FI57258B - Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-5-pyridyl-2h-1,4-bensodiazepinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-5-pyridyl-2h-1,4-bensodiazepinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57258B FI57258B FI1932/72A FI193272A FI57258B FI 57258 B FI57258 B FI 57258B FI 1932/72 A FI1932/72 A FI 1932/72A FI 193272 A FI193272 A FI 193272A FI 57258 B FI57258 B FI 57258B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- pyridyl
- pyridine
- acid
- benzodiazepin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
IJ—..LT-I Γβ1 .... KUULUTUSJULKAISU CTOCfl'
Vgry W Ρ1>υΐΊ.ΑββΝΙΝΟ**Ι«Ι,Τ 5/2^a c m Patentti sylnn·. Uy 10 07 1920 Patent meddelat (51) K».ik?/int.a.3 c O? D 401/04 // C 07 D 243/28 SUOMI—FIN LAND ¢21) ΛμιλΛΛμμι·—htwcmeknlng 1932/72 (22) H»k*ml«pUvt—Aiwttknlngadtg 07.07.72 * * (23) Alkupllvt—GHtigh«tad«f 07.07.72 (41) Tulkit JulkMoi — BUvttoffwtHg 09.01.73 toteutti. 1« rekifterlhalHtU· (44) NihuvU^p^on |. kuuLlulluUun pvm. -
Patent· och raglttentyralaan ' Ainekin utlagd och utUkrMtwi public·™* 31.03.80 (32)(33)(31) h74***X «uelkeu·—tefird priority 08.07.71
Englanti-England(GB) 32107, 07.10.71 USA(US) 187500 (71) F. Hofftnann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) George Oswald Chase, Hawthorne, N.J., USA(US), x Nathan Chadwick Hindley,
Welwyn Garden City, Herts, Thomas McDonald McClymont, Letchworth, Herts,
Englanti-England(GB) (7^) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä l,3-dihydro-5~pyridyyli-2H-l,U-bentsodiatsepiini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande for framställning av l,3-dihydro-5-pyridyl-2H-l,4-bensodiazepinderivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä 1,3_dihydro-5”Pyridyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava ά jossa R^ on vety tai halogeeni.
Julkaisusta J. Org. Chem. 2J_ (1962), s. 3788-3796 tunnetaan 2-(2-halogeeni-N-metyyliasetamido)~5_klooribentsofenonin syklisointi ammoniakin avulla 73~i:isella
C
2 57258 saannolla 7-kloori-1,3-dihydro-1-metyyli-5-fenyyii-2H-1,U-bentsodiatsepin-2-onik-si (ks. taulukko III s. 3791» yhdiste V-U). Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 016 08U kuvattiin sittemmin parannettu menetelmä, jossa ammoniakki oli korvattu heksametyleenitetramiinilla, jolloin lopputuote saatiin puhtaampana ja 80-90 %tn saannolla. Tarkkaa puhtausasteen vertailua ei kuitenkaan voida suorittaa, koska J. Org. Chem. artikkelissa ei ole mainittu sulamispistettä. Saanto parani kuitenkin 73 $:sta 80-90 ?:iin.
Edellämainitun saksalaisen hakemus julkaisun 2 016 08U mukaisen menetelmän, mukaan 7~kloori-l-metyyli-5-fenyyli-2H-l,U-bentsodiatsepin-2-onia valmistetaan saattamalla vastaava 2-halogeeniasetamidobentsofenoni reagoimaan heksametyleenitetramiinin kanssa joko emäksisissä tai vahvasti happamissa reaktio-olosuhteissa. Tässä saksalaisessa hakemusjulkaisussa ei siten ole ehdotettu erikoisesti heikosti happamia reaktio-olosuhteita. Lisäksi tätä ennestään tunnettua menetelmää voidaan käyttää ainoastaan sellaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa on substituentti 1-asemassa, sillä 1- asemassa substituoimattomia yhdisteitä saadaan tällä menetelmällä niin alhaisilla saannoilla, ettei sitä voida soveltaa käytäntöön.
