NO132320B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO132320B NO132320B NO2454/72A NO245472A NO132320B NO 132320 B NO132320 B NO 132320B NO 2454/72 A NO2454/72 A NO 2454/72A NO 245472 A NO245472 A NO 245472A NO 132320 B NO132320 B NO 132320B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- hexamethylenetetramine
- pyridine
- bromo
- acid
- Prior art date
Links
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 claims description 18
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001481828 Glyptocephalus cynoglossus Species 0.000 claims 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYISZEZBKBGONS-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-2-(pyridine-2-carbonyl)phenyl]-2-chloroacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 LYISZEZBKBGONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KHVZPFKJBLTYCC-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-bromophenyl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 KHVZPFKJBLTYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVLXUZHEDUOEQB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-[4-bromo-2-(pyridine-2-carbonyl)phenyl]acetamide Chemical compound BrCC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 UVLXUZHEDUOEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 hexamethylene- Chemical class 0.000 description 3
- NGDSBQHTMKGUQU-UHFFFAOYSA-N methenamine hydrochloride Chemical compound Cl.C([N@@](C1)C2)[N@]3C[N@@]2C[N@@]1C3 NGDSBQHTMKGUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WEWXXYDHYCDEKY-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 WEWXXYDHYCDEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMKXTRZCBCTUGO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-N-[4-chloro-2-(pyridine-2-carbonyl)phenyl]acetamide Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C(=O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)NC(CBr)=O QMKXTRZCBCTUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXOQEXVKIMZKB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-[2-(pyridine-2-carbonyl)phenyl]acetamide Chemical compound BrCC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 KCXOQEXVKIMZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLPUGTRSHPWDLZ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical class C=12C=CC=CC2=NC(=O)C=NC=1C1=CC=CC=C1 SLPUGTRSHPWDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXYUFPQOHIDEQU-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 XXYUFPQOHIDEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKHOGGVBRBKWBE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-pyridin-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 CKHOGGVBRBKWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFULPGYTRCVNHV-UHFFFAOYSA-N N-[4-bromo-2-(pyridine-2-carbonyl)phenyl]-2-iodoacetamide Chemical compound ICC(=O)NC1=C(C(=O)C2=NC=CC=C2)C=C(C=C1)Br HFULPGYTRCVNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGGKEGLBGGJEBZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylenedisulfotetramine Chemical compound C1N(S2(=O)=O)CN3S(=O)(=O)N1CN2C3 AGGKEGLBGGJEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel
hvor R betyr hydrogen eller halogen. Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R har oven angitte betydning, og
X betyr klor, brom eller jod,
med heksametylentetramin.
Fra J. Org. Chem. 21, 3788-3796 (1962) er det velkient å cykli-sere 2-(2-halogen-N-metyl-acetamido)-5-klor-benzofenon i nærvær av ammoniakk under dannelse av 7-kloro-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med et utbytte på 73%.
Senere er det i DOS 2.016.084 beskrevet en forbedret prosess idet ammoniakk ble erstattet med heksametylentetramin. I henhold til den forbedrede prosess ble 7-kloro-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on erholdt i et utbytte på 80 til 90 % og med en hoyere renhet. Imidlertid er en direkte sammen-ligning av renheten ikke mulig, idet det i J. Org. Chem. ikke er indikert noe smeltepunkt, imidlertid ble ved den sist vnte fremgangsmåte utbyttet hevet fra ca. 73 % til 80 - 90%.
I tillegg er det i DOS 2.016.084 generelt angitt cyklisering av 2-halogenacetamido-benzofenoner til 5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-oner under anvendelse av heksametylentetramin. En noye under sokel se av denne fremst ill ingsmetode har imidlertid vist at den kun er egnet for fremstilling av benzodiazepin-derivater med en substituent i 1-stillingen. Benzodiazepiner som ikke er substituert i 1-stillingen kan ikke fremstilles i preparative utbytter i henhold til den ovenfor nevnte "fremgangsmåte, hvil-ket er i motsetning til det utsagn som er gitt i det ovenfor nevnte DOS.
