NO141478B

NO141478B - Stigekonstruksjon eller lignende rammeverk

Info

Publication number: NO141478B
Application number: NO4277/72A
Authority: NO
Inventors: Erik Arne Engvall; Thomas Ritscher
Original assignee: Keijser & Co Ab C
Priority date: 1971-11-23
Filing date: 1972-11-22
Publication date: 1979-12-10
Also published as: BR7208237D0; DE2256705A1; DE2256705B2; SE385312B; DE2256705C3; FR2163000A5; DK141415C; CA986678A; CH545941A; NL7215849A; NO141478C; FI63109C; FI63109B; US3856113A; JPS4863523A; GB1415331A; DK141415B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av vitaminholdige vandige oppløsninger for parenteral anvendelse.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av stabile vitaminholdige vandige oppløsninger som er egnet til parenteral anvendelse.

Fordelene av de i vann uoppløselige

vitaminer som vitaminer A, D, E og K,, i det følgende betegnet oljeoppløselige vitaminer, for ernæringen og for forhindring samt behandling av visse sykdommer er vel kjente. Hittil er slike vitaminer gitt oralt i form av tabletter, piller, suspensjoner, emulsjoner og lignende. Imidlertid er det i mange tilfelle ønskelig å kunne anvende slike vitaminer parenteralt enten intramuskulært eller intravenøst. På grunn av at de oljeoppløselige vitaminer er praktisk talt uoppløselige i vann har det hittil vært nødvendig å anvende emulsjoner av visse vitaminer eller vandige oppløsninger av i vann oppløselige derivater av de oljeoppløselige vitaminer. Det er imidlertid vel kjent at parenteral anvendelse og særlig intravenøse injeksjoner av emulsjoner av fettstoffer ikke er uten risiko. Vandige oppløsninger av vannoppløselige derivater av nevnte vitaminer er noe fordelaktigere i denne hen-seende, men er beheftet med den ulempe at derivatenes virkning ikke alltid er like-verdig med selve vitaminets virkning.

Dessuten danner ikke noen av de oljeopp-løselige vitaminer vannoppløselige derivater som på tilfredsstillende måte kan anvendes parenteralt.

I den siste tid er der gjort forsøk på

å fremstille vandige oppløsninger som inneholder oljeoppløselige vitaminer i tilstrekkelige høye konsentrasjoner og som er egnet til parenteral anvendelse særlig til intravenøse injeksjoner. For dette formål har forskere forsøkt å finne egnede midler som effektivt bringer slike vitaminer i oppløselig form i den nødvendige grad for fremstilling av tilfredsstillende vandige oppløsninger for parenteral anvendelse og som på samme tid ikke er giftige, ikke he-molytiske .og ikke irriterende for vevene i de konsentrasjoner som anvendes ved parenteral anvendelse. Der er prøvet mange stoffer for dette formål men der er hittil ikke funnet noe stoff som skaffer en helt ut tilfredsstillende løsning av problemet. Således er f. eks. polyethylen-ethere av laurylalkohol foreslått som oppløseliggjø-rende midler for vitamin K,. Der oppnåes visstnok noen overføring av vitamin K, til oppløselig tilstand med dette stoff, men oppløselighetsgraden er betydelig mindre enn den ønskede. Dessuten frembringer det nevnte stoff selv i relativt lave konsentrasjoner en betydelig hemolyse ved

•intravenøs anvendelse.

Andre stoffer som polyethylenglycol-monoricinoleater og polyoxyethylen-sorbi-tan-monooleater er noe mere effektive som oppløsningsmidler for vitamin K„ men frembringer en bemerkelsesverdig irrita-sjon i musklene og hemolyse ved parenteral anvendelse.

Det er nu funnet at klare vandige opp-løsninger av oljeoppløselige vitaminer kan fremstilles ved å oppløse sådanne vitaminer i et stoff som omfatter kondensasjons-produktet av ricinusolje og ethylenoxyd og derpå tilsette den erholdte blanding til vann. Herved får man produkter med egenskaper som gjør dem i høy grad godt egnet for parenteral anvendelse særlig til in-travenøse injeksjoner.

Det er således funnet at vandige opp-løsninger med relativt høye konsentrasjoner av oljeoppløselige vitaminer kan fremstilles på den ovenfor beskrevne måte. Således kan der med vitamin K, oppnåes konsentrasjoner på 10 mg eller mere pr. ml oppløsning. Det er videre funnet at det ovenfor nevnte kondensasjonsprodukt ved parenteral anvendelse i konsentrasjoner som er tilstrekkelige til at man får oppløs-ninger av oljeoppløselige vitaminer for dette formål er fullstendig uskadelige. Således virker det ikke hemolytisk og irrite-rer ikke vevene.

De ovenfor nevnte resultater er meget overraskende og uventede når man tar i betraktning de vanskeligheter man hittil har støtt på ved anvendelse av andre po-lyoxyethylenforbindelser som f. eks. de ovenfor nevnte, som opløseliggj ørende midler.

Som foran nevnt er de vitaminer som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen dem som i alminnelighet beteg-nes som fettoppløselige vitaminer. Disse omfatter vitaminene A, D, E og K,. Det foretrekkes å anvende disse vitaminer som sådanne, men hvilke som helst andre fett-oppløselige stoffer som har ovennevnte vitaminers aktivitet kan også med tilfredsstillende resultat anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Blant slike stoffer er de fettoppløselige estere av disse vitaminer, som f. eks. vitamin-A-palmitat, vitamin-A-acetat, vitamin-E-acetat, fett-oppløselige derivater av vitamin K„ som f. eks. 2-methyl-3-fytyl-l,4-naftokinon-2,3-oxyd og 2-methyl-3-difarnesyl-l,4-nafto-kinon.

De fettoppløselige vitaminer eller fett-oppløselige stoffer som har disse vitaminers aktivitet kan anvendes enkeltvis eller i passende kombinasjoner i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av vandige oppløsninger med de egenskaper eller kombinasjoner av egenskaper som ønskes i de forskjellige preparater for parenteral anvendelse.

De mengder fettoppløselige vitaminer eller fettoppløselige stoffer med disse vitaminers aktivitet kan i fremgangsmåten va-riere i avhengighet av det eller de spesielle vitaminer eller stoffer med disses aktivitet som anvendes, med anvendelsesmåten så-vel som med den behandling oppløsningene skal anvendes til. I sin alminnelighet kan imidlertid de mengder som tidligere van-ligvis er anvendt og funnet tilfredsstillende for parenteral anvendelse brukes.

De oppløseliggjørende midler som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er som tidligere nevnt kondensa-sjonsproduktet av ricinusolje og ethylenoxyd. Der er funnet at i sin alminnelighet er det tilfredsstillende for dette formål å anvende kondensasjonsprodukter som inneholder fra ca. 20 til ca. 40 mol ethylenoxyd pr. mol ricinusolje. Imidlertid er sådanne kondensasjonsprodukter som inneholder fra 30 til 35 mol ethylenoxyd pr. mol ricinusolje funnet å være særlig effektive og foretrekkes. Slike kondensasjonsprodukter kan lett fremstilles ved hjelp av de i litteraturen beskrevne metoder. Flere av disse produkter bringes i handelen av General Aniline and Film Corporation under hovedbetegnelsen «Emulphor», og spesielle betegnelser som f. eks. «Emulphor EL-620» og Emulphor El-719». Videre bringes de i handelen av Process Chemicals Company under hovedbetegnelsen «Prosol» med spesialbetegnelser som f. eks. «Prosol E-4329».

I fremgangsmåten ifølge oppfnnelsen er det av vesentlig betydning at de fett-oppløselige vitaminer eller stoffer med disses aktivitet først oppløses i det opp-løseliggj ørende middel. Når alt er oppløst tilsetter man langsomt vann under god omrøring inntil den ønskede sluttkonsen-trasjon av vitaminmaterialet i den vandige oppløsning er oppnådd.

Den mengde oppløseliggj ørende middel som anvendes varierer i avhengighet av faktorer som det anvendte spesielle fett-oppløselige vitaminmateriale eller -mate-rialer og den konsentrasjon av vitamin eller stoff med vitaminaktivitet som ønskes i den ferdige oppløsning. Det er imdlertid funnet at tilfredstillende resultater oppnåes ved anvendelse av fra ca. 5 mg til ca. 25 mg, fortrinsvis fra 7 til 15 mg av det oppløseliggj ørende middel pr. mg anvendt vitamin.

Vandige vitaminoppløsninger som er fremstilt på den ovenfor angitte måte og inneholdende fra ca. 50 g til ca. 250 g av det oppløseliggj ørende middel pr. liter opp-løsning er i høy grad tilfredsstillende for parenteral anvendelse. Det foretrekkes imidlertid å fremstille oppløsninger som inneholder fra ca. 70 til ca. 150 g av det oppløseliggj ørende middel pr. liter. Det er å merke at de ovenfor angitte områder i alminnelighet er fordelaktig i praksis, men at mengdeforholdet oppløseliggj ørende middel til vitamin så vel som konsentrasjon av det oppløseliggj ørende middel i oppløsningen kan økes noe over den angitte øvre grense. Imidlertid kan man da støte på noen vanskeligheter ved parenteral anvendelse av slike relativt konsentrerte oppløsninger på grunn av deres høyere vis-kositet.

De vandige oppløsninger som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er

som foran nevnt særlig egnet for intrave-nøse injeksjoner. Ved sådan anvendelse kan oppløsningene foruten de ovenfor nevnte bestanddeler inneholde andre vannopp-løselige bestanddeler deriblant ett eller flere vannoppløselige vitaminer, koksalt, glycose, dextrose eller lignende.

Dessuten kan oppløsningene til be-skyttelse mot spaltning av vitaminene ved bakteriers innvirkning særlig når de skal lagres i lengre tidsrom inneholde konserveringsmidler. Blant egnede konserveringsmidler er fenylethanol, benzylalkohol,

«benzalkoniumklorid», «methylparabener» og methyl-p-hydroxybenzoat. Når fremstillingen av oppløsningene utføres under stabile betingelser og de skal anvendes kort tid efter fremstillingen er tilsetning av konserveringsmidler ikke nødvendig.

Når det ønskes å tilsette konserveringsmidler er det normalt ikke nødvendig å anvende disse mengdeforhold som over-stiger 10 g pr. liter oppløsning. Ved anvendelse av relativt effektive konserveringsmidler er konsentrasjoner så lave som 1 g pr. liter tilfredsstillende.

Da vitaminoppløsninger fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er bestemt for parenteral anvendelse må man ta passende forholdsregler for å sikre at produktene er stabile og frie for pyrogene stoffer. Sterilisering kan lett utføres ved filtrering under aseptiske betingelser. Med hensyn til forhindring av tilstedeværelse av pyrogene stoffer, oppnåes dette best ved å anvende pyrogenfrie utgangsmaterialei og utføre fremgangsmåten under pyrogenfrie betingelser.

I det følgende beskrives som eksem-pler noen utførelsesformer for oppfinnelsen Eksempel 1

Der fremstilles en vandig oppløsning egnet for parenteral anvendelse med føl-gende sammensetning:

Man går herved frem på følgende måte: K,-vitaminet oppløses i «Emulphor EL-620». «Emulphor EL-620» er et kondensasjonsprodukt av ricinusolje og ethylenoxyd inneholdende ca. 34 mol ethylenoxyd pr. mol ricinusolje. Når alt er oppløst tilsettes vann langsomt under stadig og god omrøring. Den erholdte opløsning stabili-seres ved filtrering under aseptiske betingelser og under nitrogentrykk. Oppløsnin-gen fylles på passende ampuller for anvendelse i nærmeste fremtid.

Eksempel 2

Der fremstilles en vandig oppløsning for parenteral anvendelse med følgende sammensetning:

Man går herved frem således som angitt i eksempel 1.

«Prosol E-4329» er et kondensasjonsprodukt av ricinusolje og ethylenoxyd inneholdende ca. 30 mol ethylenoxyd pr. mol ricinusolje.

Eksempel 3

Man går herved frem som angitt i eksempel 1.

I

Eksempel 4

Der fremstilles en vandig oppløsning for parenteral anvendelse med følgende

• sammensetning:

Man går herved frem således som an-

gitt i eksempel 1.

«Emulphor EL-719» er et kondensasjonsprodukt av ricinusolje og ethylenoxyd inneholdende ca. 40 mol ethylenoxyd pr.

mol ricinusolje.

Eksempel 5

Der fremstilles en vandig oppløsning

for parenteral anvendelse med følgende sammensetning:

Man går herved frem således som an-

gitt i eksempel 1.

Eksempel 6

Der fremstilles en vandig oppløsning

for parenteral anvendelse med følgende sammensetning:

Man går herved frem således som an-

gitt i eksempel 1.

Eksempel 7

Der fremstilles en vandig oppløsning

for parenteral anvendelse med følgende sammensetning:

Man går herved frem således som an-

gitt i eksempel 1.

Eksempel 8

Der fremstilles en vandig oppløsning

for parenteral anvendelse med følgende sammensetning:

Man går herved frem på følgende måte:

K,-vitaminet oppløses i «Emulphor EL-

620». Når alt er oppløst tilsettes vann un-

der stadig og god omrøring. Når ca. 90 pst.

av det ønskede volum er nådd tilsettes de øvrige bestanddeler. Den erholdte oppløs-

ning fortynnes derpå til det ønskede vo-

lum, steriliseres ved filtrering under asep-

tiske betingelser og fylles på passende ampuller.

Eksempel 9

Der fremstilles en vandig oppløsning

for parenteral anvendelse med følgende sammensetning:

Man går frem således som angitt i eksempel 8.

Eksempel 10

Der fremstilles en vandig oppløsning

for parenteral anvendelse med følgende sammensetning:

Man går frem således som anført i eksempel 8.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av van-

dige oppløsninger som inneholder fettopp-løselige vitaminer eller stoffer med fett-oppløselige vitaminers aktivitet, og som er bestemt for parenteral anvendelse, karakterisert ved at man først opp-løser det eller de fettoppløselige vitami- ner eller stoffer med sådanne vitaminers aktivitet i et kondensasjonsprodukt av ethylenoxyd og ricinusolje, hvilket kondensasjonsprodukt inneholder fra 20 til 40 mol ethylenoxyd pr. mol ricinusolje, hvor-på man blander den erholdte oppløsning med vann.