JP2017501190A

JP2017501190A - 硬質カプセル用水性組成物及びこれを使用して製造された硬質カプセル

Info

Publication number: JP2017501190A
Application number: JP2016543716A
Authority: JP
Inventors: リョルソン、ジン; ヒチュン、チョン; ソンチョン、チ
Original assignee: Lotte Fine Chemical Co Ltd
Current assignee: Lotte Fine Chemical Co Ltd
Priority date: 2013-12-31
Filing date: 2014-07-30
Publication date: 2017-01-12
Also published as: EP3090736A1; KR102161001B1; WO2015102197A1; ES2734582T3; KR20150078674A; EP3090736A4; EP3090736B1; CA2934642A1; TW201524537A; US20160317450A1

Abstract

本発明は、硬質カプセル用水性組成物とその製造方法及び前記水性組成物を使用して製造された硬質カプセルに関する。より詳細には、ゲル化剤及びゲル化補助剤の含量を適正量に低減し、硬質カプセルの溶出率を向上させた硬質カプセル用水性組成物及びこれを使用して製造された硬質カプセルに関する。【選択図】図１

Description

本発明は、硬質カプセル用水性組成物とその製造方法及び前記水性組成物を使用して製造された硬質カプセルに関する。より詳細には、ゲル化剤及びゲル化補助剤の含量を適正量に低減し、硬質カプセルの溶出率を向上させた硬質カプセル用水性組成物及びこれを使用して製造された硬質カプセルに関する。

医薬及び健康機能食品等に用いられるカプセルは、通常、ゼラチンまたはセルロースエーテルを基剤として製造される。

ゼラチンカプセルの長所としては、高い産業生産性及び価格競争力が挙げられるが、含有水分が１０重量％以下である場合は、可塑性を喪失し、耐衝撃性が顕著に悪くなる短所をも持っている。また、最近、ゼラチンの使用が狂牛病等の問題に起因して制限を受けていて、ゼラチンを使用しない植物性素材であるセルロースエーテルを使用して製造されたカプセルが注目されていることが現況である。

一般に、硬質カプセルの製造方法は、ゲル特性によって、大きく、熱ゲル化法と冷却ゲル化法の２つの方法に区分される。

まず、熱ゲル化法は、セルロースエーテル溶液を高温で加熱する場合、セルロースエーテル溶液がゲル化する特性を利用するものであって、常温以上の温度を維持するセルロースエーテル溶液に高温のモールドピンを浸漬し、ピンの熱によって前記ピンに塗布された溶液を熱ゲル化させて、硬質カプセルを製造する方法である。

このような従来の方法として、特許文献１（米国特許登録第２，５２６，６８３号）は、ディップコーティング方法でメチルセルロース薬剤カプセルを製造する方法を開示する。この方法は、４０〜８５℃に予熱されたモールドピンを、ゲル化が始まる温度より低い温度で維持されるメチルセルロース組成物内にディッピングする段階と、前記ピンを回収し、前記ピンをゲル化温度より高い温度のオーブン内に配置する段階と、膜を乾燥する段階とで構成される。高温のピンが前記組成物内にディッピングされる場合、前記組成物は、前記ピンの表面上でゲル化し、前記ピンが回収される場合、一定の厚さのゲル化された液体で作られたフィルムが前記ピン上で形成される。引き続いて、ピンを一般的に垂直位置まで１８０゜回転させ、典型的にオーブン内に配置して乾燥する。引き続いて、乾燥したカプセルを引き離して、一定のサイズに切断し、本体とキャップを一緒にフィッティングする。しかし、メチルセルロースは、３７℃未満の水の中で不溶性を示す。