Hollantilaisen patenttijulkaisun 122 319 esimerkissä U on ilmoitettu, että 2- (2-amino-5-bromibentsoyyli)pyridiinistä, bromiasetyylibromidista ja ammoniakista voidaan valmistaa 7-bromi-l,3-dihydro-5~(2-pyridyyli)-2H-l,U-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 23ö-2Uo°C, 12,3 %:n saannolla. Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan samaa yhdistettä kuitenkin valmistaa 2-(2-halogeeniasetamido-5-'bromibentso-yyli)pyridiinistä ja heksametyleenitetramiinista 86 %:n saannolla, jolloin yhdisteen sulamispiste on 2U9~251°C. 2-(2-amino-5-brcanibentsoyyli)pyridiinin halogeeni-asylointi 2-(2-halogeeniasetamido-5-bromibentsoyyli)pyridiiniksi tapahtuu 8k~9U %:n saannolla, joten molempien vaiheiden kokonaissaannoksi tulee 73-81,5 %- Hollantilaisen patenttijulkaisun 122 319 esimerkin U saantoon verrattuna keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan siis 6-7-kertainen saanto.
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että 2-(2-halogeeniasetamido-bentsoyyli)pyridiinijohdanninen, jolla on yleinen kaava
H
NC0CH2X II
», r u «•f· Λ ' , ' 57258 jossa R.j merkitsee samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan kuumentalla palautusjäähdyttäen, heikosti happamissa olosuhteissa pH-välillä U,5-6,0 vesipitoisen, hydroksyyliryhmiä sisältävän liuottimen, kuten metano-lin tai etanolin läsnäollessa heksametyleenitetramiinin kanssa.
Ilmaisu halogeeni käsittää kloorin, bromin ja jodin. Jos on halogeeni, se on edullisesti kloori tai bromi, jolloin bromi on erityisen edullinen. Edullisin valmistettava yhdiste on 7“hromi-l,3-dihydro-5~(2-pyridyyli)-2H-l,U-bentsodiatsepin- 2-oni. . . . .. . , .
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiossa heksametyleenitetramiinin kanssa eivät lämpötila ja paine ole kriittisiä. Reaktio suoritetaan kuitenkin edullisesti lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpöti-lan välillä. Erittäin edullisena pidetään kohotettujen lämpötilojen käyttöä. Erityisen soveltuva on suunnilleen reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötila.
Kaavan II mukaisen yhdisteen muuttamiseksi vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käytetään kaavan II mukaista yhdistettä suolana totunnaisen ei-hapet-tavan hapon kanssa, esimerkiksi ei-hapettavan mineraalihapon, kuten halogeenivety-hapon (bromivetyhappo, kloorivetyhappo, jodivetyhappo) tai ei-hapettavan orgaanisen hapon kanssa kuten - C^-alemman alkaanikarbonihapon (etikkahappo, propionihap-po, voihappo ja sellaiset), toluolisulfonihapon ja sellaisten kanssa.
Kuten edellä kuvattiin, suoritetaan keksinnön mukaisen kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio heksametyleenitetramiinin kanssa heikosti happamissa olosuhteissa ja vesipitoisen hydroksyyliryhmiä sisältävän liuottimen läsnäollessa. Heikosti happamet reaktio-olosuhteet voidaan saavuttaa siten, että reaktio suoritetaan orgaanisen hapon kuten muurahaishapon, etikkahapon, pivaliinihapon, kloorietikkaha-pon tai trifluorietikkahapon läsnäollessa, tai edullisesti vahvan epäorgaanisen hapon, edullisesti kloorivetyhapon läsnäollessa. Vesipitoinen hydroksyyliryhmiä sisältävä liuotin on edullisesti vesipitoinen alkoholi, varsinkin vesipitoinen metanoli tai etanoli. Liuottimessa oleva vesiosa valitaan edullisesti siten, että palautusjäähdytysolosuhteissa saadaan homogeeninen reaktioseos. Jos reaktio suoritetaan palautusjsähdytyslämpötilassa, niin reaktioaika voi olla kulloinkin käytetystä liuottimesta riippuen 2 - noin 20 tuntia. Jos liuottimena käytetään vesipitoista metanolia tai vesipitoista etanolia niin reaktio tapahtuu edullisesti noin 7-16 tunnin sisällä palautusjäähdytyslämpötilassa.