Ytterligere fra eksempel 4 i hollandsk patentskrift nr. 122.319 kan det ses at 7-bromo-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med et smeltepunkt på 238-240°C kan fremstilles fra 2-(2-amino-5-bromobenzoyl)-pyridin, bromace-■ .tylbromid og ammoniakk med et utbytte på 12,3 %. I henhold til den foreliggende fremgangsmåte kan samme benzodiazepin-derivat erholdes med et utbytte på 86% og med et smeltepunkt på 249-251°C ved å behandle 2-(2-halogenacetamido-5-bromobenzoyl)-pyridin med heksametylentetramin. Da 2-(2-amino-5-bromo-benzoyl) -pyridin kan halogenacetyleres til 2-(2-halogenacetamido-5-bromobenzoyl)pyridin med et utbytte på 84 - 94 % kan det oppnås et totalutbytte på 73 - 81,5 %. Sammenlignet med fremgangsmåten i henhold til det nevnte hollandske patent så erholdes ved den foreliggende fremgangsmåte det onskede sluttprodukt med et 6-7 ganger storre utbytte.
Ifolge en spesiell utforelsesform av fremgangsmåten ifolge
oppfinnelsen gjennomfores omsetningen av en forbindelse med formel II med heksametylentetramin under svakt sure betingel-
ser og i nærvær av et vannholdig, hydroksylgruppe-holdig løs-ningsmiddel, hvorved man får en bemerkelsesverdig utbyttec^.-
ning av det onskede benzodiazepin-2-on-derivat.
Uttrykket "halogen" omfatter de 4 halogenene klor,
brom, fluor og jod. Når R-^ betyr halogen så betyr den
fortrinnsvis klor eller brom, hvorved brom er spesielt
foretrukket. Man foretrekker fremstilling av 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med heksametylen-
tetramin foretas hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel. Av de mange egnede inerte organiske løsnings-
midler som kan anvendes ifolge oppfinnelsen skal folgende nevnes: lavere alkanoler, såsom metanol, etanol o.l., eter såsom tetrahydrofuran o.l., dimetylsulfoksyd, dimetylformamid og lignende inerte organiske løsningsmidler. Losningsmidlet skal velges slik at utgangsmaterialet er loselig i dette, og slik at losningsmidlet ikke griper inn i reaksjonen. Tem-
peratur og trykk er ikke kritisk for en vellykket utforelse av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Reaksjonen gjennomfores imidlertid fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. romtem-
peratur og ca. reaksjohsblandingens tilbakelopstemperatur.
Spesielt foretrukket er anvendelsen av hoyere temperaturer.
Spesielt egnet er en temperatur ved ca. reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur.
For overforing av en forbindelse med formel II i en tilsvarende forbindelse med formel I anvendes forbindelsen med formel II
fortrinnsvis i form av et salt med en vanlig ikke-oksyderende syre, f.eks. en ikke-oksyderende mineralsyre, såsom en
halogenhydrogensyre (bromhydrogensyre, klorhydrogensyre, jod-hydrogensyre) eller en ikke-oksyderende organisk syre, såsom
en C1-C4-lavere alkankarboksylsyre (eddiksyre, propionsyre, smorsyre avl.), toluensulfonsyre o.l.
Som ovenfor antydet så blir ifolge et spesielt aspekt ifolge oppfinnelsen omsetningen av en forbindelse med formel II med heksametylentetramin gjennomfort under svakt sure betingelser og i nærvær av et vannholdig, hydroksylgruppe-holdig løsnings-middel. De svakt syre reaksjonsbetingelsene kan fås ved at man gjennomforer reaksjonen i nærvær av en organisk syre, såsom maursyre, eddiksyre pivalinsyre, kloreddiksyre eller tri-fluoreddiksyre, eller fortrinnsvis i nærvær av en sterk uorganisk syre, fortrinnsvis klorhydrocjensyre. Det vannholdige, hydroksyl-gruppeholdige losningsmidlet er fortrinnsvis en vandig alkanol, hvorved det spesielt er foretrukket en vannholdig lavere
alkanol, såsom vandig metanol, etanol, n-propanol, n-butanol og amylalkohol. Et spesielt foretrukket løsningsmiddel er vannholdig metanol eller vannholdig etanol. Den i losningsmidlet nærværende andel vann velges fortrinnsvis slik at man erholder en homogen reaksjonsblanding ved tilbakelopsbetingelsene. Omsetningen skjer hensiktsmessig ved hoyere temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Hvis omsetningen gjennomfores ved tilbakelopstemperaturen så kan reaksjonstiden alt efter det anvendtelbsningsmidlet strekke seg fra ca. 2 og ca. 20 timer. """Hvi s man anvender vannholdig metanol eller vannholdig etanol som løsningsmiddel, så skjer .reaksjonen fortrinnsvis i lopet av 7 til"16 timer ved tilbakelopstemperatur.