次に、冷却ゲル化法は、常温でゲルとなるゼラチンで製造された溶液、またはカラギナン等のような常温でゲルとなる物質（ゲル化剤）を含むＨＰＭＣ溶液を加熱した後、高温に維持させて熟成させる段階と、前記溶液に冷たいモールドピン（ｍｏｌｄｐｉｎ）を浸漬し、前記モールドピンに一定量の溶液を塗布する段階と、前記モールドピンを前記溶液から取り出した後、直ちに約２０℃程度の冷風を前記モールドピン上の塗布液に加えて、ゲルを形成させた後、乾燥し、カプセルを製造する段階とを含む。前記冷却ゲル化法において使用されるゲル化剤は、カリウム、カルシウム、ナトリウム等の金属イオンと結合してゲル形成能力が増加するため、カプセルの製造時に、頻繁に使用されている。しかし、カラギナンのようなゲル化剤が添加されたカプセルを経口投与する場合には、前記ゲル化剤が胃液や腸液内に存在する金属塩類と再反応して、カプセル構成成分間の結着力が強化し、崩解（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）しない問題点を発生することがある。すなわち、ゲル化剤のイオン特性に起因して硬質カプセルの初期溶出率が低く現われ、各媒体（ｍｅｄｉｕｍ）別に異なる溶出特性を示す問題点がある。

このような問題を解決するために、ゲル化剤及びゲル化補助剤の含量を低減する方案として、特許文献２（米国特許登録第５，７５６，１２３号）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１８〜２８重量部、ゲル化剤であるカラギナンを０．０１〜０．１重量部及びゲル化補助剤であるカリウムイオンまたはカルシウムイオンを０．０５〜０．６重量部含むカプセル用（ｃａｐｓｕｌｅ）被膜組成物を開示している。しかし、この方法によれば、溶出率は改善するが、硬質カプセルの成形性が劣り、カプセルの品質低下をもたらした。

ＵＳ２５２６６８３ＢＵＳ５７５６１２３Ｂ

本発明が解決しようとする課題は、ゲル化剤及びゲル化補助剤の含量を適正量に低減することによって、溶出特性に優れた硬質カプセルを製造できる硬質カプセル用水性組成物を提供することにある。

本発明が解決しようとする他の課題は、前記硬質カプセル用水性組成物を利用して製造された硬質カプセルを提供することにある。

前記課題を解決するために、本発明は、水溶性セルロースエーテル、アルコール類及び水を含む硬質カプセル用水性組成物であって、前記硬質カプセル用水性組成物１００重量部を基準として０重量部超過且つ０．５重量部以下のゲル化剤及び０．３〜０．６重量部のゲル化補助剤をさらに含む硬質カプセル用水性組成物を提供する。

好ましくは、前記ゲル化剤としては、カラギナン（Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、ゲランガム（Ｇｅｌｌａｎｇｕｍ）、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎｇｕｍ）及びペクチン（Ｐｅｃｔｉｎ）よりなる群から選択された１種以上の水溶性ガム類を使用でき、前記ゲル化補助剤としては、塩化カリウム、酢酸カリウム及び塩化カルシウムよりなる群から選択された１種以上を使用できる。

前記硬質カプセル用水性組成物１００重量％を基準としたとき、前記水溶性セルロースエーテルの含量は、１０〜２５重量％、前記アルコール類の含量は、５〜３０重量％であることが好ましい。

また、本発明は、前記硬質カプセル用水性組成物を使用して製造された硬質カプセルを提供する。

本発明によれば、硬質カプセル用水性組成物内のゲル化剤及びゲル化補助剤の添加量を適正量に低減することによって、これから製造された硬質カプセルの初期溶出率を改善させることができ、前記硬質カプセルが媒体（ｍｅｄｉｕｍ）別に異なる溶出特性を示す問題点を解消できる。

また、本発明によれば、水性組成物内にアルコール類を含ませることによって、前記水溶性セルロースエーテルの溶解性を向上させることができ、結果的に、ゲル化剤及びゲル化補助剤の含量を減らしても、硬質カプセルの成形性が劣らない硬質カプセル用水性組成物を提供できる。