Reaktio voidaan suorittaa myös siten, että käytetään yhtä osaa heksametylee-nitetramiinia sen happoadditiosuolana. Edullisesti käytetään hydrokloridia. Esimerkiksi kaavan II mukaisen yhdisteen moolia kohti voidaan käyttää 1 mooli heftsa-metyleenitetramiinia ja 0,2 - 1,0 moolia heksametyleenitetramiinihydrokloridia, jolloin näissä reaktio-olo-suhteissa reaktioseoksen pH-arvo on noin U,5-6,0.
I . · a v k 57258
Toisessa menetelmävaihtoehdossa voidaan heksametyleenitetramiini muodostaa myös formaldehydistä ja ammoniakista. Voidaan esim. valmistaa seos kaavan II mukaisesta yhdisteestä ja hydroksyyliryhmiä sisältävästä liuottimesta, lisätä seokseen laskettu määrä formaldehydiä ja ammoniakkia ja lisätä sitten kloorivetyhappoa.
Halutut kaavan I mukaiset bentsodiatsepin-2-oni-johdannaiset voidaan yksinkertaisesti jäähdyttämällä reaktioseos eristää kiteisinä ja erittäin puhtaina.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan helposti valmistaa antamalla vastaavan substituoidun 2-(2-aminobentsoyyli)-pyridiinin reagoida sopivan halogeeniase-tyylihalogenidin, kuten klooriasetyylikloridin tai bromiasetyylibromidin kanssa. Edullisena pidettyjä kaavan II mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X on klooriatomi. Esimerkkejä kaavan II mukaisista yhdisteistä ovat 2-(2-klooriaset-amido-5“bromibentsoyyli)pyridiini ja vastaavat 2-brcmi-yhdisteet.
Kaavan I mukaiset bentsodiatsepin-2-oni-johdannaiset ovat tunnettuja ja niillä on arvokkaita rauhoittavia, lihasjännitystä laukaisevia ja kouristuksia ehkäiseviä ominaisuuksia. Edullisena pidetty kaavan I mukainen bentsodiatsepin-2-oni-johdannainen on 7-bromi-1,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)T-2H-1,U-bentsodiatsepin-2-oni.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää. Kaikki lämpö-
. . . O
tilat on ilmoitettu C:na.
Esimerkki 1 69,3 g:n 2-(2-amino-5-bromibentsoyyli)pyridiiniä 200 ml:ssa toluolia annetaan reagoida 23,3 ml:n bromiasetyylibromidia kanssa. Tällöin muodostunut 2-(2-bromiasetamido-5-bromibentsoyyli)-pyridiinin hydrobromidi erotetaan liuottimesta, ja lisätään ilman kuivattamista 78 g:aan heksametyleenitetramiinia 1,8 litrassa etanolia. Reaktioseosta kuumennetaan 10 tuntia palautinjäähdytyksellä.
Sen jälkeen tislataan liuotin höyryhauteella alennetussa paineessa. Saatua jäännöstä hierretään 250 ml:n kanssa vettä, joka sisältää niin paljon vesipitoista ammoniakkia, että pH-arvo on 7~8. Kiteinen suspensio suodatetaan ja tuote pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 70-80-2»:isella saannolla 7~bromi-1,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-2H-1,U-bentsodiatsepiini-2-onia, sp. 225 - 235°· (Hajoten, korjaamaton). Kiteyttämällä dimetyyliformamidi/etanolista saadaan tuote, jonka sp. on 2U3 - 2U50 (hajoten, korjaamaton).
