DE2029402A1 - Tauchbeschichtungsverfahren zur Herstellung von Delluloseätherfilmen - Google Patents

Description

Dr. Michael Harm

Patentanwalt 635 Bad Nauheim

Burgaüeo 12b Telefon (O CO 32) 62 37

13. Juni 1970 H/EP (209) DC 14,129-F

The Dow Chemical Company, Midland, Michigan, USA

Tauchbeschichtungsverfahren zur Herstellung von Cellulose- ™ ätherfilmen. ·

Kapselhülsen für pharmazeutische Produkte werden seit langem aus Gelatine hergestellt, trotz den offenbaren Mängeln, die Gelatinkarsein bei sehr geringer oder hoher Feuchtigkeit haben. Bi 9 ,jetzt hat kein anderes Material den auf seine Marktfähigkeit gerichteten strengen Anforderungen entsprochen.

Man hat für diese Zwecke wasserlösliche fumbildende CeI-luloseäther vorgeschlagen. So ist in der US Patentschrift No. 2 526 683 ein Verfahren zur Herstellung von Methylcellulosekapseln beschrieben, nach dem eine wässrige Gellüloseätherlösun:-; auf einem vorerwärmten Kapselstift in der⁴ V/ärrae geliert wird. In der US Patentschrift No. 2 810 659 sind weich^emachte Celluloseätherverbindungen beschrieben, aus denen durch Pressen oder Spritzen geschmeidige Filme und Kapseln hergestellt werden können. Jedoch haben apparative Schwierigkeiten und schlechte Eigenschaften der Kapseln verhindert, da^R nach diesen Verfahren für !ferktzwecke gearbeitet wird.

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Es wurde nun ein Tauchbeschichtungsverfehren gefunden, dessen wesentliche Merkmale darin bestehen, daß man im Beschichtungsbad ohne thermisches Gelieren arbeitet, daß man bestimmte niedrig-viskose Hydroxyalkylcelluloseäther verwendet und daß man die durch Tauchbeschichtung hergestellten Erzeugnisse durch Induktionsheizung nach ihrer Herausnahme aus dem Beschichtungsbad rasch unfliePbar macht. Im einzelnen und spezifischer beschrieben schlieft die Arbeitsweise nach der Erfindung die folgenden Verfahrensstufen ein;

(A) Das Eintauchen eines Spritzdorns mit elektrisch leitender Oberfläche und einer Temperatur, die unterhalb der Gelpunkttemperatur der'Beschichtungslösung liegt, in die wässrige Lösung eines thermisch gelierenden Beschichtungsmaterials_? wobei die Lösung eine Viskosität von etwa 1 000 bis 12 000 Centipoises (cps) hat und mindestens 20 % eines filmbildenden Cp~^4· Hydroxyalkyl Cq-Gp Alkylcelluloseäthers mit einer Hydroxyalkyl U.S. von etwa O9O7 bis 1,O₉ einem Alkyl D₀-S₀ von etwa 0,6 bis 2j0 und einer Viskosität von ©twa 2 Ms 20 <?-^v>s in 2 %iger wässriger Lösung bei 20° C enthält;

(E) das Herausnehmen des beschichteten Spritsdorns aus der wässrigen Beschichtungslösung;

(C) das schnelle Überführen des Celluloseätiierübarsugs in eis nichtfließ©ndes Gel durch Induktionsheizung und

(D) clas Trocknen d©s gelierten Überzugs su ®in©a festen und beständigen G®llulos@äth©rfilm_o

ΓΓ:Π.η das thermisch® Gelieren im Taueiäb©§e!iie]atunfcsbad üd^ri/. 5 srliSl'fe man vom Spritsdorn ©iahQitlieher© Uber-

die beim Brechen ©in© saiabor© Bruelilisai© g©igen<, er aiis d@a Bad g©aomm©n i@t„ wird d@r G@lliilos©ätherl!^ sehn© 11 diireh Indnktlonsfeieizung sia ©in©® festen,

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nichtfließenden und einheitlichen Überzug geliert. Nach abschließendem Trocknen erhält man einen harten und starken Celluloseätherfilm, der für pharmazeutische Zwecke sehr geeignet ist» Diese Filme sind sehr klar und lösen sich schnell auf, bleiben aber trotzdem unter extremen Feuchtigkeit sbedingun^en fest und kompakt.

