NO743782L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO743782L NO743782L NO743782A NO743782A NO743782L NO 743782 L NO743782 L NO 743782L NO 743782 A NO743782 A NO 743782A NO 743782 A NO743782 A NO 743782A NO 743782 L NO743782 L NO 743782L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- hydrogen
- benzodiazepine
- halogen
- general formula
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- WHYAIKHHRCPZBI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-methyl-5-oxido-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 WHYAIKHHRCPZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- GWSXDWFXNVOIIC-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWSXDWFXNVOIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CN=NC2=C2C1=NN=N2 KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- HDQYKTQKHDIKRF-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-2-ylhydrazine Chemical compound NNN1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 HDQYKTQKHDIKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSIGZZKHXAAYOA-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical class C12=CC=CC=C2N2C=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GSIGZZKHXAAYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWDMPPYKVLCSCK-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]=1CC(NN)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-][N+]=1CC(NN)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 YWDMPPYKVLCSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- DGCTVLNZTFDPDJ-UHFFFAOYSA-N heptane-3,5-dione Chemical compound CCC(=O)CC(=O)CC DGCTVLNZTFDPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av
benzodiazepinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av kjente og farmakologisk verdifulle triazolobenzodiazepiner. Spesielt vedrorer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 6-fenyl-4H-S-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiaze-piner. De etter oppfinnelsens fremgangsmåte oppnåelige slutt-produkter er verdifulle som sedativa og beroligelsesmidler.
Etter fremgangsmåtenifolge nærværende oppfinnelse får man triazolobenzodiazepiner av den generelle formel hvor A betyr gruppen R betyr hydrogen, halogen, nitro, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
R^hydrogen eller lavere alkyl,
R 2 hydrogen eller lavere alkyl, og
R 3 hydrogen eller halogen.
Det i denne beskrivelse anvendte uttrykk "lavere alkyl" enten alene eller i kombinasjon henforer seg til rettkjedete eller forgrenete hydrokarbongrupper med 1-7, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobu-tyl, butyl og lignende. Uttrykket "halogen" vedrorer de fire former brom, klor, fluor og jod. Uttrykket "lavere alkoksy" betegner rettkjedete eller forgrenete mettede hydrokarbonoksy-gruppe med 1-7, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, som metoksy, etoksy, propoksy og lignende.
Etter den nye fremgangsmåte ifolge nærværende oppfinnelse får man de kjente og verdifulle forbindelser av formel I ved kon-densasjon av et 2-hydrazino-benzodiazepin av den generelle v
fcrmel
hvor A, R og R2 har foran angitte betydninger,
med et alifatisk dion av den generelle formel
hvor R^og R^hver betyr hydrogen eller lavere alkyl, idet minst en av de to rester R^og R^
betyr lavere alkyl,
og etterfSigende cyklisering av den oppnådde tautomere blanding av det åpne hydrazonmellemprodukt av den generelle formel
hvor R, R2, R4, R5og A har de foran angitte betydninger. Etter et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse betyr i utgangsmaterialet av formel II R halogen eller nitro, R2hydrogen, A gruppen og R3er i 5-fenylringens orto-stilling, slik at man får en forbindelse av den generelle formel
hvor R' er halogen eller nitro og r R^og R ^ har de foran angitte betydninger
Etter' et ytterligere foretrukket aspekt er R^i betydningen lavere alkyl fortrinnsvis metyl, R i betydningen halogen fortrinnsvis klor ogR^i betydningen halogen fortrinnsvis klor eller fluor.
Det forste skritt ved foran beskrevne fremgangsmåte, d.v.s. behandlingen av en forbindelse av formel II med et alifatisk dion gjennomfores i nærvær av et inert, organisk opplosnings-middel. Av de mange inerte, organiske opplosningsmidler, som er egnet for nærværende oppfinnelses formål, skal nevnes lavere alkanoler, som metanol, etanol og lignende, etre som dietyl-eter, dimetylformamid og dimetylsulfoksyd.
Det som forlanges av opplosningsmidlet i dette forste skritt og det i det etterfolgende beskrevne skritt er at utgangsmaterialet er opploselig i det, og at det ikke tar del i den etterfolgende reaksjon.