Reaksjonen kan også gjennomfores slik at man anvender en del av heksametylentetraminet i form av et syreaddisjonssalt. Fortrinnsvis anvendes hydrokloridet. Således kan man f.eks. for' gjennomføring av reaksjonen anvende pr. mol av en forbindelse med formel II 1 til 1,5 mol heksametylentetramin og 0,5 til 1,0 mol heksametylentetraminhydroklorid, hvorved reaksjonsblåndingen under disse reaksjonsbetingelsene oppviser en pH-verdi på ca. 4,5 - 6,0.
Ifolge et ytterligere fremgangsmåteaspekt kan heksametylentetraminet også dannes in situ av foarmaldehyd og ammoniakk.
Således kan man f.eks. fremstille en blanding bestående av
en forbindelse med formel II og et hydroksylgruppe-holdig losningsmiddel, hvorved man tilsetter den beregnede mengde formaldehyd og ammoniakk til blandingen, og hvorefter klorhydrogensyre tilsettes.
De onskede benzodiazepin-2-on-derivater med formel I kan isoleres ved enkel avkjoling av reaksjonsblåndingen i krystallinsk form og under hoy renhet.
Utgangsmaterialene med formel II kan fremstilles lett ved om-setning av en tilsvarende substituerte 2- (2-aminobenzoyl)-pyridin med et egnet halogenacetylhalogenid, såsom kloracetyl-klorid eller bromacetylbromid. De foretrukkéde forbindelser med formel II er slike, hvor X betyr et kloratom. Eksempler på forbindelser med formel II er 2-(2-kloracetamido-5-brom-benzoyl)pyridin og tilsvarende 2-brom-forbindelse.
Benzodiazepin-2-on-derivatsr med formel I er kjente og har verdifulle sedative, muske lr fr; laks er ende og antikonvulsive egenskaper. Det foretrukkéde benzodiazepin-2-on-derivat med formel I er 7-brom-l,3-r\hydro-5- (2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Fblgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C.
EKSEMPEL 1
69,3 g 2-(2-amino-5-bromberizoyl)pyridin i 200 ml toluen omset-tes med 23,3 ml bromacetylbromid. Det derved dannede hydro-brom i det av 2- (2-bromacetamido-5-brombenzoyl)pyridin avskilles fra losningsmidlet, og tilsettes uten torking til 78 g heksametylentetramin i 1,8 1 etanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes 10 timer under tilbakelop. Derefter avdestilleres losningsmidlet på dampbad under redusert trykk. Den erholdte rest tritureres med 250 ml vann, som inneholder så meget vannholdig ammoniakk
at pH er 7 - 8. Den krystallinske suspensjonen filtreres, og produktet vaskes med vann og torkes. Herved får man et utbytte
j på 70-80% av 7-brom-l, 3-dihydro-5- ( 2-pyridyl) - 2H-1, 4-benzodia-L
zepin-2-on med smp. 225 - 235° (spaltning). Krystallisasjon i dimetylformamid/etanol gir et produkt med smp. 243 - 245°
(spaltning).
På lignende måte som ovenfor beskrevet,fremstilles folgende forbindelser: 1,3-dihydro--5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 230 - 231° (spaltning) av 2-(2-bromacetoamido-benzoyl) -pyridin; 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, smp. 224 - 225° (spaltning) av 2-(2-bromacetamido-5-klorbenzoyl)-pyridin; 7-broir -1, 3-dihydro-5- ( 2-pyridyl)- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on av 2-( 2-kloracetaniido-5-brombenzoyl)-pyridin eller av 2- (2-jodacetamido-5-brombenzoyl) pyridin.
