NO132482B

NO132482B -

Info

Publication number: NO132482B
Application number: NO2293/70A
Authority: NO
Inventors: C A J Langman
Original assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1969-06-16
Filing date: 1970-06-12
Publication date: 1975-08-11
Also published as: SE366322B; NO132482C; US3617588A; DK128053B; GB1310697A; DE2029402A1; CH542887A

Description

Farmasøytiske kapsel-skall er lenge blitt fremstilt

av gelatin, på tross av de observerte ufullkommenheter ved gelatin-skall ved svært lav eller høy fuktighet. Ingen andre materialer har ennå imøtekommet de strenge krav som stilles for at de skal kunne godtas kommersielt.

Vann-oppløselige, filmdannende celluloseetere er

blitt foreslått. Således beskriver U.S. patent nr. 2 526 683 fremstilling av metylcellulose-kapsler ved en prosess som omfatter termisk geldannelse av en vandig celluloseeter-

oppløsning på en forhåndsoppvarmet kapseldannende stift.

Videre beskriver U.S. patent nr. 2 810 659 myknede cellulose-eterblandinger som er egnet tii forming eller ekstrudering til fleksible filmer og kapsler. Men mekaniske problemer og dårlige kapsel-egenskaper har hindret kommersiell anvendelse av disse prosesser.

Det er nå oppdaget en forbedret fremgangsmåte til dyppebelegning, hvorved eliminering av termisk geldannelse i belegningsbadet, anvendelse av visse hydroksyalkyl-cellulose-

etere med lav viskositet, og hurtig ubevegeliggjøring av dyppe-belegningen ved induksjonsoppvarming etter fjerning fra belegningsbadet, er avgjørende momenter. Mer spesielt omfatter den forbedrede prosess: (A) å dyppe en formingsdor

som har en elektrisk ledende ytre overflate og en overflatetemperatur under belegningsoppløsningens gelpunkt-temperafcur, inn i en vandig, termisk geldannende belegningsoppløsning som har en viskositet på omkring 1000-12.000 cP og som inneholder minst 20 vekt% av en filmdannende C2-C4~hydroksyalkyl-C1-C2-alkylcellulose som har en hydroksyalkyl-molekylærsubstitusjon på omkring 0,07-1,0, en alkyl-substitusjonsgrad på 0,6-2,0 og en viskositet på 2-20 cP som en 2 vekt% vandig oppløsning ved 20°C: (B) å fjerne den belagte formingsdor fra den vandige belegningsoppløsning: (c) hurtig å omdanne celluloseeterbelegget til en ikke-flytende gel ved induksjonsoppvarming: og deretter (D) tørke det geldannende belegg slik at det dannes et stabilt celluloseeterfilmprodukt.

Ved å hindre geldannelse i dyppebelegningsbadet blir det oppnådd et jevnere belegg på formingsdoren som lett lar seg fjerne. Men straks etter fjerning fra badet blir celluloseeterbelegget hurtig geldannet ved induksjonsoppvarming, slik at det tilveiebringes et stabilt, ikke-flytende og jevnt belegg. Den endelige tørking tilveiebringer et hårdt og sterkt celluloseeterfilmprodukt som er fullstendig egnet til farmasøytiske anvendelser. Disse produkter har god filmklarhet og oppløsningshastighet, og de holder seg likevel faste og robuste under ekstreme forhold med hensyn til fuktighet. -V

I det tidligere omtalte U.S. patent nr. 2 526 683, beskrives de generelle krav til et vandig dyppebelegnings-

bad for en termisk geldannende celluloseeter. For å oppnå

en tørrfilmtykkelse på ca. 0,iO-0,13 mm ved en enkel dypping må badet inneholde minst 20 vekt% av celluloseeteren og ha en driftsviskositet på omkring 1.000-12.000 cP. Dette krever en vannoppløselig celluloseeter med viskositet i en standard 2 % vandig oppløsning på omkring 2-20 cP, fortrinnsvis 2-7 cP. Et bad som har en viskositet på ca. 1.000-4.000 cP ved en dyppebelegningstemperatur på omkring 25-35°C, er spesielt effektivt.

Typiske vannoppløselige, filmdannende celluloseetere som blir anvendt her, er hydroksypropylmetylcellulose hydroksy-butylmetylcellulose og hydroksyetyletylcellulose. Disse celluloseetere har en c2-C4-hydroksyalkyl-molekylær-

substitusjon på ca. 0,07-1,0 og en C^-C^-alkyl-substitu-

sjonsgrad på ca. 0,6-2,0. Mest ønskelig til farmasøytiske anvendelser på grunn av filmklarhet og vannoppløselighet er celluloseetere som har en hydroksypropyl-molekylærsubstitusjon på ca. 0,15-0,35 og en metyl-substitusjonsgrad på ca. 1,8-2,0. Betegnelsen molekylærsubstitusjon og substitusjonsgrad er anvendt som definert i U.S. patent nr. 3 357 971.

Disse termisk geldannende hydroksyalkyl-alkylcelluloseetere har vanligvis et gelpunkt for en vandig 2 % oppløsning på ca. 45-90°C, bestemt fra en standard temperatur/viskosi-tets-kurve (Cfr. A. B. Savage, Ind. and Eng. Chem. 49 99

(1957) ). De mer konsentrerte vandige oppløsninger som an-

vendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, har gelpunkter som vanligvis ligger omkring 10-20° lavere enn

for 2 %-oppløsningene. Stive, ubevegeliggjorte og ikke-

flytende geler blir oppnådd når de konsentrerte vandige opp-løsninger blir oppvarmet til noen få grader over sine gel-

punkter. En hydroksypropyl-metylcellulose med et gelpunkt på

ca. 60°c i en 2 % oppløsning har for eksempel som en 25 % oppløsning et gelpunkt på ca. 42°C og danner en fast, ikke-flytende gel ved 45-46 oc. Ytterligere regulering av gel-punktet til dyppebelegnings-oppløsningen kan oppnås ved anvendelse av konvensjonelle tilsetninger for geldanning av.

celluloseetere, slik som NaCl, Na2S04# <Na>2C03, Na3P04, MgCl2, Al2(S04)3 eller urea.

Vanligvis blir dyppebelegnings-badet holdt ca. 5-lO°C

under sin gelpunkt-temperatur. , Under disse forhold oppnås effektiv dyppebelegning ved å senke en formingsdor som har en overflatetemperatur under badets termiske gelpunkt, ned i badet og så rolig fjerne den belagte dor fra badet, idet den overskytende belegningsoppløsning gis anledning til å renne av

doren mens denne skilles, fra badet.

Et avgjørende moment ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er den hurtige ubevegeliggjøring åv celluloseeterbelegget etter fjerningen fra dyppebelegningsbadet. Dersom ikke belegget hurtig blir gjort ubevegelig på dorens overflate,vil beleggets jeuihet tepes urder dannelse av flyteutbulninger eller ringer. Spesielt ved fremstilling av farmasøytiske kapsel-skall, kreves det et ytterst jevnt belegg.

Forsøk på å gjøre belegget ubevegelig ved konvensjonelle oppvarmingsmetoder, ved å anvende for-oppvarmet luft, infrarøde varmeapparater, dielektriske varmeapparater og elektriske mot-standsoppvarmere, mislyktes alle i å tilveiebringe den nødvendige hurtige, direkte og smidige oppvarming som kreves for en kommersiell dyppebelegning. Men induksjonsoppvarming ble funnet å være høyst effektiv til å gi geldannelse og ubevegeliggjøring av belegget på noen få sekunder.

Induksjonsoppvarming anvender ét skinneffekt-fenomen som man observerer nar en elektrisk ledende gjenstand blir anbrakt innen et elektromagnetisk felt dannet av bevegelsen av hurtig vekselstrøm i en spiral. Anvendt på dyppébelegnings-fremgangsmåten, føres den belagte formings dor straks etter at den er fjernet fra celluloseeter-badet, inn i en induksjons-oppvarmerenhet. Den induserte.elektriske strøm i formingsdoren oppvarmer dens ovefflate og hever hurtig tempe-raturen i den vandige celluloseeter-belegning til over dens gelpunkt. Belegningen blir således effektivt og hurtig gjort ubevegelig. Deretter kan ytterligere tørring av den geldannende belegning bli utført ved hvilken som helst ønsket metode uten å fordreie beleg- . ningsfilmen, hvilket er et vesentlig krav ved fremstilling av kapsel-skall.

For å tillate induksjonsoppvarming må formingsdoren ha en ytre overflate av et élektrisk ledende metall, slik som aluminium, messing, kobber, stål eller titan. Magnetiske metaller er spesielt effektive siden den magnetiske ledningsevne vanligvis resulterer i høyere overflatetemperaturer ved induksjonsoppvarmingen. Stifter av rustfritt stål er spesielt egnede ved fremstilling av kapsel-skall, da disse kan bli maskinbearbeidet til nøyaktig toleranse og montert på en ikke-ledende bærer.

En egnet induskjonsoppvarmer omfatter en kobber-spiral som er gjort strømførende med enfaset vekselstrøm. Vanligvis er et fre-kvensområde på omkring 200-5.000 kilocykler pr. sekund, fortrinnsvis omkring 250-400 kc/sek, passende for hurtig geldannelse av celluloseeter-dyppe-belegningen. Ytterligere detaljer vedrørende induksjonsoppvarming av ledende metaller er for eksempel angitt i Faeknerea, U.S. patent nr. 2.902.572,og Alf, U.S. patent nr. 3.041.434 .

Siden induksjonsstrømmen er konsentrert nær overflaten på formingsdoren, blir den en høyst effektiv og selektiv varmekilde for den termiske geldannelse av celluloseeteren. En ytterligere fordel ved induksjonsoppvarmeren, er at det ikke kreves noen fysisk kon-

takt mellom energikilden og gjenstanden som skal oppvarmes, og gir således smidighet til systemplanleggingen og driften.

Ved passende regulering av frekvensen og feltstyrken, kan det oppnås effektiv termisk geldannelse på omkring 1-30 sek. Deretter kan den geldannede celluloseeter som holdes ved en temperatur over sitt gelpunkt, tørkes på hvilken som helst passende måte, slik som i en varmluftovn, inntil det er oppnådd en fast, vesentlig vannfri film eller belegg. Ved fremstilling av farmasøytiske kaps-

ler blir de tørkede celluloseeter-kapselskall fjernet fra formings-doren, pusset og satt sammen.

Vanligvis er celluloseeter-filmene eller -beleggene relativt klare og gjennomsiktige. Men dersom ugjennomsiktige kapsler er ønsket, kan det innblandes i belegnings-preparatet små mengder av inerte ikke-giftige pigmenter, slik som pulverisert trekull eller findelt titandioksyd. Det kan også anvendes konvensjonelle/kke-giftige fargestoffer og fyllstoffer. Por å øke fleksibiliteten,

kan innbefattes en passende mykner, slik som glycerol, propylen glykol eller hydroksypropyl-glycerol, i en moderat mengde, f.eks.

5 til 20%.

Denne fremgangsmåte er spesielt egnet til å fremstille farma-søytiske kapsel-skall som oppløses med en hastighet som er sammen-lignbar med den for gelatin-kapsler. Karakteristikker for utsatt oppløsning kan oppnås ved å innlemme en mindre vann-oppløselig celluloseeter, slik som etylcellulose, som beskrevet i U.S. patent nr. 2.887.440.

For ytterligere å belyse foreliggende oppfinnelse, er"det

gitt følgende eksempler.. Dersom ikke annet er angitt, er alle deler vektdeler og alle prosenter vektprosenter. Oppløsningsvis-kositeter er bestemt ved metoden i henhold til ASTM D-1347-64,

dersom ikke annet er angitt.

Eksempel 1.

A. En vandig dyppebelegnings-oppløsning ble fremstilt ved å løse

250 deler hydroksypropyl-metylcellulose i 750 deler vann ved rom-temperatur. Den anvendte hydroksypropyl-metylcellulose hadde i

en 2% vandig oppløsning en viskositet på 5 cP ved 20°c og et termisk gelpunkt på 60°C. Dens hydroksypropyl-M.S. var o,15-0,35 og dens metoksyl-D.S. 1,8-2,0. Den klare 25% vandige oppløsning hadde en viskositet på 3.500 cP ved 25°c, målt med en skjær-hastighet på 30 sek på et Haake Rotovisco viskosimeter. Dens gelpunkt var 41-42°C og det ble oppnådd en fast- stiv gel ved 43-45°C.

B. Kapsel-skall ble fremstilt fra denne vandige celluloseeter-oppløsning ved anvendelse av kapsel-stifter No. 0, maskinbearbeidet fra rustfritt stål type 313, og lett belagt med et smøre-fett av bomullsfrøolje. Stiftene som var montert på en stang som ikke var elektrisk ledende, ble dyppet ned i celluloseeter-oppløsningen ved romtemperatur i 10-15 sekunder. De ble så rolig trukket tilbake fra oppløsningen og ga overskuddet anledning til å skilles fra den belagte stift.

De belagte stifter ble så umiddelbart snudd opp ned og anbrakt i en 5-kilowatts induksjonsoppvarmer-spiral som var 15 cm lang og 10 cm i diameter og bestod av 12 viklinger av 6-8 mm kobber-rør, og forbundet med en vekselstrøm-kildé på 450 kilocykler pr. sekund. På mindre enn 20 sekunder hadde celluloseeter-belegget dannet gel

i ubevegelig form. Endélig tørking ble oppnådd i en varm-luftovn ved 50-60°C.

De resulterende kapsel-skall, skilt fra stiftene, hadde en jevn tykkelse på 0,102 mm med utmerket bibehold av formen. Det

ble ikke observert noen betydelig dannelse av tykke ringer fra nedoverrennende overskytende væske før geldannelsen. Skallene ble lett satt sammen til kapsler. Ved deres tørkede likevekt var-vanninnholdet 5 vekt% ved rom-temperatur og -fuktighet.

Eksempel 2.

Ved en annen prøve ble den 25% vandige hydroksypropyl-metylcelluloseoppløsning som er beskrevet i eksempel 1, modifisert ved tilsetning av 1,1 vekt% natriumsulfat,, for å gi en opp-løsning med et gelpunkt på 33°C. Kapsel-skall som ble fremstilt fra denne oppløsning ble ugjennomsiktige når de dannet gel ved induksjonsoppvarming, og de forble ugjennomsiktige når de var tørre. Deres tørrede skall var svært jevne i tykkelse og form. Eksempel 3.

Ytterligere prøver med en 5 kw induksjonsoppvarmer viste at ved kontinuerlig bruk av kraft, ble det oppnådd en ubevegelig gel på 5-10 sekunder. Andre termiske geldannende hydroksyalkyl-alkylcelluloseetere som ble anvendt som 20-40 vektprosents vandige oppløsninger, ga lignende resultater når formingsdorene ble anbrakt i en induksjonsoppvarmerspiral etter dyppebelegning.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske kapsler av hydroksyalkyl-alkylcelluloseetere ved dypping av en formingsdor ned i en vandig oppløsning av celluloseeteren, fjerning av doren fra oppløsningen og å tillate oppløsningen å danne et fast belegg på doren, karakterisert ved at man anvender en vandig oppløsning som inneholder minst 20 vekt% av en C2-C^-hydroksyalkyl-C1-C2-alkylcellulose med en hydroksyalkyl-molekylærsubstitusjon på 0,07-1,0, en alkyl-substitusjonsgrad på 0,6-2,0 og en viskositet på 2-20 cP som en 2 vekt% vandig oppløsning ved 20°C, og at den vandige belegningsoppløsning på formingsdoren, etter at doren er fjernet fra dyppebelegningsbadet, varmegeleres til et fast belegg ved induksjonsoppvarming av formingsdoren, . hvoretter det gelerte belegg tørkes før avkjøling.