DK147482B - Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK147482B DK147482B DK341372AA DK341372A DK147482B DK 147482 B DK147482 B DK 147482B DK 341372A A DK341372A A DK 341372AA DK 341372 A DK341372 A DK 341372A DK 147482 B DK147482 B DK 147482B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- hexamethylenetetramine
- pyridine
- bromo
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
147482 o
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af benzodiazepinderivater med den almene formel H ^0 5 ___ ,H-
/CO
R1
m N
O
i hvilken R1 betegner hydrogen eller halogen.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel
H
^ .NCOCH-jX
. ,XC
6 25 hvilken R1 har den ovenfor angivne betydning, og X betegner chlor, brom eller iod, omsættes med hexamethylentetramin.
Ifølge en særlig udførelsesform for den her omhandlede 30 fremgangsmåde gennemføres omsætningen af en forbindelse med den almene formel II med hexamethylentetramin under svagt sure reaktionsbetingelser og i nærværelse af et vandholdigt, hy-droxylgruppeholdigt opløsningsmiddel, hvorved der kan opnås en bemærkelsesværdig udbytteforøgel'ise af det ønskede benzodiaze-35 pin-2-on-derivat.
147482 2
O
Fra J. Org. Chem. 2Ί_, 3788-3796 (1962) er det kendt at ringslutte 2-(2-halogen-N-methyl-acetamido)-5-chlor-benzo-phenon til 7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on med ammoniak i et udbytte på 73%, jfr. tabel III, 5 side 3791, forbindelse V-4. Senere er der i DE-fremlaaggelses-skrift nr. 2.016.084 beskrevet en forbedret metode, hvor forbedringen består i erstatning af ammoniak med hexamethy-lentetramin. Ifølge denne forbedrede metode fås 7-chlor-l,3--dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i et 10 udbytte på 80 til 90% og med højere renhed, idet dog en eksakt sammenligning af renheden ikke er mulig, fordi der i artiklen i J. Org. Chem. ikke er angivet noget smeltepunkt. Udbyttet forbedres således fra 73% til 80-90%.
I DE-fremlæggelsesskrift nr. 2.016.084 er der desuden 15 generelt beskrevet ringslutning af 2-halogenacetamido-benzo-phenoner til 5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-oner under anvendelse af hexamethylentetramin. En omhyggelig gennemarbejdning af denne syntese har imidlertid vist, at den kun er egnet til fremstilling af benzodiazepinderivater, der bæ- 20 rer en substituent i 1-stillingen; de i 1-stillingen usub-stituerede benzodiazepiner kan ikke fremstilles i præparative udbytter ved denne metode, og denne erkendelse står i modsætning til de angivelser, der findes i det nævnte DE-fremlæggelsesskrift.
25
Endvidere fremgår det af eksempel 4 i hollandsk patentskrift nr. 122.319, at 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H--l,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 238-240°C kan fremstilles ud fra 2-(2-amino-5-brombenzoyl)-pyridin, bromacetylbromid og ammoniak i et udbytte på 12,3%. Ved fremgangsmåden ifølge 30 den foreliggende opfindelse kan man opnå den samme benzodiaze-pin i et udbytte på 86% og med et smeltepunkt på 249-251°C ved behandling af 2-(2-halogenacetamido-5-brombenzoyl)-pyridin med hexamethylentetramin. Eftersom 2-(2-amino-5-brombenzoyl)-pyridin kan halogenacyleres til 2-(2-halogenacetamido-5-brombenzo-35 yl)-pyridin i et udbytte på 84-94%, kan der opnås et totaludbytte på 73-81,5%. I sammenligning med den i det hollandske pa- 3
O
147482 tentskrift omhandlede fremgangsmåde giver den her omhandlede fremgangsmåde slutproduktet i et seks til syv gange så højt udbytte.