Skjont temperatur og trykk ikke er vesentlig for heldig gjen-nomføring av behandlingen av en forbindelse av formel II med s det alifatiske dion arbeider man fortrinnsvis ved en temperatur innen området fra omtrent 20 til omtrent 70°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Det annet skritt ved forannevnte fremgangsmåte, d.v.s. cykliseringen av det åpne hydrazonmellomprodukt, som oppstår ved behandlingen av forbindelsen av formel II med det alifatiske dion, gjennomfores i nærvær av et inert, organisk opplosnings-middel. Egnete inerte, organiske oppi6sningsmidler er f.eks. lavere alkanoler, som metanol, etanol og lignende, aromatiske hydrokarboner som xylen, benzen, toluen og lignende.
Skjont temperaturen for heldig gjennomforing av dette annet skritt ikke er vesentlig arbeider man fortrinnsvis ved forhoyete temperaturer, f.eks. ved et temperaturområde mellom omtrent 30°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, og særlig foretrukket er det å arbeide ved reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur.
Det er å anta at ketonet av formel IV og dets enolform av formel IVa er tilstede i en likevekt i reaksjonsblåndingen i hvilken de fremstilles. Fra dette er klart at ved det etterføl-gende cykliseringstrinn tjener forbindelsen av formel IV og/el-ler dens enolform som utgangsmateriale.
Fra forlopet av reaksjonen mellom forbindelsen av formel II og II er det klart, at etter cykliseringen av den tautomere blanding av forbindelsene av formlene IV og IVa tilsvarer sub-stituenten i 1-stilling i sluttproduktet av formel I substitu-enten i forbindelsen av formel III. Hvis folgelig en i 1-stilling usubstituert forbindelse av formel I skal fremstilles, omsettes det egnete benzodiazepin av formlen II med et a-formyl-keton, d.v.s. en forbindelse av formel III5hvor R^betyr hydrogen og Rg lavere alkyl. a-formylketonet kan også eksistere i
enolformen, slik som dette kan tydeliggjores ved likevektslig-ningen
Da formylandelen av ,cc-formylketonet danner den reaksjonsdyktige halvpart av molekylet reagerer denne med hydrazinogruppen, slik at man etter cykliseringen får en forbindelse av formel I, hvor betyr hydrogen. Hvis R^og R,, i forbindelsen av formel III er de samme lavere alkylgrupper får man ved konden-sasjon og cyklisering et enkelt triazolobenzodiazepinsluttpro-dukt. Således får man f.eks. en forbindelse av formel I, hvor R^ betyr metyl, hvis acetylaceton anvendes som dion av formel III. Hvis 3,5-heptandion anvendes får man et triazolobenzodia-zepin med en etylgruppe som substituent R^. Hvis R^og R,, er forskjellige lavere alkylgrupper, f.eks. hvis 2,4-heksadion anvendes, forer fremgangsmåten til en blanding av to triazolobenzodiazepiner med forskjellige lavere alkylgrupper i 1-stil-1ingen. Disse forbindelser kan skilles etter i og for seg kjente metoder.
Ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen må hydrazonmellomproduk-tet ikke ubetinget anvendes i isolert form ved reaksjonen. Hvis kondensasjonen gjennomfores i varme, fortrinnsvis ved tilbakelopstemperatur, skjer cykliseringen in situ.
Utgangsproduktene av formel II er kjente forbindelser. Utgangs-stoffene av formlene IV og IVa er nye og danner derfor en del av nærværende oppfinnelse.
De etterfølgende eksempler anskueliggjor oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i Celsius-grader.
j
EKSEMPEL 1
En blanding av 15 g (0,05 mol) 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd, 20 g (0,2 mol) acetylaceton og 400 ml metanol oppvarmes inntil fullstendig opplosning. Etter henstand over natten får man som kondensasjonsprodukt en tauto-merblanding av 7-klor-2-[2-(3-hydroksy-l-metyl-2-butenyliden)-hydrazo]-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd og 7-klor-2-[2-(1-metyl-3-okso-butyliden)hydrazo]-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd. Opplosningsmidlet fjernes derpå under redusert trykk, og resten krystalliseres fra eter, hvorved man får et gult produkt. For analyseformål kromatograferes produktet på silikagel, hvorved metylenklorid/etylacetat 1:1 (v/v) brukes som f ly-temiddel. Ved krystallisasjon fra metylenklorid/eter får man 7-klor-2-[2-(3-hydroksy-l-metyl-2-butenyliden)hydrazo]-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd som blekgule krystaller med smeltepunkt 185-186°.