EKSEMPEL 2
69,3 g 2-(2-amino-5-brombenzoyl)pyrid.ln ovarfores som beskrevet i eksempel 1 i 2( 2-bromacetan ido-5-brcrah Dnzoyl)pyridinhydro-bromid. Hydrobromidet skilles fra losningsmidlet og uten å
torke tilsettes det til 101,1 g hekdan-stylentetramin i 1,8 1 metanol. Reaksjonsblåndingen omrores i 6 timer under tilbake-
lop og losningsmidlet blir derefter avdestillert på et dampbad under redusert trykk. Den krystallinske resten suspenderes i 250 ml vann, filtreres, vaskes og torkes, hvorved man får et utbytte på 85 % av 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 225 - 235° (spaltning). Krystallisa-
sjon i dimetylformamid/etanol gir rent materiale med smp. 243 - 245° (spaltning).
EKSEMPEL 3
En blanding av 99,5 g 2-(2-bromacetamido-5-brombenzoyl)pyridin
og 78 g heksametylentetramin i 1,2 1 etanol oppvarmes 10 timer under tilbakelop. Losningsmidlet avdestilleres derefter under redusert trykk på dampbadet. Resten suspenderes under omroring i 500 ml vann, isoleres ved filtrering og torkes, hvorved man får et utbytte på 60 - 80 % av 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 225 - 235° (spaltning). Efter krystallisasjon i dimetylformamid/etanol smelter produktet ved
243 - 245° (spaltning).
EKSEMPEL 4
En blanding av 99,5 g 2-(2-bromacetamido-5-brombenzoyl)pyridin og 78 g heksametylentetramin oppvarmes i en blanding av metanol og vann (70/30 v/v%) i 10 timer ved tilbakelop. Reaksjonsblandingen avkjoles til krystallisasjon og produktet isoleres ved filtrering, vaskes og torkes. Det rå 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (utbytte 60-80%) smelter ved 220 - 235° (spaltning). Krystallisasjon i dimetylformamid/ etanol gir et produkt med smp. 243 - 245° (spaltning).
EKSEMPEL 5
En blanding av 10,O g 2-(2-kloracetamido-5-brombenzoyl)pyridin, 8,1 g heksametylentetramin, 12,75 ml 2-N vandig saltsyre, 55 ml metanol og 5,2 ml vann oppvarmes 7 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen avkjoles og omrores 1 time ved 0°. De derved utfelte krystallene filtreres fra og vaskes med 20 ml vandig metanol. Efter torking ved 60° under redusert trykk erholder man 7,5 g, d.v.s. 80%'s ucbytte, av krystallinsk 7-brom-1,2-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med sinp. 249 - 251°. Ved tynnsjiktskromatografi kan nærvær av et ytterligere sluttprodukt i moderluten påvises.
EKSEMPEL 6
En blanding av 10,0 g 2-(5-brom-2-kloracetamidobenzoyl)-pyridin, 8,1 g heksametylentetramin, 0,7 g 98%-ig maursyre, 55 ml metanol og 18 ml vann ble kokt under tilbakelop i 18 timer. Blandingen ble deretter avkjolt til 0°C, omrort ved 0°C i 1 time og filtrert.. Den faste resten ble vasket med 20 ml vandig meta-noi (75 %) og torket ved 60°C/10~ mm Hg, hvorved man fikk 7,45 g (82%) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on med smp. 243 - 246°C.
EKSEMPEL 7
Til en oppvarmet blanding av 10,4 g paraformaldehyd, 40 ml metanolholdig ammoniakk (10% vekt/volum) og 30 ml vandig metanol (75%) ble det tilsatt 10,0 g 2-(5-brom-2-kloracetamidobenzoyl)-pyridin og 6,4 ml 2-N vandig saltsyre. Blandingen ble kokt under
tilbakelop i 18 timer, avkjolt til 0°C, omrort ved 0°C i 1 time og derefter filtrert. Den erholdte faste resten ble vasket med
2o ml vandig metanol ( 75%) og torket ved 6o°C/lo~<3> mm Hg, hvor-
ved man fikk 6,85 g (77%) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 244°-247°.