Betegnelsen "halogen" omfatter de fire halogener chlor, 5 brom, fluor og iod. Når betegner halogen, er der fortrinsvis tale om chlor eller brom, idet brom dog i ganske særlig grad foretrækkes. Ganske særlig foretrukken er fremstillingen af forbindelsen 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4--benzodiazepin-2-on.
10 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel II
med hexamethylentetramin udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel. Blandt de mange til dette formål egnede, indifferente organiske opløsningsmidler kan nævnes lavere alkanoler, f.eks. methanol og ethanol, 15 ethere, såsom tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylform-amid samt lignende, indifferente organiske opløsningsmidler. Opløsningsmidlet må vælges således, at udgangsmaterialet er opløseligt deri, og at opløsningsmidlet ikke indtræder i reaktionen. Temperatur og tryk er ikke kritiske størrelser for en hel-20 dig gennemførelse af den her omhandlede fremgangsmåde. Reaktionen udføres dog fortrinsvis ved en temperatur mellem omtrentlig stuetemperatur og omtrentlig reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Specielt foretrækkes det at anvende forhøjede temperaturer, og ganske særlig egnet er en tempera-25 tur omkring reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Til omdannelse af en forbindelse med formlen II til en tilsvarende forbindelse med formlen I anvendes forbindelsen med formlen II fortrinsvis i form af et salt med en sædvanlig, ik-ke-oxiderende syre, f.eks. en ikke-oxiderende mineralsyre så-30 som en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. hydrogenbromidsyre, saltsyre eller hydrogeniodidsyre, eller en ikke-oxiderende, organisk syre, f.eks. en C^-C^-lavere alkancarboxylsyre såsom eddikesyre, propionsyre eller smørsyre, eller der kan anvendes f.eks. toluensulfonsyre.
35 147482
O
4
Som ovenfor antydet gennemføres en særlig udførelsesform for den omhandlede fremgangsmåde ved omsætning af en forbindelse med formlen II med hexamethylentetramin under svagt sure betingelser og i nærværelse af et vandholdigt, 5 hydroxylgruppeholdigt opløsningsmiddel. De svagt sure reaktionsbetingelser kan opnås på den måde, at man udfører omsætningen i nærværelse af en organisk syre, f.eks. myresyre, eddikesyre, pivalinsyre, chloreddikesyre eller trifluoreddi-kesyre, eller fortrinsvis i nærværelse af en stærk uorganisk 10 syre, fortrinsvis saltsyre. Det vandige, hydroxylgruppehol-dige opløsningsmiddel er fortrinsvis en vandig alkanol, specielt en vandig, lavere alkanol såsom vandig methanol, etha-nol, n-propanol, n-butanol eller amylalkohol. Et ganske særlig foretrukkent opløsningsmiddel er vandig methanol eller 15 vandig ethanol. Den i opløsningsmidlet tilstedeværende andel af vand vælges fortrinsvis således, at der under tilbagesvalingsbetingelser fås en homogen reaktionsblanding. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Så-20 fremt omsætningen foregår ved tilbagesvalingstemperatur, kan reaktionstiden, alt efter det anvendte opløsningsmiddel, andrage mellem ca. 2 og ca. 20 timer. Såfremt der benyttes vandig methanol eller vandig ethanol som opløsningsmiddel, foregår reaktionen fortrinsvis mellem ca. 7 og ca. 16 timer ved 25 tilbagesvalingstemperatur.
Reaktionen kan også udføres på den måde, at en del af hexamethylentetraminen anvendes i form af et syreadditions-salt deraf. Fortrinsvis benyttes hydrochloridet. Således kan man f.eks. til gennemførelse af omsætningen pr. mol af en for-30 bindelse med formlen II anvende 1-1,5 mol hexamethylentetramin og 0,5-1,0 mol hexamethylentetramin-hydrochlorid, idet reaktionsblandingen under disse reaktionsbetingelser udviser en pH--værdi på ca. 4,5-6,0.