図１は、実施例１〜５、比較例１及び比較例３によって製造された硬質カプセルの時間による水においての溶出率を示すグラフである。
図２は、実施例１〜５、比較例１及び比較例３によって製造された硬質カプセルの時間によるｐＨ１．２（胃液）においての溶出率を示すグラフである。

本発明は、水溶性セルロースエーテル、アルコール類及び水を含む硬質カプセル用水性組成物であって、前記硬質カプセル用水性組成物１００重量部を基準として０重量部超過且つ０．５重量部以下のゲル化剤及び０．３〜０．６重量部のゲル化補助剤をさらに含むことを特徴とする硬質カプセル用水性組成物に関する。

前記ゲル化剤の含量は、前記硬質カプセル用水性組成物１００重量部を基準として０重量部超過且つ０．５重量部以下であり、好ましくは、０．３〜０．５重量部であることができ、この際、前記ゲル化剤の含量は、前記水性組成物の全体重量を基準とする外割含量である。前記ゲル化剤の含量が５重量部を超過する場合、硬質カプセルの溶出率が低下し、これとともに、前記硬質カプセル用水性組成物の粘度が過度に増加し、カプセルの製造に困難があり、これを使用して製造された硬質カプセルの破断伸び率が低下し、脆性（ｂｒｉｔｔｌｅｎｅｓｓ）が高くなって、割れやすいため、カプセルの品質が低くなる。前記ゲル化剤としては、水溶性ガム類を使用でき、好ましくは、カラギナン（Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、ゲランガム（Ｇｅｌｌａｎｇｕｍ）、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎｇｕｍ）及びペクチン（Ｐｅｃｔｉｎ）よりなる群から選択された１種以上のガム類を使用できる。

前記ゲル化補助剤の含量は、前記硬質カプセル用水性組成物１００重量部を基準として０．３〜０．６重量部であり、この際、前記ゲル化補助剤の含量は、前記水性組成物の全体重量を基準とする外割含量である。前記ゲル化補助剤の含量が０．３重量部未満である場合には、前記ゲル化剤のゲル化能力を向上させるのに不足であるため、成形性に優れた硬質カプセル用水性組成物を得ることができず、一方、０．６重量部を超過する場合、前記硬質カプセル用水性組成物の粘度を上昇させて、作業性及び製品品質を低下させる問題がある。前記ゲル化補助剤としては、塩化カリウム、酢酸カリウム及び塩化カルシウムよりなる群から選択された１種以上を使用することが好ましい。

なお、前記水溶性セルロースエーテルは、前記硬質カプセル用水性組成物の主成分である。このような水溶性セルロースエーテルは、植物性素材であるセルロースから由来したものであって、人体に無害であるという利点を有する。本明細書で、「セルロースエーテル」は、セルロースのヒドロキシ基をエーテル化剤を使用してエーテル化したセルロース誘導体を意味する。

前記水溶性セルロースエーテルの含量は、前記硬質カプセル用水性組成物重量に対して１０〜２５重量％であることが好ましく、前記水溶性セルロースエーテルの含量が前記範囲以内であれば、前記樹脂組成物の粘度が適当であるため、気泡の除去が容易であり、適当な厚さのカプセルを得ることができる。前記水溶性セルロースエーテルとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）及びメチルセルロース（ＭＣ）よりなる群から選択された１種以上を使用できる。

前記アルコール類は、前記水溶性エーテルが前記硬質カプセル用水性組成物内で液化（すなわち溶解）するように助ける役目を行う。具体的に、前記水溶性セルロースエーテルは、低温（２０〜３０℃）の水に投入される場合、水と直接接触する部分は溶解するが、水と直接接触しない残りの部分は凝集されて塊を形成し、高温（４０〜７０℃）の水に投入される場合には、水と直接接触する部分であるとしても、良く溶解しない性質を有する。ところが、前記アルコール類は、水と混合してアルコール水溶液を形成し、前記水溶性セルロースエーテルは、低温（２０〜３０℃）のアルコール水溶液においてだけでなく、高温（４０〜７０℃）のアルコール水溶液においても良く溶解する。