EKSEMPEL 8
En blanding av lo,o g 2-(5-brom-2-kloracetamidobenzoyl)-pyridin,
6,o6 g heksametylentetramin, 2,56 g heksametylentetramin hydro-;
klorid, 55 ml metanol og 18 ml vann ble kokt under tilbakelop i 16 timer. Blandingen ble avkjolt til 0°c, omrort ved 0°C i 1 tine og filtrert. Det erholdte faste stoffet ble vasket med lo ml vandig metanol (75%) og torket ved 6o°C/'lo~~ mm Hg, hvorved man fikk 7,69 g (86%) 7-brom-l, 3-dihydro -5-(2-pyridyl)-2H-.1, 4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 248 -25o°C.
EKSEMPEL 9
En blanding av lo,o g ( o,o28 mol) 2-(5-brom-2-kloracetamidoben-zoyl) -pyridin, 4,91 g (o,o35 mel) heksame!/lentetramin, 3,72 g (o,o21 mol) heksametylentetramin hydroklorid, 55 ml metanol og 18 ml vann ble oppvarmet under tilbakelop i 13 timer. Blandingen ble avkjolt til 0°C, omrort ved 0°C i en 1 time og filtrert.
Det erholdte faste stoffet ble vasket med 6 ml. vandig metanol
(75%) og torket ved 6o°C/lo~3 mm Hg, hvorved man fikk .7,69 g (86%) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiezeoin-2-
9 o
on med smeltepunkt 249 -251 C.
EKSEMPEL lo
En blanding av lo,o g (o,o28 mol) 2-(5-brom-2-kloracetamidobenzoyl)
-pyridin, 3,93 g (o,o28 mol) heksametylentetramin, 4,95 g (o,o28
mol) heksametylentetramin hydroklorid, 55 ml metanol og 18 ml
■vann ble oppvarmet under tilbakeop i 7 timer. Blandingen ble der-
etter bearbeidet som beskrevet i eksempel 9, hvorved man fikk 7,15 g (8o%) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 249°-251°C.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel
hvor R betyr hydrogen eller halogen,
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R. har oven angitte betydning, og hvor X betyr klor, brom eller jod,
med heks amety1ent etrami n„
2„ Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at omsetningen av en forbindelse med formel II med heksametylentetramin gjennomfores under svakt sure reaksjonsbetingelser og i nærvær av et vannholdig, hydroksyl-gruppeholdig løsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3210771A GB1383647A (en) | 1971-07-08 | 1971-07-08 | Process for the manufacture of benzodiazepine derivatives |
| US18750071A | 1971-10-07 | 1971-10-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO132320B true NO132320B (no) | 1975-07-14 |
| NO132320C NO132320C (no) | 1975-10-22 |
Family
ID=26261215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2454/72A NO132320C (no) | 1971-07-08 | 1972-07-07 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5331878B1 (no) |
| AR (1) | AR192656A1 (no) |
| AT (1) | AT327198B (no) |
| AU (1) | AU458347B2 (no) |
| BE (1) | BE785963A (no) |
| CH (1) | CH569007A5 (no) |
| DK (1) | DK147482C (no) |
| ES (1) | ES404626A1 (no) |
| FI (1) | FI57258C (no) |
| FR (1) | FR2144830A1 (no) |
| HU (1) | HU166414B (no) |
| IE (1) | IE36734B1 (no) |
| IL (1) | IL39844A (no) |
| NL (1) | NL164282C (no) |
| NO (1) | NO132320C (no) |
| SE (2) | SE416651B (no) |
| YU (1) | YU177072A (no) |
-
0
- BE BE785963D patent/BE785963A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-06-09 CH CH859572A patent/CH569007A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-03 IE IE926/72A patent/IE36734B1/xx unknown
- 1972-07-06 FR FR7224437A patent/FR2144830A1/fr active Granted
- 1972-07-06 YU YU01770/72A patent/YU177072A/xx unknown
- 1972-07-06 IL IL39844A patent/IL39844A/xx unknown
- 1972-07-07 AU AU44361/72A patent/AU458347B2/en not_active Expired
- 1972-07-07 DK DK341372A patent/DK147482C/da active