I en yderligere udførelsesform for den omhandlede frem-35 gangsmåde kan hexamethylentetraminen også dannes in situ ud
O
5 147482 fra formaldehyd og ammoniak. Således kan man f.eks. fremstille en blanding bestående af en forbindelse med formlen II og et hydroxylgruppeholdigt opløsningsmiddel, til hvilken blanding der sættes den beregnede mængde formaldehyd og ammoniak, hvor-5 efter der tilsættes saltsyre.
De ønskede benzodiazepin-2-on-derivater med den almene formel I kan isoleres ved simpel afkøling af reaktionsblandingen i krystallinsk form og med høj renhed.
Udgangsmaterialerne med den almene formel II kan let 10 fremstilles ved omsætning af en tilsvarende substitueret 2--(2-aminobenzoyl)-pyridin med et egnet halogenacetylhalogenid, f.eks. chloracetylchlorid eller bromacetylbromid. De foretrukne forbindelser med formlen II er sådanne, i hvilke X betegner et chloratom. Eksempler på forbindelser med formlen II er 2-15 -(2-chloracetamido-5-brombenzoyl)-pyridin og den tilsvarende 2-brom-forbindelse.
Benzodiazepin-2-on-derivaterne med den almene formel I er kendte forbindelser og besidder værdifulde sedative, mu-skelafslappende og antikonvulsive egenskaber. Det foretrukne 20 benzodiazepin-2-on-derivat med formlen I er 7-brom-l,3-dihy-dro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
De følgende udførelseseksempler tjener til nærmere belysning af den her omhandlede fremgangsmåde.
25 Eksempel 1 69,3 g 2-(2-amino-5-brombenzoyl)-pyridin i 200 ml toluen omsættes med 23,3 ml bromacetylbromid. Det herved dannede hydrobromid af 2-(2-bromacetamido-5-brombenzoyl)-pyridin skilles fra opløsningsmidlet og sættes uden tørring til 78 g 30 hexamethylentetramin i 1,8 liter ethanol. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling i 10 timer. Dernæst afdestilleres opløsningsmidlet på dampbad under formindsket tryk. Den fremkomne remanens udrives med 250 ml vand, der indeholder så meget vandig ammoniak, at pH-værdien andrager 7-8. Den krystal-35 linske suspension filtreres, og produktet vaskes med vand og
O
6 147A82 tørres, hvorved der i 70-80%’s udbytte fås 7-brom-l,3--dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 225-235°C (sønderdeling, ukorrigeret smeltepunkt).
Ved krystallisation fra en blanding af dimethylformamid 5 og ethanol fås der et produkt med smp. 243-245°C (sønderdeling, ukorrigeret smeltepunkt).
På lignende måde kan fremstilles følgende forbindelser: l,3-dihydro-5- (2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin--2-on, smp. 230-231°C (sønderdeling) ud fra 2-(2-bromacet-10 amido-benzoyl)-pyridin, 7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 224-225°C (sønderdeling) ud fra 2-(2-bromacetamido-5-chlorbenzoyl)-pyridin og 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiaze-pin-2-on ud fra 2-(2-chloracetamido-5-brombenzoyl)-pyridin 15 eller ud fra 2-(2-iodacetamido-5-brombenzoyl)-pyridin.
Eksempel 2 69,3 g 2-(2-amino-5-brombenzoyl)-pyridin omdannes som beskrevet i eksempel 1 til 2-(2-bromacetamido-5-brombenzoyl)- 20 -pyridinhydrobromid. Hydrobromidet skilles fra opløsningsmidlet og sættes uden tørring til 101,1 g hexamethylentetramin i 1,8 liter methanol. Reaktionsblandingen omrøres i 6 timer under tilbagesvaling, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres på dampbad under formindsket tryk. Den krystallinske remanens 25 suspenderes i 250 ml vand, filtreres, vaskes og tørres, hvorved der i 85%'s udbytte fås 7-brom-l,3-dihydro-5-(2--pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 225-235°C (sønderdeling, ukorrigeret smeltepunkt). Ved krystallisation 30 fra en blanding af dimethylformamid og ethanol fås der et rent materiale med smp. 243-245°C (sønderdeling, ukorrigeret smeltepunkt).