5 57258
Vastaavalla tavalla kuten edellä kuvattiin, voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä: 1,3-dihydro-5~(2-pyridyyli)-2H-1,l+-bentsodiatsepiini-2-oni, sp.
230 - 231° (hajoten) 2-(2-bromiasetamido-bentsoyyli)pyridiinistä; 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-2H-1,H-bentsodiatsepiini-2-oni, sp. 22U - 225° (hajotan) 2-(2-bromiasetamido-5_klooribentsoyyli)-pyridiinistä; 7-bronii-1,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-2H-1,U-bentsodiatsepiini-2-oni 2-(2-klooriasetamido-5-bromibentsoyyli) jjyridiinistä tai 2-(2-jodiasetamido-5-bromibentsoyyli)pyridiinistä. .
Esimerkki 2 69»3 g 2-(2-amino-5-bromibentsoyyli)pyridiiniä muutetaan kuten esimerkissä 1 kuvattiin 2-(2-bramiasetamido-5-bromibentsoyyli)pyridiinihydrobrcmidiksi. Hyd-" robromidi erotetaan liuottimesta ja ilman kuivattamista lisätään 101,1 g:aan heksametyleenitetramiinia 1,8 litrassa metanolia. Reaktioseosta sekoitetaan 6 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja sen jälkeen liuotin tislataan höyryhauteel-la alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös suspendoidaan 250 ml:aan vettä, suodatetaan, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan 85”$:isella saannolla 7~bromi-1,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-2H-1,U-bentsodiatsepiini-2-onia, sp. 225 ~ 235° (hajoten, korjaamaton). Kiteyttämällä dimetyyliformamidi/etanolista saadaan puhdas aine jonka sp. on 2k3 ~ 2^5° (hajoten, korjaamaton).
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 99,5 g 2-(2-bromiasetamido-5-bromibentsoyyli)-pyridii-niä ja J8 g heksametyleenitetramiinia 1,2 litrassa etanolia kuumennetaan 10 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuotin tislataan sen jälkeen alennetussa paineessa höyryhauteella. Jäännös suspenuuxdaan sekoittaen 500 ml:aan vettä, eristetään suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 60—80—56:isella saannolla 7-bromi-1,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-2H-1,U-bentsodiatsepiini-2-onia, sp.
225 - 235° (hajoten). Kiteyttämällä dimetyyliformamidi/etanolista sulaa tuote 2U3—2U5°C: ssa (hajoten, korjaamaton).
6 57258
Esimerkki 4
Seosta, jossa on 99,5 g 2-(2-bromiosetamido-5-bromibentsoyyli)pyridii-niä ja 78 g heksametyioenitetramiinia kuumennetaan seoksessa, jossa on meta-nolia ja vettä (70/30 v/v %) 10 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. ReaJktio-seos jäähdytetään kiteyttämiseksi ja tuote eris t et aa n su odd t tamöila, pestään ja kuivataan. Raaka 7-bromi-l,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-2H-l,4-bentsodiatsepii-ni-2-oni saanto 60-00 /· suloa 220-235°:ssa (hajoten, korjaamaton). Kiteyttämällä dimetyyiiformamidi/etanolista saadaan tuote, jonka sp. on 243 - 245° (hajoten, korjaamaton).
Esimerkki 5
Seosta, jossa on 10,0 g 2-(2-klooriasetamido-5-bromibentsoyyli)pyridii-niä, 8,1 g heksametyleenitetramiinia, 12,75 ml 2-N vesipitoista suolahappoa, 55 ml metanolia ja 5,2 ml vettä kuumennetaan 7 tuntia palautus jäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään ja sitä sekoitetaan 1 tunnin ajan 0v:$sa. Tällöin saostuvat kiteet suodatetaan ja pestään 20 miellä vesipitoista metanolia. 60°: ssa alennetussa paineessa kuivattamisen jälkeen saadaan 7,15 g (80 %) kiteistä 7-brcmi-l,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-2!l-l ,4-btntsodiatsepiini-2-onia, jonka sp. on 249 - 251°. Chutlevykromatografialla voidaan osoittaa emäliuoksen sisältävän vielä 3-4 / lopputuotetta.
Esimerkki 6
Seosta, .jossa on 10,0 g 2-(5-bromi-2-klooriasetcmidobentsoyyli)pyriJi.i:iici, 8,1 g hoksametyleenitotramiinia, 0,7 g 98-/6: ista muurahaishappoa, 55 ml melo-noiia ja 13 ml vettä, keitetään palautus jäähdyttäen 18 tuntia. Reaktiossos jäähdytetään ja sitä sekoitetaan 0°:ssa tunnin ajan, sitten se suodatetaan. Kiir·.-teä^sakka pestään 20 ml:.lla vesipitoista metanolia (75 %) ja kuivataan 60°:ssa/ 10 J Torr, jolloin saadaan 7,45 g (82 %) 7-bromi-l, 3-c!ihydro~5-(2-pyridyyli.)~ 2'i— 1, 4—bentsodiatsepin-2-onia, sp. 243-246°.
Esimerkki 7 Lämmitettyyn seokseen, jossa on 10,4 g paraformaldehydiä, 40 ml ammoniakin metcmoliliuosta (10 ,6 paino/tilav.) ja 30 ml vesipitoista metanolia (75 /), lisätään 10,0 <j 2-(5-bromi-2-klooriasetamidobentsoyyli)pyridiiniä jc 6,4 ml 2-n kloorivetyhappoa vedessä. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 10 tuntia, se jäähdytetään ja sitä sekoitetaan 0°:ssa tunnin ajan, sitten se suodatetaan.
Saatu kiinteä sakka pestään 20 mlrlla vesipitoista metanolia (75 ja kuiva- o 3 taan 60 :ssa/l0 Torr, jolloin saadaan 6,85 g (77 /) 7-bromi-l,3-dihydro-5-(2-pyridyyii)-2H-l ,4-Lontsodiatsopir.-2~onia, sp. 214 - 247°.
—1 57258
Esimerkki ä
Seosta, jossa on 10,0 g 2-(5-bromi-2-k.looriasetam5dobontsoyyIi)pyrii!i:nir', 6,05 g heksamstyleenitotramiinia, 2,56 g hcksamstyloenitetramiinihydroklor jdia, 55 ml metanolia ja 18 nil vettä, keitetään palautus jäähdyttäen 16 tuntia. Sees jäähdytetään ja sitä sekoitetaan tunnin ajan 0°:ssa, sitten se suodatetaan. Saatu kiinteä sakka pestään 10 ml:11a vesipitoista metanolia (75 ja kuivataan 60°:ssa/10-^ Torr, jolloin saadaan 7,69 g (86 %) 7-bromi-l,3-dihydro-5-(2-pyri-dyyli)-2M-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 248 - 250°.
Esimerkki 9
Seosta, jossa on 10,0 g (0,028 moolia 2-(5-bromi-2-k.looriasetamidobentso-" yyli)pyridiiniu, 4,91 g (0,035 moolia) heksanetyleenitetramiinia, 3,72 g (0,02: moolici) hcksanotyleenitctramiinihydrokloridia, 55 ml metanolia ja 13 mi vettä, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 13 tuntia, seos jäähdytetään ja sitä sekoitetaan 0°:ssa tunnin ojan, sitten se suodatetaan. Saatu kiinteä sakka pestään 6 mi: 11a vesipitoista metanolia (75 %) ja kuivataan 60°:ssa/l0 ^ Torr, jolloin saadaan 7,69 g (26 /,) 7-broini-1,3-dihydro-5-(2-pyridyyld-2!!-1,4-bentsodiatse?in-2-enio, sp. 240 - 251°.