En blanding av 3,8 g (0,01 mol) 7-klor-2-[2-(3-hydroksy-l-metyl-2-butenyliden)hydrazo]-5-f enyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd og 125 ml xylen oppvarmes i 16 timer ved tilbakelop, hvorved 50
ml av opplosningsmidlet destilleres fra og samles i et Dean-Stark-apparat. Det krystallinske produkt, som skiller seg fra etter avkjoling,samles opp og gir 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-5-oksyd med smeltepunkt 278-280° (spatning).
EKSEMPEL 2
En blanding av 3,8 g (0,01 mol) 7-klor-2-[2-(3-hydroksy-l-metyl-2-butenyliden)hydrazo]-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd,
100 ml n-butanol og 1 ml trietylamin oppvarmes i 16 timer under tilbakelop. Krystallene, som skilles fra etter avkjolingen samles og gir 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin-5-oksyd med smeltepunkt 278-282° (spaltning).
EKSEMPEL 3
En blanding av 2 g 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 20 ml etanol og 2 ml acetylaceton oppvarmes i 5 minutter under tilbakelop og gir en tautomer blanding av 7-klor-2-[2-(3-hydroksy-l-metyl-2-butenyliden)hydrazo]-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin og 7-klor-2-[2-(l-metyl-3-okso-butyliden)hydrazo]-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin. Den etter inndampning av.opplosningsmidlet oppnådde rest krystalliseres fra metylenklorid/eter og gir 7-klor-2-[2-(3-hydroksy-l-metyl-2-butenyliden)hydrazo]-5-fenyl]-3H-1,4-benzodiazepin, som etter omkrystallisasjon fra 2-propanol oppviser et smeltepunkt på 154-157°.
En blanding av 0,37 g 7-klor-2-[2-(3-hydroksy-l-metyl-2-bute-nyliden)hydrazo]-5-f enyl-3H"-l, 4-benzodiazepin, 0 , 3 ml trietylamin og 20 ml n-butanol oppvarmes i 16 timer under tilbakelop. Opplosningsmidlet fjernes under redusert trykk, og resten krystalliseres fra metylenklorid/eddikester/eter og gir 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin med smeltepunkt 225-226°.
EKSEMPEL 4
En blanding av 2 g 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 20 ml n-butanol,0,3 ml trietylamin og 2 ml acetylaceton oppvarmes i 16 timer under tilbakelop. Opplosningsmidlene fjernes under redusert trykk, og resten krystalliseres fra.mety-lenklorid/eddikester/eter og gir 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]benzodiazepin med smeltepunkt 225-227°.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av triazolobenzodiazepiner av den generelle formel
hvor A betyr gruppen
hvor R betyr hydrogen, halogen, nitro, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
Rj^ betyr hydrogen eller lavere alkyl,
R2 hydrogen eller lavere alkyl, ogR^ hydrogen eller halogen,
karakterisert ved at man kondenserer et benzodiazepin av den generelle formel
hvor R, R2 og A har de foran angitte betydninger, med et dion av den generelle formel
hvor R^ og R^ hver betyr hydrogen eller lavere alkyl, idet minst en av restene.^ eller R^ betyr
lavere alkyl,
og deretter cykliserer den oppnådde tautomere blanding av det åpne hydrazonmellomprodukt av den generelle formel
hvor R, R2 , <R>4 , R5 og A har de foran angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse av den generelle formel
hvor R' er halogen eller nitro, og R-^ og R^ har de i krav 1 angitte betydninger.
3. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse av den generelle formel I, hvor R^ betyr metyl, R klor og R3 klor eller fluor.