In der bereits genannten US Patentschrift No. 2 526 683 sind die Anforderen-en beschrieben, die allgemein an ein wässriges Tauchbeschichtungsbad aus einem thermisch gelierenden Celluloseether gestellt werden. Um einen trockenen Film von etwa 0,10 bis 0,13 mm Stärke in einem einzigen Tauchvorgan's herzustellen, mu'i das Bad mindestens 20 % des Celluloseäthers enthalten und eine Viskosität von etwa

1 000 bis 12 000 cps haben. Dies erfordert einen wasserlöslichen Celluloseether mit einer Viskosität von etwa

2 bis 20.eps, vorzugsweise 2 bis 7 cos in einer ? %i^en wässrigen Standardlösun^. Besonders -jeei^net ist ein Bad mit einer Viskosität von etwa 1 000 bis 4- 000 cps bei einer Tauchbeschichtungstemperatur von etwa 25° bis 35° C

Als Beispiele der im Verfahren nach der Erfindung mit Vorzug verwendeten wasserlöslichen filmbilde,nden Celluloseether seien Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylrr.ethylcellulose und Hydroxyathylathylcellulose genannt. Besonders geeignet sind Celluloseäther mit einer Cp-C. Hydroxyalkyl M.S. von etwa 0,07 bis 1,0 und einem C^-C₂ Alkyl D.S. von etwa 0,6 bis 2,0. Sehr zweckmäßig für pharmazeutische Zwecke sind, wegen der Klarheit und Wasserlöslichkeit der damit erhaltenen Filme, Celluloseäther mit einer Hydroxypropyl M.S. von etwa 0,15 bis 0,35 und einem Methyl D.S. von etwa 1,8 bis 2,0. Die Ausdrücke "M.S." für "molar substitution" (molare Substitution) und "D.S." für "degree of substitution" (Substitutionsgrad) werden nach der in der US Patentschrift No. 3 357 971 gegebenen Erläuterung gebraucht.

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Diese thermisch gelierenden Hydroxyalkylalkylcelluloseäther haben in der Regel einen in 2 %iger Lösung nach der normalen Temperatur-Viskosität Kurve gemessenen Gelpunkt von etwa 45° bis 90° G (vgl. A.B. Savage, Ind. and Eng. Chem. 49', (1957) )· Die im Verfahren nach der Erfindung verwendeten konzentrierteren wässrigen Lösungen haben Gelpunkte, die normalerweise etwa 10 bis 20 C tiefer liegen als der der 2 %igen Lösun-. Man erhält steife, unbewegliche und nichtfliegende Gele, wen man die konzentrierte wässrige Lösung auf eine Teaperatur erwärmt, die wenige Grade über ihrem Gelpunkt liegt. Beispielsweise bildet eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Gelpunkt von etwa 60 C bei 2 %iger Lösung, die als 25 %ige Lösung einen Gelpunkt von etwa 42° C hat, ein festes und nichtfließendes Gel bei 45° bis 46° C. Der Gelpunkt der Tauchbeschichtungslosun^ kann weiter dadurch gesteuert werden, da? man für das Gelieren von Celluloseethern gebräuchliche Zusatzstoffe, wie NaCl, Na_?SO^, Na₂CO,, Na₅PO₄, MgCl.,, Al₂(SO₄), oder Harnstoff, verwendet.

Normalerweise holt man die Temperatur des Tauchbeschichtungsbades etwa 5' Ms "O⁰ C unter seiner Gelpunkttemperatur. Unter dieseii bed! nftv.najen führt man das Tauchbeschichten mit gutem Ergebnis durch, wenn man einen Spritzdorn mit einer Oberflächentemperatur, die unter dem thermischen Gelpunkt des Bades liegt, in das Bad eintaucht und dann die beschichtete Düse vorsichtig aus dem Bad herausnimmt, wobei man überschüssige Beschichtungslösung von der Düse nach ihrer Trennung vom Bad ablaufen läPt".

Wesentlich für die erfolgreiche Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung ist, daß der Celluloseatheruberzug nach seiner Herausnahme aus dem Tauchbad schnell unfließbar gemacht wird. Wenn nämlich der Überzug nicht schnell auf der Oberfläche des Spritzdorns unfließbar gemacht wird, geht die Gleichmäßigkeit des Überzugs durch die Bildung von

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Fließbeulen und Aufwerfungen anderer Art verloren. Besonders für die Herstellung von Kapeelhulsen für Pharmazeutika ist eine äußerste Gleichmäßigkeit des Überzugs geboten.

Alle Versuche, den Überzug mit gebräuchlichen Heizmethoden, beispielsweise mit vorerwärmter. Luft, Infrarotstrahlen, dielektrischen Heizern und elektrischen Widerstandsheizern, sind fehlgeschlagen, da mit ihnen die unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten für das Tauchbeschichtungsverfahren erforderliche schnelle, direkte und flexible Beheizung nicht möglich ist. Dagegen wurde gefunden, daß eine Induktionsheizung in hervorragendem MaBe geeignet ist, da sie des Gelieren und das TJnfließbarmachen des Oberzugs in wenigen Sekunden bewirkt.

Die Induktionsheizung benutzt eine Skineffekterseheinung, die beobachtet wird, wenn ein elektrisch leitender Gegenstand auf ein elektromagnetisches Feld gebracht wird, das in einer Spule durch den Durchfluli eines Wechselstromes hoher Frequenz gebildet wird. Im Tauchbeschichtungsverfahren nach der Erfindung wird die Induktionsheizung in der Weise angewandt, daß der beschichtete Spritzdorn sofort nach seiner Herausnahme aus dem Gelluloseätherbad in einen Induktionsheizer hineingegeben wird. Die im Spritzdorn induzierten elektrischen Ströme erwärmen dessen Oberfläche und erhöhen rasch die Temperatur des wässrigen Celluloseätherüberzugs über dessen Gelpunkt hinaus. Auf diese Weise wird der überzug schnell und wix'ksam unflielibar gemacht. Der gelierte überzug kann danach nach bekannten Methoden weiter getrocknet werden, ohne daß es, was für die Herstellung von Kapseln ein wesentliches Erfordernis ist, zu Verformungen des Filmes kommt. ^;

Um für die I'duktionsheizung geei -net zu sein, mu^ die äu°ere Fläche des Spritzdorns aus einem elektrisch leitenden Metall, beispielsweise aus Aluminium, Messing, Kupfer, Stahl oder Titan, bestehen. Magnetische Metalle sind

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besonders geeignet, weil die magnetische Durchlässigkeit . -·■ bei der Induktionsheizung allgemein zu höheren Oberflächentemperaturen führt. Besondere geeignet ist in der Herstellung von Kapselhiilsen die. Verwendung von Stiften aus rostfreiem Stahl, die maschinell auf größte Genauigkeit bearbeitet und auf einer nichtleitenden Unterlage befestigt werden können.

Ein geeigneter Induktionsheizer ist mit einer Kupferspule ausgerüstet, die mit Einphasenwechselstrom gespeist wird. Im allgemeinen ist ein Frequenzbereich von etwa 2ÖQ bis .5 000, vorzugsweise von etwa 250 bis 400 Kilohertz in der Sekunde für ein schnelles Gelieren der Celluloseäther-Tauchschicht geeignet. Weitere Einzelheiten über das Induktionsheizen von leitenden-Metallen sind in den US Patentschriften No, 2 902 572 und No. 5 041 434 enthalten.

Da die induzierten Ströme sich nahe an der Oberfläche des Spritzdornes konzentrieren, wird diese zu einer leistungsstarken und selektiven Wärmequelle für das thermische Gelieren des Celluloseäthers. Ein weiterer Vorteil des Indi?k~ tionsheizers besteht darin,daß zwischen der Energiequelle und dem zu beheizenden Gegenstand kein physikalischer Kontakt hergestellt werden mui?. Dies gestattet größere Beweglichkeit bei der Durchführung des erfinduns;sgemäf?en Verfahrens und in der Konstruktion der hierbei verwendeten Vorrichtung.

Bei geeigneter Steuerung der Frequenz und der Feldstärke kann eine wirksame thermische Gelierung in etwa 1 bis 30 Sekunden durchgeführt werden. Danach kann der bei einer Temperatur oberhalb seines Gelpunktes gehaltene gelierte Celluloseätherüberzug in geeigneter Weise, beispielsweise in einem Heißluftröstofen, getrocknet werden, bis man einen festen und im wesentlichen wasserfreien Film oder Oberzug

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erhält. Bei der Herstellung ron Kapseln für pharmazeutische Zwecke werden die getrockneten Kapselhülsen aus Cellulose ether von dem Spritzdorn genommen, besäumt und zusammengesetzt.

Im allgemeinen sind die Celluloseätherfilme oder -überzüge verhältnismäßig klar und durchsichtig. Wenn Jedoch undurchsichtige Kapseln gewünscht werden, kann man dem Überzugsgemisch ein inertes ungiftiges Pigment, wie pulverisierte Holzkohle oder feinverteiltes Titandioxid, in kleineren Rengen zusetzen. Man kann auch gebräuchliche ungiftige Farbstoffe und Füllstoffe verwenden. Zur Erhöhung der Geschmeidigkeit kann ein geeigneter Weichmacher, beispielsweise Glycerin, Propylenglykol oder Hydroxypropylglycerin, in mäßiger Menge, beispielsweise in einer Menge von 5 bis 10 %, eingearbeitet werden.

Das Verfahren nach der Erfindung ist vor allem für die Herstellung von Hülsen für pharmazeutische Kapseln geeignet, die sich mit einer mit Gelatinekapseln vergleichbaren Geschwindigkeit auflösen. Kapselhülsen mit Retardwirkung kann man mit einem Celluloseether von geringerer Wasserlöslichkeit , beispielsweise Äthylcellulose,, erhalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Venn nichts anderes gesagt ist, sind alle in der Beschreibung und in den nachfolgenden Ansprüchen genannten Teile und Prozentsätze Gewichtsteile und Gewichtsprozente. Die Viskosität der Lösungen wird, wenn eine andere Methode nicht genannt ist, nach ASTM D-13^7-6^/4- bestimmt.

Beispiel 1 \

A. Man stellt eine wässrige Tauchbeschichtungslosung her, indem man 250 Teile Hydroxypropylmethylcellulose in 750 Teilen 'Jasser bei Zimmertemperatur löst. Die verwendete

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BAD OB1G^JNAL

Hydroxypropylmethylcelluloee hat in 2 %iger wässriger Löeung «ine Viskosität von 5 «pe bei 20° G und einen thermischen Gelpunkt von 60° C. Ihre Hydroxypropyl M.S. ist 0,15 - 0,35 und Ihr Mtthoxyl D.S. ist 1,8 - 2,0. Die klare 25 %ig· wltesrire Iiötuns hat, im Haafce Rotovieco Viskosimeter bei einer Schergeschwindigkeit von 30 Sek.** gemessen, eine Viskosität von 3500 cps bei 25° C. Ihr Gelpuhkt liegt bei 41° bis 42° C. Man erhält ein festes, steifes Gel bei 43° bis 45° G.

B. Man stellt aus dieser wässrigen Gelluloseätherlösung Kapselhülsen her und verwendet hierzu Kanselstifte Nr. aus rostfreiem Stahl vom Typ 3'¹3, die man mit einem leichten Kottonölüberzug versieht. Man taucht den auf einem elektrisch nicht leitenden Stab befestigten Stift "10 bis 15 Sekunden lang bei Zimmertemperatur in die Celluloseätherlösung ein, zieht ihn dann vorsichtig heraus und läßt überschüssige Lösung abtropfen.