35
O
7 147482
Eksempel 3
En blanding af 99,5 g 2-(2-bromacetamido-5-brombenzo-yl)-pyridin og 78 g hexamethylentetramin i 1,2 liter ethanol opvarmes til tilbagesvaling i 10 timer. Opløsningsmidlet af-5 destilleres derefter under formindsket tryk på dampbad. Remanensen suspenderes under omrøring i 500 ml vand, isoleres ved filtrering og tørres, hvorved der i 60-80%'s udbytte fås 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 225-235°C (sønderdeling). Efter krystallisation 10 fra en blanding af dimethylformamid og ethanol smelter produktet ved 243-245°C (sønderdeling, ukorrigeret smeltepunkt).
Eksempel 4
En blanding af 99,5 g 2-(2-bromacetamido-5-brombenzoyl)-15 -pyridin og 78 g hexamethylentetramin opvarmes i 10 timer til tilbagesvaling i en blanding af methanol og vand (70/30 v/v%). Reaktionsblandingen afkøles til krystallisation, og produktet isoleres ved filtrering, vaskes og tørres. Den rå 7-brom-l,3- -dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, der fås i 20 60-80%'s udbytte, smelter ved 220-235°C (sønderdeling, ukor rigeret. smeltepunkt). Ved krystallisation fra en blanding af dimethylformamid og ethanol fås der et produkt med smp.
243-245°C (sønderdeling, ukorrigeret smeltepunkt).
25 Eksempel 5
En blanding af 10,0 g 2-(2-chloracetamido-5-brombenzoyl)--pyridin,'8,1 g hexamethylentetramin, 12,75 ml 2 N vandig saltsyre, 55 ml methanol og 5,2 ml vand opvarmes i 7 timer til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles og omrøres i én time 30 ved 0°C. De herved fremkomne krystaller skilles fra ved filtrering og vaskes med 20 ml vandig methanol. Efter tørring ved 60°C under formindsket tryk fås der 7,15 g (80%) krystallinsk 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 249-251°C. Ved tyndtlagschromatografi kan tilste-35 deværelsen af yderligere 3-4% slutprodukt i moderluden eftervises.
O
8 147482
Eksempel 6
En blanding af 10,0 g 2-(5-brom-2-chloracetamidoben-zoyl)-pyridin, 8,1 g hexamethylentetramin, 0,7 g 98%'s myresyre, 55 ml methanol og 18 ml vand koges under tilbagesva-5 ling i 18 timer. Blandingen afkøles derpå til 0°C, omrøres ved 0°C i 1 time og filtreres.
Den faste remanens vaskes med 20 ml vandig methanol (751's) og tørres ved 60°C/10 ^ mm Hg, hvorved der fås 7,45 g (82%) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzo-10 diazepin-2-on med smp. 243-246°C.
Eksempel 7
Til en opvarmet blanding af 10,4 g paraformaldehyd, 40 ml methanolisk ammoniak (10% vægt/rumfang) og 30 ml van-15 dig methanol (75%'s) sættes der 10,0 g 2-(5-brom-2-chlor-acetamidobenzoyl)-pyridin og 6,4 ml 2 N vandig saltsyre.
Blandingen koges under tilbagesvaling i 18 timer, afkøles til 0°C, omrøres ved 0°C i 1 time og filtreres derpå. Den opnåede faste remanens vaskes med 20 ml vandig methanol 20 (75%'s) og tørres ved 60°C/10 ^ mm Hg, hvorved der fås 6,85 g (77%) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-ben-zodiazepin-2-on med smp. 244-247°C.
Eksempel 8 25 En blanding af 10,0 g 2-(5-brom-2-chloracetamidoben- zoyl)-pyridin, 6,06 g hexamethylentetramin, 2,56 g hexame-thylentetramin-hydrochlorid, 55 ml methanol og 18 ml vand koges under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen afkøles til 0°C, omrøres ved 0°C i 1 time og filtreres. Det frem-30 komne faste stof vaskes med 10 ml vandig methanol (75%'s) og tørres ved 60°C/10 ^ mm Hg, hvorved der fås 7,69 g (86%) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-on med smp. 248-250°C.