I
4. Fremgangsmåte etter krav 1, karakteri
sert ved at man fremstiller 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin-5-oksyd.
5. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,-3-a] [l, 4]-benzodiazepin.
6 Forbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formel
hvor A betyr gruppen
R betyr hydrogen, halogen, nitro, trifluormetyl,
lavere alkyl eller lavere alkoksy,
R2 hydrogen eller lavere alkyl,
R^ hydrogen eller halogen, og
R4 og R( - hver hydrogen eller lavere alkyl, idet minst en av restene <R>^ og R^ betyr lavere alkyl.1
i
i 7. Tautomer blanding, karakterisert
ved at blandingen består av forbindelser av den generelle formel
hvor A betyr gruppen
hvor R betyr hydrogen, halogen, nitro, trifluormetyl,
lavere alkyl eller lavere alkoksy,
R2 hydrogen eller lavere alkyl,
R^ hydrogen eller halogen, og
R 4 og R,- hver betyr hydrogen eller lavere alkyl,
idet minst en av restene R^ og R^ betyr lavere alkyl.
3. 7-klor-2-[2-(3-hydroksy-l-metyl-2-butenyliden)hydrazo]-3-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd.
3.
7-klor-2-[2-(3-hydroksy-l-metyl-2-butenyliden)hydrazo]-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US408245A US3864328A (en) | 1973-10-19 | 1973-10-19 | 2-hydrazino benzodiazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743782L true NO743782L (no) | 1975-05-20 |
Family
ID=23615471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743782A NO743782L (no) | 1973-10-19 | 1974-10-18 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3864328A (no) |
| JP (1) | JPS5064299A (no) |
| AR (1) | AR202848A1 (no) |
| AU (1) | AU7449174A (no) |
| BE (1) | BE821221A (no) |
| DD (1) | DD115674A5 (no) |
| DE (1) | DE2447776A1 (no) |
| DK (1) | DK521074A (no) |
| ES (1) | ES431124A1 (no) |
| FI (1) | FI296574A (no) |
| FR (1) | FR2250757B1 (no) |
| GB (1) | GB1428085A (no) |
| IE (1) | IE39948B1 (no) |
| IL (1) | IL45863A0 (no) |
| LU (1) | LU71132A1 (no) |
| NL (1) | NL7413535A (no) |
| NO (1) | NO743782L (no) |
| SE (1) | SE7413067L (no) |
| ZA (1) | ZA745987B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4086230A (en) * | 1977-03-09 | 1978-04-25 | The Upjohn Company | 1,5-Dihydro-7-aryl-as-triazine[4,3,-α][1,4]benzodiazepin-1-ols |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI50981C (fi) * | 1968-11-05 | 1976-09-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Menetelmä unilääkkeinä ja rauhoittavina lääkkeinä vaikuttavien s-triat solo-(4,3-a)(1,4)-bentsodiatsepiinien valmistamiseksi. |
-
1973
- 1973-10-19 US US408245A patent/US3864328A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-09-20 ZA ZA00745987A patent/ZA745987B/xx unknown
- 1974-10-03 DK DK521074A patent/DK521074A/da unknown
- 1974-10-07 DE DE19742447776 patent/DE2447776A1/de active Pending
- 1974-10-11 FI FI2965/74A patent/FI296574A/fi unknown
- 1974-10-15 NL NL7413535A patent/NL7413535A/xx unknown
- 1974-10-16 SE SE7413067A patent/SE7413067L/xx unknown
- 1974-10-17 IL IL45863A patent/IL45863A0/xx unknown
- 1974-10-17 IE IE2136/74A patent/IE39948B1/xx unknown
- 1974-10-17 LU LU71132A patent/LU71132A1/xx unknown
- 1974-10-17 FR FR7434920A patent/FR2250757B1/fr not_active Expired
- 1974-10-18 AU AU74491/74A patent/AU7449174A/en not_active Expired
- 1974-10-18 AR AR256150A patent/AR202848A1/es active
- 1974-10-18 ES ES431124A patent/ES431124A1/es not_active Expired
- 1974-10-18 JP JP49119496A patent/JPS5064299A/ja active Pending
- 1974-10-18 NO NO743782A patent/NO743782L/no unknown