Man kehrt die Stifte sofort um und bringt sie in eine 5 Kilowatt Induktionsheizerspule von 15 cm Länge und 10 cm Durchmesser, die aus 12 Windungen eines 6 bis 8 mm starken Kupferrohres besteht und an eine Wechselstromquelle mit einer Frequenz von 450 Kilohertz in der Sekunde angeschlossen ist. In weniger als 20 Sekunden geliert der Celluloseätherüberzug zu einer nichtfließbaren Form. Man trocknet abschließend in einem Warmluftofen bei bis 60° C.

Pie von den Stiften abgestreiften Kaoselhülsen haben eine n;leichmH^r:ige Stärke von ,.·.;, 10« mm. Sie sind formfest. Man beobachtet nn ihnen keine nennenswerte Bildung von dicken Hinten oder "Reifen", die vom Ablaufen überschüssiger Lösung vor dem Gelieren herrühren können. Die Hülsen können Leicht; zu Kapseln zusammengesetzt werden. Der

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BAD ORIGINAL

(rleichgewichtswassergehalt der getrockneten Hülsen ist bei Ziemer temperatur und normaler Feuchtigkeit 5 &■·

Beispiel 2 . ■ _;

Man verwendet wie in Beispiel 1 eine 25 %ige wässrige
Hydroxypropylmethylcelluloselösunn;, modifiziert sie aber
durch die Zugabe von 1,1 Gew,-% Natriumsulfat. Die Lösung erhält hierdurch einen Gelpunkt von 33° C Kapselhülsen,
die aus dieser Lösung hergestellt werden, werden beim Gelieren durch Induktionsheizung undurchsichtig und bleiben auch nach dem Trocknen undurchsichtig. Sie haben eine
gleichmäßige Stärke und Form.

Beispiel ?

Versuche, die mit einem 5-Kilowatt Induktionsheizer durchgeführt werden, ewigen, daß man bei einer kontinuierlichen Anwendung von Energie ein nichtfließendes Gel in 5 bis 10 Sekunden erhält. Ähnliche Ergebnisse erhält man mit anderen thermisch gelierenden Hydroxyalkylalkylcelluloseäthern in der Form von 20 bis 40 %igen wässrigen Lösungen, wenn man die Spritzdorne nach der Tauchbeschichtung in die Spule
eines Induktionsheizers einbringt. '

009851/2110 bad

Claims (3)

- Λα - 2 O 23 A-O 2 Patentansprüche!'

1) Verfahren zur HerstAlung von Celluloseäthererzeugnissen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Spritzdorn mit einer elektrisch leitenden Oberfläche und einer Oberflächentemperatur, die unter der Gelpunkttemperatur der Beschichtungslösung liegt, in eine wässrige, thermisch gelierende Beschichtungslösung eintaucht, wobei diese eine Viskosität von 1 000 bis 12 000 cps hat und mindestens 20 % einer filmbildenden C^-C^ Hydroxyalkyl G₁-C₂ alkylcellulose, die durch eine Hydroxyalkyl M.S-von 0,07 bis 1,0, einen Alkyl D,S. von 0,6 bis 2,0 und eine Viskosität von 2 bis 20 cos bei 20° C in einer 2 %igen wässrigen Lösung gekennzeichnet ist, enthält, den beschichteten Spritzdorn aus der wässrigen Beschichtunpjalösung herausnimmt, den Gelluloseätherüberzug durch Induktionsheizung schnell in ein nichtfließendes Gel überführt, und den gelierten Überzug zur Herstellung eines festen Celluloseätherfilms trocknet.

2) Verfahren nach Anspruch 1, .dadurch gekennzeichnet, daß der Spritzdorn aus rostfreiem Stahl besteht.

3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, der Induktionsheizer mit einer Frequenz von 200 bis 5 000 Kilohertz in der Sekunde arbeitet.

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