35
O
9 147482
Eksempel 9
En blanding af 10,0 g (0,028 mol) 2-(5-brom-2-chlor-acetamidobenzoy1)-pyridin, 4,91 g (0,035 mol) hexamethylen-tetrarain, 3,72 g (0,021 mol) hexamethylentetramin-hydrochlo-5 rid, 55 ml methanol og 18 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 13 timer. Blandingen afkøles til 0°C, omrøres ved 0°C i 1 time og filtreres. Det opnåede faste stof vaskes med 6 ml vandig methanol (75%'s) og tørres ved 60°C/10 ^ mm Hg, hvorved der fås 7,69 g (86%) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyri-10 dyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 249-251°C.
Eksempel 10
En blanding af 10,0 g (0,028 mol) 2-(5-brom-2-chlor-acetamidobenzoyl)-pyridin, 3,93 g (0,028 mol) hexamethylen-15 tetramin, 4,95 g (0,028 mol) hexamethylentetramin-hydrochlo-rid, 55 ml methanol og 18 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer. Blandingen oparbejdes derpå som beskrevet i eksempel 9, hvorved der fås 7,15 g (80%) 7-brom-l,3-dihydro--5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 249-251°C.
20
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af benzodiazepin-derivater med den almene formel
5 H N- /0^ - y X o i hvilken Rx betegner hydrogen eller halogen, kende-15 tegnet ved, at en forbindelse med den almene formel H ^ NCOCH-X ,a._ ' A
26 O i hvilken har den ovenfor angivne betydning, og X betegner chlor, brom eller iod, omsættes med hexamethylen-tetramin. 30
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen af en forbindelse med formlen II med hexamethylentetramin gennemføres under svagt sure reaktions-betingelser og i nærværelse af et vandholdigt, hydroxylgrup- 35 peholdigt opløsningemiddel.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3210771A GB1383647A (en) | 1971-07-08 | 1971-07-08 | Process for the manufacture of benzodiazepine derivatives |
| GB3210771 | 1971-07-08 | ||
| US18750071A | 1971-10-07 | 1971-10-07 | |
| US18750071 | 1971-10-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK147482B true DK147482B (da) | 1984-08-27 |
| DK147482C DK147482C (da) | 1985-03-25 |
Family
ID=26261215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK341372A DK147482C (da) | 1971-07-08 | 1972-07-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5331878B1 (da) |
| AR (1) | AR192656A1 (da) |
| AT (1) | AT327198B (da) |
| AU (1) | AU458347B2 (da) |
| BE (1) | BE785963A (da) |
| CH (1) | CH569007A5 (da) |
| DK (1) | DK147482C (da) |
| ES (1) | ES404626A1 (da) |
| FI (1) | FI57258C (da) |
| FR (1) | FR2144830A1 (da) |
| HU (1) | HU166414B (da) |
| IE (1) | IE36734B1 (da) |
| IL (1) | IL39844A (da) |
| NL (1) | NL164282C (da) |
| NO (1) | NO132320C (da) |
| SE (2) | SE416651B (da) |
| YU (1) | YU177072A (da) |
-
0
- BE BE785963D patent/BE785963A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-06-09 CH CH859572A patent/CH569007A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-03 IE IE926/72A patent/IE36734B1/xx unknown
- 1972-07-06 FR FR7224437A patent/FR2144830A1/fr active Granted
- 1972-07-06 YU YU01770/72A patent/YU177072A/xx unknown
- 1972-07-06 IL IL39844A patent/IL39844A/xx unknown
- 1972-07-07 AU AU44361/72A patent/AU458347B2/en not_active Expired
- 1972-07-07 DK DK341372A patent/DK147482C/da active
- 1972-07-07 NO NO2454/72A patent/NO132320C/no unknown
- 1972-07-07 FI FI1932/72A patent/FI57258C/fi active
- 1972-07-07 SE SE7209051A patent/SE416651B/xx unknown