Esimerkki 10
Seosta, jossa on 10,0 g (0/028 moolici) 2-(5-bromi-2-kiooriasetamidobentscyy !i)pyridiin.i·', k, 23 g (0,023 moolia) heksametyleenitetremiinio, 4,95-g (0,022 mooliay .·;υ';οα„·.;;: ylcenitetraroiinihydrol J.oridia, 55 ml metanolia ja 13 ml vettä, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 7 tuntia. Jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 9 !:avotuli.2 tavalla, jolloin saadaan 7,15 g (30;') 7-bromi-1,3-dihydre-^"(•-"pyri^yy’ j)~2H-l,4~bentsodiatsepin-2-oni<·’, sp, 249-251 °.
Claims (2)
1. Menetelmä 1,3-dihydro-5-pyridyyli-2H-l,U-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava H XX / R- ^ C ==N Λ jossa R^ on vety tai halogeeni, tunnettu siitä, että 2-(2-halogeeniasetami-dobentsoyyli)pyridiinijohdannainen, jolla on yleinen kaava H NCOCH X • ,rxT O jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on kloori, brcmi tai jodi, saatetaan reagoimaan kuumentamalla palautusjäähdyttäen, heikosti happamissa olosuhteissa pH välillä U,5-6,0 vesipitoisen, hydroksyyliryhmiä sisältävän liuottimen, kuten metanolin tai etanolin läsnäollessa heksametyleenitetramiinin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heikosti happamet reaktio-olosuhteet saavutetaan siten, että reaktio suoritetaan kloorivetyhapon läsnäollessa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3210771A GB1383647A (en) | 1971-07-08 | 1971-07-08 | Process for the manufacture of benzodiazepine derivatives |
| GB3210771 | 1971-07-08 | ||
| US18750071A | 1971-10-07 | 1971-10-07 | |
| US18750071 | 1971-10-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57258B true FI57258B (fi) | 1980-03-31 |
| FI57258C FI57258C (fi) | 1980-07-10 |
Family
ID=26261215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1932/72A FI57258C (fi) | 1971-07-08 | 1972-07-07 | Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-5-pyridyl-2h-1,4-bensodiazepin-derivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5331878B1 (fi) |
| AR (1) | AR192656A1 (fi) |
| AT (1) | AT327198B (fi) |
| AU (1) | AU458347B2 (fi) |
| BE (1) | BE785963A (fi) |
| CH (1) | CH569007A5 (fi) |
| DK (1) | DK147482C (fi) |
| ES (1) | ES404626A1 (fi) |
| FI (1) | FI57258C (fi) |
| FR (1) | FR2144830A1 (fi) |
| HU (1) | HU166414B (fi) |
| IE (1) | IE36734B1 (fi) |
| IL (1) | IL39844A (fi) |
| NL (1) | NL164282C (fi) |
| NO (1) | NO132320C (fi) |
| SE (2) | SE416807B (fi) |
| YU (1) | YU177072A (fi) |
-
0
- BE BE785963D patent/BE785963A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-06-09 CH CH859572A patent/CH569007A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-03 IE IE926/72A patent/IE36734B1/xx unknown
- 1972-07-06 YU YU01770/72A patent/YU177072A/xx unknown
- 1972-07-06 IL IL39844A patent/IL39844A/xx unknown
- 1972-07-06 FR FR7224437A patent/FR2144830A1/fr active Granted
- 1972-07-07 HU HUHO1496A patent/HU166414B/hu unknown
- 1972-07-07 DK DK341372A patent/DK147482C/da active
- 1972-07-07 SE SE7209050A patent/SE416807B/xx unknown
- 1972-07-07 AR AR242957A patent/AR192656A1/es active
- 1972-07-07 JP JP6811472A patent/JPS5331878B1/ja active Pending
- 1972-07-07 AU AU44361/72A patent/AU458347B2/en not_active Expired
- 1972-07-07 SE SE7209051A patent/SE416651B/xx unknown
- 1972-07-07 NL NL7209490.A patent/NL164282C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-07 AT AT584472A patent/AT327198B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-07 ES ES404626A patent/ES404626A1/es not_active Expired
- 1972-07-07 NO NO2454/72A patent/NO132320C/no unknown
- 1972-07-07 FI FI1932/72A patent/FI57258C/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR192656A1 (es) | 1973-02-28 |
| JPS5331878B1 (fi) | 1978-09-05 |
| CH569007A5 (fi) | 1975-11-14 |
| NO132320C (fi) | 1975-10-22 |
| DK147482B (da) | 1984-08-27 |
| FR2144830A1 (en) | 1973-02-16 |
| FR2144830B1 (fi) | 1975-11-28 |
| ATA584472A (de) | 1975-04-15 |
| IL39844A (en) | 1976-07-30 |
| IE36734L (en) | 1973-01-08 |
| NL164282B (nl) | 1980-07-15 |
| IE36734B1 (en) | 1977-02-16 |
| AU458347B2 (en) | 1975-02-27 |
| HU166414B (fi) | 1975-03-28 |
| SE416651B (sv) | 1981-01-26 |
| DK147482C (da) | 1985-03-25 |
| DE2233483B2 (de) | 1977-03-24 |
| NL164282C (nl) | 1980-12-15 |
| YU177072A (en) | 1982-02-25 |
| AT327198B (de) | 1976-01-26 |
| AU4436172A (en) | 1974-01-10 |
| FI57258C (fi) | 1980-07-10 |
| SE416807B (sv) | 1981-02-09 |
| NO132320B (fi) | 1975-07-14 |
| ES404626A1 (es) | 1975-11-16 |
| NL7209490A (fi) | 1973-01-10 |
| IL39844A0 (en) | 1972-09-28 |
| BE785963A (fr) | 1973-01-08 |
| DE2233483A1 (de) | 1973-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tuncbilek et al. | Synthesis and in vitro antimicrobial activity of some novel substituted benzimidazole derivatives having potent activity against MRSA | |
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| DE69930120T2 (de) | Annellierte azepinone als inhibitoren cyclin-abhängiger kinasen | |
| FI68050B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner | |
| DE1445151A1 (de) | Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen | |
| NL7907692A (nl) | 5h-2.3-benzodiazepinederivaten en een werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| JPS6084282A (ja) | １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
| FI60010C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-bensotiadiazoler | |
| HU193941B (en) | Process for production of 6-substituted-4-dialkil-tetra-hydrobenz/c,d/ indole derivatives | |
| US3705153A (en) | Novel thiazolyacetic acids and salts thereof | |
| DE69207301T2 (de) | Substituierte 3-Piperazinylalkyl 2,3-Dihydro-4H-1,3-Benzoxazin-4-One, deren Herstellung und Verwendung in Heilkunde | |
| JP2011515359A (ja) | 治療用トリアゾールアミド誘導体 | |
| FI57258C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-5-pyridyl-2h-1,4-bensodiazepin-derivat | |
| SU442601A1 (ru) | Способ получени производных азепина | |
| DE1595940A1 (de) | N-1-Acyl-indolyl-(3)-amin-Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPS62135464A (ja) | フエニルピペラジン誘導体 | |
| DE2215943A1 (de) | Neue 6-Phenyl-4H-s-triazolo eckige Klammer auf 1,5-a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin-2-carbonsäuren und ihre Ester, sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE60005685T2 (de) | Oxazinocarbazole zur behandlung von cns-erkrankungen | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| DE69806036T2 (de) | 3-oxo-2(h)-1,2,4-triazinderivate als 5ht1a rezeptor liganden | |
| Liu et al. | A novel and convenient method for the synthesis of substituted naphthostyrils | |
| Čačič et al. | Synthesis of N1‐substituted coumarino [4, 3‐c] pyrazoles | |
| KR19980081366A (ko) | 신규한 나프틸피페라진 유도체 | |
| CA1134358A (en) | 5-aryl-1-(2-oxazolin-2-yl)-1h-1,4-benzodiazepines and related compounds | |
| Innes et al. | N, N-Dialkyl-N′-Chlorosulfonyl Chloroformamidines in Heterocyclic Synthesis. Part XIV.* Synthesis and Reactivity of the New Benzo [4, 5] imidazo [1, 2-b][1, 2, 6] thiadiazine Ring System |