- 1972-07-07 NO NO2454/72A patent/NO132320C/no unknown
- 1972-07-07 FI FI1932/72A patent/FI57258C/fi active
- 1972-07-07 SE SE7209051A patent/SE416651B/xx unknown
- 1972-07-07 JP JP6811472A patent/JPS5331878B1/ja active Pending
- 1972-07-07 NL NL7209490.A patent/NL164282C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-07 AR AR242957A patent/AR192656A1/es active
- 1972-07-07 HU HUHO1496A patent/HU166414B/hu unknown
- 1972-07-07 SE SE7209050A patent/SE416807B/xx unknown
- 1972-07-07 ES ES404626A patent/ES404626A1/es not_active Expired
- 1972-07-07 AT AT584472A patent/AT327198B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL39844A0 (en) | 1972-09-28 |
| ES404626A1 (es) | 1975-11-16 |
| JPS5331878B1 (no) | 1978-09-05 |
| SE416651B (sv) | 1981-01-26 |
| YU177072A (en) | 1982-02-25 |
| FI57258C (fi) | 1980-07-10 |
| AU458347B2 (en) | 1975-02-27 |
| NL164282B (nl) | 1980-07-15 |
| NL7209490A (no) | 1973-01-10 |
| FI57258B (fi) | 1980-03-31 |
| AR192656A1 (es) | 1973-02-28 |
| AU4436172A (en) | 1974-01-10 |
| FR2144830A1 (en) | 1973-02-16 |
| HU166414B (no) | 1975-03-28 |
| CH569007A5 (no) | 1975-11-14 |
| DE2233483A1 (de) | 1973-01-25 |
| NL164282C (nl) | 1980-12-15 |
| NO132320C (no) | 1975-10-22 |
| IL39844A (en) | 1976-07-30 |
| DK147482C (da) | 1985-03-25 |
| IE36734B1 (en) | 1977-02-16 |
| DK147482B (da) | 1984-08-27 |
| DE2233483B2 (de) | 1977-03-24 |
| AT327198B (de) | 1976-01-26 |
| BE785963A (fr) | 1973-01-08 |
| IE36734L (en) | 1973-01-08 |
| ATA584472A (de) | 1975-04-15 |
| SE416807B (sv) | 1981-02-09 |
| FR2144830B1 (no) | 1975-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102228764B1 (ko) | 키나제 억제제로서의 헤테로시클릭 아미드 | |
| Potts et al. | 1, 2, 4-Triazoles. XII. Derivatives of the s-Triazolo [4, 3-a] pyridine Ring System1a | |
| DE102006015456A1 (de) | Bicyclische Enamino(thio)carbonylverbindungen | |
| NO144514B (no) | Skaftbefestigelse for husholdnings- og haveredskaper | |
| IL108636A (en) | Multi-Transformed History of 2-Amino-Thiazole, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| JP2022500418A (ja) | 受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤（ｒｉｐｋ１）としての１ｈ−インダゾールカルボキサミド | |
| HU178593B (en) | Process for producing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives | |
| Arán et al. | Analogues of Cytostatic, Fused Indazolinones: Synthesis, Conformational Analysis and Cytostatic Activity Against HeLa Cells of Some 1‐Substituted Indazolols, 2‐Substituted Indazolinones, and Related Compounds | |
| NO132320B (no) | ||
| DK156222B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thiazolooe3,2-aaapyrimidiner eller salte eller isomere eller isomerblandinger heraf | |
| NO153263B (no) | Lavtirriterende fast eller flytende saapepreparat | |
| Das et al. | A new approach to synthesis of dihalogenated 8-quinolinol derivatives | |
| NO126084B (no) | ||
| RU2330020C2 (ru) | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGIuR5 | |
| CZ20032090A3 (cs) | Zdokonalený způsob přípravy čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu | |
| US3446806A (en) | Process for the preparation of 1,4-benzodiazepine 4-oxides | |
| US3322783A (en) | Substituted 2-(5-nitro-2-thienyl)-benzimidazoles | |
| NO115704B (no) | ||
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| US7714129B2 (en) | Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II | |
| NO129744B (no) | ||
| JPH04352770A (ja) | アミノアルキルチアゾール誘導体 | |
| EP0135079B1 (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| NO750649L (no) | ||
| NO743782L (no) |