- 1974-10-18 BE BE149657A patent/BE821221A/xx unknown
- 1974-10-18 GB GB4523874A patent/GB1428085A/en not_active Expired
- 1974-10-21 DD DD181806A patent/DD115674A5/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD115674A5 (no) | 1975-10-12 |
| GB1428085A (en) | 1976-03-17 |
| JPS5064299A (no) | 1975-05-31 |
| DE2447776A1 (de) | 1975-04-24 |
| FR2250757B1 (no) | 1976-10-22 |
| IE39948L (en) | 1975-04-19 |
| LU71132A1 (no) | 1976-08-19 |
| AU7449174A (en) | 1976-04-29 |
| IL45863A0 (en) | 1974-12-31 |
| US3864328A (en) | 1975-02-04 |
| FR2250757A1 (no) | 1975-06-06 |
| BE821221A (fr) | 1975-04-18 |
| ES431124A1 (es) | 1976-11-01 |
| AR202848A1 (es) | 1975-07-24 |
| ZA745987B (en) | 1975-09-24 |
| SE7413067L (no) | 1975-04-21 |
| DK521074A (no) | 1975-06-16 |
| IE39948B1 (en) | 1979-01-31 |
| FI296574A (no) | 1975-04-20 |
| NL7413535A (nl) | 1975-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cordell | 2-Halopyrroles. Synthesis and chemistry | |
| Sasaki et al. | Heteroaromaticity. XLIX. Tetrazolo-azido isomerization in heteroaromatics. I. Syntheses and reactivities of some tetrazolopolyazines | |
| Wawzonek | Synthesis of pyrido [2, 3-d] pyrimidine-2, 4-diones | |
| Pal et al. | High speed synthesis of pyrazolones using microwave-assisted neat reaction technology | |
| NO140671B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner | |
| Taylor et al. | Studies in Purine Chemistry. X. Some Derivatives of 9-Aminopurines1, 2 | |
| Potts et al. | Mesoionic compounds. XI. Mesoionic compounds of the 1, 2, 3-triazole series | |
| Ainsworth et al. | Reactions of Hydrazines with γ-Pyrones | |
| Moriconi et al. | . pi.-Equivalent heterocyclic congeners of tropone. Azatropones | |
| Stempel et al. | Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. XXXIV. 4, 1, 5-Benzoxadiazocin-2-ones, a novel ring system | |
| NO178396B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav | |
| Jones et al. | Direct synthesis of 2-acylindoles | |
| Yoneda et al. | The Thermolysis and Photolysis of 6-(Benzylidenehydrazino) uracils. New Syntheses of Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines. A Method to Convert Aldehydes to Nitriles | |
| NO743782L (no) | ||
| FI73673C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1,5-difenylpyrazolin-3-on-foereningar. | |
| Garcia et al. | Synthesis of polycyclic fused [1, 2-a] pyrroles | |
| DEWAR et al. | New Heteroaromatic Compounds. VII. Chloro and Bromo Derivatives of 10-Hydroxy-10, 9-borazarophenanthrene | |
| NO142260B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater | |
| Hormi et al. | 2-Aryl-4-quinolones and fused quinolines from. beta.-chloroarylidenemalonates and related chloro esters | |
| Potts et al. | Reactions of (chlorocarbonyl) phenylketene. Formation of ring-fused 4H-1, 3-thiazinium betaines from heterocyclic thiones | |
| Pilli et al. | Reaction of N-(p-tolylsulfonyl) diphenylcyclopropenimine with pyridinium and isoquinolinium ylides | |
| US3901907A (en) | Process for preparing triazolobenzodiazepines | |
| Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. XLIV. Formation of isoindoles by the ring contraction of 1-alkyl-1, 4-benzodiazepines | |
| Yamazaki | Cyclization of isothiosemicarbazones. IV. Synthesis of the (1, 2, 4) triazolo (1, 5-c) pyrimidine ring system. | |
| Speckamp et al. | Dihydroquinolones I: Reactions of substituted 4‐oxo‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroquinoline |