

ning og dannelse av 3-halogenpiperidin. Denne kjente fremgangsmåte er dessuten meget omstendelig og langvarig og er derfor lite anvendelig i praksis'.

Fra US patentskrift 3 597 447 er det kjent å fore-

ta åpning av en tetrahydrofuranring og ringslutning med et

alkyl- eller alkenylamin. Ved denne kjente fremgangsmåte an-vendes kaliumjodid sammen med fosforsyre og fosforpentoxyd ved ringåpningen, mens der ved ringåpningen som foretas ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, benyttes hydrogenklorid og thionylklorid, hvilke er langt billigere. Ved den fra US patentskriftet kjente fremgangsmåte foretas dessuten avspalt-ning av fthalsyre, hvilket er vanskelig og tar 20 timer eller mer. I motsetning hertil foretas der ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen en sur hydrolyse, som forløper lett og raskt.

Den nye fremgangsmåte ved fremstilling av N-alkenyl-2-aminomethylpyrrolidiner hvor alkenylgruppen inneholder 2-6 carbonatomer, utmerker seg ved at tetrahydrofurfurylamin behandles med gassformig hydrogenklorid og thionylklorid, hvorved der under ringåpning erholdes 2,5-diklorpentylamin-hydroklorid, som med acetylklorid i diklorethan, i nærvær av triethylamin acetyleres til N-acetyl-2,5-diklorpentylamin, som deretter, under fornyet ringslutning, kondenseres med et alkenylamin med 2-6 carbonatomer til N-alkenyl-2-acetylaminoethyl-pyrrolidin, hvorfra acetyl-gruppen igjen avspaltes.

Denne fremgangsmåte skjer etter følgende reaksjonsskjerna:

Acetyleringen av 2,5-diklorpentaminet kan utføres enkelt og hensiktsmessig ved hjelp av acetylklorid i diklorethan i nærvær av triethylamin eller også ved hjelp av eddiksyreanhydrid, hvorved acetylgruppen etter fornyet ringslutning i surt eller alkalisk medium igjen kan avspaltes.

Den tekniske og økonomiske fordel ved denne fremgangsmåte sammenlignet med fremgangsmåten ifølge ovennevnte DT-OS 2 216 738 ligger i første rekke i at anvendelse av det forholds-messig dyre lithiumaluminiumhydrid, og ved de lave temperaturer som på grunn av dets aktivitet er nødvendige for å hindre bireaksjoner, kan unngåes, idet fremgangsmåten til tross for et ytterligere fremgangsmåtetrinn gir omtrent samme sluttut-bytte både kvalitativt og kvantitativt.

Den praktiske utførelse av fremgangsmåten illustreres i det etterfølgende eksempel.

Eksempel N- allyl- 2- aminomethylpyrrolidin

a) Fremstilling av 2,5-diklorpentylamin-hydroklorid (M=192,5).

I en 5 liters kolbe med mekanisk rører og kjøler, som

var koblet til en gassflaske fylt med svovelsyre samt til et gassinnledningsrør, ble der tilført 202 g (2 mol) tetrahydrofurfurylamin.

Gjennom gassinnledningsrøret ble der ledet en strøm av gassformig hydrogenklorid. Reaksjonen er meget eksoterm, og temperaturen steg hurtig til 100 - 110°C. Denne temperatur ble holdt ved avkjøling til kolben og ved innstilling av strømmen av gassformig hydrogenklorid. Etter ca. 4 timer ble der ikke absorbert mer hydrogenklorid.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 55 - 60°C, og i denne ble der helt over 1 liter kloroform. Gassinnledningsrøret ble erstattet med en dråpetrakt i hvilken der befant seg 350 ml friskt, destillert thionylklorid. Dette thonylklorid ble dråpevis tilsatt, hvorved der litt etterhvert fant sted en oppløsning av reaksjonsblandingen. Oppløsningen ble kokt i 2 timer under tilbakeløpskjøling, hvorunder rikelig bunnfall ble dannet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fikk stå over natten. Det utfelte bunnfall ble filtrert fra og vasket med kloroform, og det erholdte produkt ble tørket i tørkebenk.

På denne måte ble der erholdt 306 g (ca. 80 %) 2,5-di-klorpentylaminhydroklorid med smeltepunkt 160°C.

b) Fremstilling av N-acetyl-2,5-diklorpentylamin (M=198)

I en 3 liters kolbe utstyrt med rorer, kjoler, termometer og dråpetrakt ble der innfort 193 g (1 mol) 2,5-diklorpentyl-aminhydroklorid, 300 g triethylamin og 850 ml diklorethan., Under omroring ble der dråpevis tilsatt lOO g acetylklorid opplost i 400 ml diklorethan. Temperaturen ble holdt ved 25°C under avkjoling av kolben ved hjelp av en kjoleblanding. Efter at alt acetylklorid var tilsatt, ble blandingen omrort i ytterligere 2 timer. Derefter ble det utfelte klorhydrat av triethylaminet filtrert fra og vasket med diklorethan. Filtratet ble ristet med vann og den organiske opplosning torket og inndampet i vakuum. Det erholdte residuum ble omkrystallisert fra toluen, filtrert og torket i torkeskap.

Der ble erholdt 172 g (ca. 87 %) N-acetyl-2,5-diklorpentylamin.

c) Fremstilling av N-allyl-2-acetylaminomethylpyrrolidin

(M=182)

I en 2 liters kolbe utstyrt med rorer og termometer ble der innfort 160 g ( 0,8 mol) N-acetyl-2,5-diklorpentylamin og 182 g allylamin. Blandingen ble omrort inntil reaksjonsblandingen var oppleist, og denne fikk stå to dager ved romtemperatur, hvorefter den ble holdt mellom 60 og 65°C i syv timer. Efter avkjoling ble der langsomt tilsatt en opplosning av HO g kalium-carbonat i 300 ml methanol. Det dannede kaliumklorid ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet til torrhet og residuet tatt opp i ether. Den avdestillerte ether efterlot et oljeaktig produkt som ble destillert under vakuum og derpå raskt krystalliser-te.

Der ble erholdt 101 g (ca. 69 %) N-allyl-2-acetylamino-methylpyrrolidin med smeltepunkt på 42°C.

d) Fremstilling av N-allyl-2-aminomethylpyrrolidin (M=140)

I en 2 liters kolbe med termometer, rorer, kjoler og

dråpetrakt ble der innfort 350 ml konsentrert saltsyre, hvorefter der langsomt og under avkjoling ble tilsatt 182 g ( 1 mol) N-allyl-2-acetylaminomethylpyrrolidin. Blandingen ble oppvarmet fire timer under tilbakelopskjoling, avkjolt og filtrert, og filtratet ble gjort alkalisk med natronlut. Den erholdte suspensjon ble derefter ekstrahert 4 ganger med 200 ml methylenklorid. Opp-losningsmidlet ble destillert fra og residuet rektifisert.

Der ble erholdt 95 g (ca. 68 %) N-allyl-2-aminomethyl-o 20 pyrrolidin med kokepunkt ved 40 mm Hg pa 98 - 99°C og en n^ verdi på 1,4779.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av N-alkenyl-2-aminomethylpyrrolidin hvor alkenylgruppen inneholder 2-6 carbonatomer,

   karakterisert ved at tetrahydrofurfurylamin behandles med gassformig hydrogenklorid og thionylklorid, hvorved der under ringåpning erholdes 2,5-diklorpentylamin-hydroklorid, som med acetylklorid i diklorethan, i nærvær av triethylamin, acetyleres til N-acetyl-2,5-diklorpentylamin, som deretter, under fornyet ringslutning, kondenseres med et alkenylamin med 2-6 carbonatomer til N-alkenyl-2-acetylamino-methyl-pyrrolidin, hvorfra acetylgruppen igjen avspaltes.