前記アルコール類の含量は、前記硬質カプセル用水性組成物の重量に対して５〜３０重量％であることが好ましく、前記アルコール類の含量が前記範囲以内であれば、セルロースエーテルの溶解性が高くなり、カプセルの製造時にアルコール類の蒸発速度が適当になって、しわがなく、滑らかなカプセル膜を得ることができる。前記アルコール類としては、エタノール、メタノール、イソプロパノール及びブタノールよりなる群から選択された１種以上を使用できる。

本発明の硬質カプセル用水性組成物は、前記水性組成物１００重量部を基準として外割で０．０５〜５．０重量部の可塑剤をさらに含むことができる。前記可塑剤の含量比が前記範囲以内であれば、破断伸び率が高い硬質カプセルを得ることができる。前記可塑剤としては、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールよりなる群から選択された１種以上を使用できる。

また、前記水性組成物の製造時に、カプセル成形性を向上させるための乳化剤を水にさらに添加し、水性組成物を製造できる。前記乳化剤としては、ＳＬＳ（ｓｏｄｉｕｍｌａｕｒｙｌｓｕｌｆａｔｅ）及びＳＥ（ｓｕｇａｒｅｓｔｅｒ）よりなる群から選択された１種以上を使用できる。特に、ＳＬＳは、カプセル成形能力を大きく向上させることができる。前記乳化剤の含量は、前記水性組成物の１００重量部を基準として外割で０．０１〜１．０重量部、好ましくは０．０５〜０．５重量部であることができる。前記乳化剤の含量が前記範囲以内であれば、モールドピンに塗布された水性組成物の乾燥性が減少するため、成形性に優れ、品質が良好であり、服用時に胃腸障害等の発生が抑制される等、安全性に優れたカプセルを得ることができる。

以下、前記硬質カプセル用水性組成物の製造方法の一例について詳しく説明する。

本発明による水性組成物の製造方法は、水及びアルコール類を混合し、アルコール水溶液を製造する段階（Ｓ１）と、前記アルコール水溶液を加熱する段階（Ｓ２）と、前記加熱されたアルコール水溶液にセルロースエーテルを添加し、セルロースエーテル溶液を製造する段階（Ｓ３）と、前記セルロースエーテル溶液を熟成させる段階（Ｓ４）と、前記結果物にゲル化剤及びゲル化補助剤を添加する段階（Ｓ５）とを含むことができる。

前記段階（Ｓ２）で、前記アルコール水溶液の加熱は、常温（２０〜３０℃）から４０〜７０℃の温度まで行われることができる。この段階（Ｓ２）は、段階（Ｓ３）で、水溶性セルロースエーテルがアルコール水溶液に良く分散して凝集されない状態で、良く溶解するようにするためのものである。前記加熱温度が前記範囲以内であれば、後述するゲル化剤及びゲル化補助剤が固くないながらも、高いカプセル成形性を有し、不可避な加熱によるエネルギー費用の増加を最小化する硬質カプセル用水性組成物を得ることができる。

前記段階（Ｓ３）は、撹拌（例えば、３００ｒｐｍ）の下に前記加熱されたアルコール水溶液に前記水溶性セルロースエーテルをゆっくり投入することによって行われることができる。

前記セルロースエーテル溶液の熟成段階（Ｓ４）は、４０〜７０℃の温度で２〜１２時間行われることができる。前記熟成段階によって水溶性セルロースエーテルが完全溶解し、次のような長所を有する：第一に、製造時間が短縮される；第二に、均質度が高くて、粘度が均一であり、長期間保管しても、層分離が生じない；第三に、毎製造単位に対して粘度が一定に維持される；第四に、ゲル化剤及び選択的なゲル化補助剤の機能を抑制する未溶解物（例えば、セルロースエーテル）が存在しないため、カプセル成形性が高い；第五に、セルロースエーテルとゲル化剤（及び選択的なゲル化補助剤）の混合度が高くて、ゲル化剤及びゲル化補助剤の添加量が減少する；第六に、前記硬質カプセル用水性組成物から異物を除去するための後続濾過工程で濾過効率が高い。