- 1972-07-07 JP JP6811472A patent/JPS5331878B1/ja active Pending
- 1972-07-07 NL NL7209490.A patent/NL164282C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-07 AR AR242957A patent/AR192656A1/es active
- 1972-07-07 HU HUHO1496A patent/HU166414B/hu unknown
- 1972-07-07 SE SE7209050A patent/SE416807B/xx unknown
- 1972-07-07 ES ES404626A patent/ES404626A1/es not_active Expired
- 1972-07-07 AT AT584472A patent/AT327198B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL39844A0 (en) | 1972-09-28 |
| ES404626A1 (es) | 1975-11-16 |
| JPS5331878B1 (da) | 1978-09-05 |
| SE416651B (sv) | 1981-01-26 |
| YU177072A (en) | 1982-02-25 |
| FI57258C (fi) | 1980-07-10 |
| AU458347B2 (en) | 1975-02-27 |
| NL164282B (nl) | 1980-07-15 |
| NL7209490A (da) | 1973-01-10 |
| FI57258B (fi) | 1980-03-31 |
| AR192656A1 (es) | 1973-02-28 |
| NO132320B (da) | 1975-07-14 |
| AU4436172A (en) | 1974-01-10 |
| FR2144830A1 (en) | 1973-02-16 |
| HU166414B (da) | 1975-03-28 |
| CH569007A5 (da) | 1975-11-14 |
| DE2233483A1 (de) | 1973-01-25 |
| NL164282C (nl) | 1980-12-15 |
| NO132320C (da) | 1975-10-22 |
| IL39844A (en) | 1976-07-30 |
| DK147482C (da) | 1985-03-25 |
| IE36734B1 (en) | 1977-02-16 |
| DE2233483B2 (de) | 1977-03-24 |
| AT327198B (de) | 1976-01-26 |
| BE785963A (fr) | 1973-01-08 |
| IE36734L (en) | 1973-01-08 |
| ATA584472A (de) | 1975-04-15 |
| SE416807B (sv) | 1981-02-09 |
| FR2144830B1 (da) | 1975-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| DE69413523T2 (de) | Benzimidazole derivate | |
| SU625607A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина или их солей | |
| US5962491A (en) | Benzimidazole derivatives and use thereof | |
| SU493966A3 (ru) | Способ получени производных 4-/2имидазолин-2-иламино/-2,1,3-бензотиадиазола | |
| DE69811556T2 (de) | Chinoline und Chinazoline Verbindungen und ihre therapeutische Anwendung | |
| HU178593B (en) | Process for producing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives | |
| US4933338A (en) | Benzimidazolesulfonamides and their application as drugs | |
| US4639518A (en) | Substituted quinazolinediones | |
| DK147482B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinderivater | |
| US3176017A (en) | Aroylalkyl derivatives of diazabicyclo-nonanes and-decanes | |
| DE2215943A1 (de) | Neue 6-Phenyl-4H-s-triazolo eckige Klammer auf 1,5-a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin-2-carbonsäuren und ihre Ester, sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| US4705787A (en) | Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| DE3814057A1 (de) | 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US3322783A (en) | Substituted 2-(5-nitro-2-thienyl)-benzimidazoles | |
| JP3114073B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗薬−含窒素異項環化合物 | |
| US3446806A (en) | Process for the preparation of 1,4-benzodiazepine 4-oxides | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| US4579685A (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| CH681300A5 (da) | ||
| DE4239540A1 (de) | Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung | |
| DE2216837A1 (de) | 1,4,5-Benzotriazocinderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| US3285919A (en) | Piperazinyl alkyl thiaxanthene derivatives | |
| AT317221B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Thienodiazepinen und ihren Säureadditionssalzen | |
| NO750649L (da) |