前記段階（Ｓ５）では、前記結果物にゲル化剤及びゲル化補助剤以外に可塑剤をさらに添加できる。

前記段階（Ｓ１〜Ｓ５）のうち少なくとも１つの段階は、攪拌の下に行われることができる。

前記段階（Ｓ５）の後に、前記硬質カプセル用水性組成物から気泡を除去する段階をさらに含むことができる。

前記アルコール類、水溶性セルロースエーテル、ゲル化剤、ゲル化補助剤及び可塑剤の機能、種類及び含量比は、前述したものと同様なので、ここでは、詳しい説明を省略する。

しかし、本発明による硬質カプセル用水性組成物の製造方法は、これに限定されるものではなく、当該技術分野における通常の専門家によって多様に変形され得る。例えば、前記（Ｓ１）〜（Ｓ３）段階を経て製造されるセルロースエーテル溶液は、下記の（Ｍ１）〜（Ｍ３）段階または（Ｎ１）段階によっても製造され得る。

すなわち、前記セルロースエーテル溶液は、水及びアルコール類を混合し、アルコール水溶液を製造する段階（Ｍ１）、前記アルコール水溶液にセルロースエーテルを添加し、セルロースエーテル溶液を製造する段階（Ｍ２）、及び前記セルロースエーテル溶液を４０〜７０℃に加熱する段階（Ｍ３）によって製造され得る。

また、前記セルロースエーテル溶液は、４０〜７０℃にそれぞれ加熱された水、水溶性セルロースエーテル、アルコール類をすべて混合し、セルロースエーテル溶液を製造する段階（Ｎ１）によっても製造され得る。

本発明によれば、前記硬質カプセル用水性組成物を使用して製造された硬質カプセルを提供する。例えば、前記硬質カプセルは、高温（４０〜７０℃）に加熱された硬質カプセル用水性組成物に常温（２０〜３０℃）のモールドピンを浸漬した後、前記モールドピンを前記水性組成物から取り出して乾燥させることによって製造され得る（これを「ｃｏｌｄｐｉｎｐｒｏｃｅｓｓ」という）。

以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。

〔実施例１〕
エタノール１５重量部と精製水６５重量部を混合し、エタノール水溶液を製造した。その後、前記エタノール水溶液を６０℃に加熱した後、前記エタノール水溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（三星精密化学、ＡＷ４）を２０重量部添加して溶解させ、４時間熟成させて、セルロースエーテル溶液を製造した。その後、前記セルロースエーテル溶液１００重量部を基準として外割でゲル化剤であるＫ−カラギナンを０．５重量部、ゲル化補助剤である塩化カリウムを０．５重量部添加し、硬質カプセル用水性組成物を製造した。前記硬質カプセル用組成物にテスト用Ｓｉｚｅ０号のモールドピン（ＴＥＣＨＮＯＰＨＡＲ社製造）を沈積し、硬質カプセルを製造した。

〔実施例２〜５及び比較例１〜２〕
前記Ｋ−カラギナン及び塩化カリウムの含量を下記の表１のように調節したことを除いて、実施例１と同様に硬質カプセルを製造した。

〔比較例３〕
８０重量部の精製水を８０℃に加熱した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（三星精密化学、ＡＷ４）２０重量部を分散させ、５０℃まで２時間冷却させた。前記溶液をさらに２時間６０℃に加熱した後、１２時間熟成させて、セルロースエーテル溶液を製造した。その後、前記セルロースエーテル溶液１００重量部を基準として外割でゲル化剤であるＫ−カラギナンを１．０重量部、ゲル化補助剤である塩化カリウムを０．５重量部添加し、硬質カプセル用水性組成物を製造した。前記硬質カプセル用水性組成物にテスト用Ｓｉｚｅ０号のモールドピン（ＴＥＣＨＮＯＰＨＡＲ社製造）を沈積し、硬質カプセルを製造した。

＜実験例１：溶出実験＞
実施例１〜５及び比較例１〜３によって製造された硬質カプセルにメトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）３００ｍｇを充填し、溶出試験機器［モデル：ＤＴ１４２０、Ｍａｋｅｒ：ＥＲＷＥＫＡＧｍｂＨ］で試験を進行し、溶出試験条件は、温度３７℃、回転条件５０ｒｐｍ、試験法ｐａｄｄｌｅ法、Ｍｅｄｉｕｍ（水、人工胃液（ｐＨ１．２）、人工腸液（ｐＨ６．８））９００ｍｌであり、その結果を表１に示した。そして、前記水及び人工胃液においての時間による溶出率を示すグラフを図１及び図２に示した。

前記表１を参照すれば、本発明によって製造された硬質カプセルの場合、過量のゲル化剤を含む比較例１〜３の硬質カプセルに比べて水や、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８において溶出率が相対的に優れたものであることが分かる。

また、図１及び図２を参照すれば、本発明によって製造された実施例１〜５の硬質カプセルの場合、比較例１及び３の硬質カプセルに比べて水やｐＨ１．２おいての初期溶出率が顕著に改善したことを確認できる。

本発明は、実施例を参照として説明されたが、これは、例示的なものに過ぎず、当該技術分野における通常の知識を有する者なら、これから多様な変形及び均等な他の実施例が可能であることを理解できる。したがって、本発明の真正な技術的保護範囲は、添付の特許請求の範囲の技術的思想によって定められなければならない。

Claims

水溶性セルロースエーテル、アルコール類及び水を含む硬質カプセル用水性組成物であって、
前記硬質カプセル用水性組成物１００重量部を基準として０重量部超過且つ０．５重量部以下のゲル化剤及び０．３〜０．６重量部のゲル化補助剤をさらに含むことを特徴とする硬質カプセル用水性組成物。
前記硬質カプセル用水性組成物１００重量部を基準とするゲル化剤の含量が０．３〜０．５重量％であることを特徴とする請求項１に記載の硬質カプセル用水性組成物。
前記ゲル化剤が、カラギナン（Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、ゲランガム（Ｇｅｌｌａｎｇｕｍ）、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎｇｕｍ）及びペクチン（Ｐｅｃｔｉｎ）よりなる群から選択された１種以上の水溶性ガム類であることを特徴とする請求項１に記載の硬質カプセル用水性組成物。
前記ゲル化補助剤が、塩化カリウム、酢酸カリウム及び塩化カルシウムよりなる群から選択された１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の硬質カプセル用水性組成物。
前記水溶性セルロースエーテルの含量が、前記硬質カプセル用水性組成物１００重量％を基準として１０〜２５重量％であることを特徴とする請求項１に記載の硬質カプセル用水性組成物。
前記アルコール類の含量が、前記硬質カプセル用水性組成物１００重量％を基準として５〜３０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の硬質カプセル用水性組成物。
前記水溶性セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）及びメチルセルロース（ＭＣ）よりなる群から選択された１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の硬質カプセル用水性組成物。
前記アルコール類が、エタノール、メタノール、イソプロパノール及びブタノールよりなる群から選択された１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の硬質カプセル用水性組成物。
前記硬質カプセル用水性組成物１００重量部を基準として０．０５〜５．０重量部の可塑剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の硬質カプセル用水性組成物。
前記可塑剤が、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールよりなる群から選択された１種以上であることを特徴とする請求項９に記載の硬質カプセル用水性組成物。
請求項１〜１０のいずれかに記載のカプセル用水性組成物を使用して製造された硬質カプセル。