NO115704B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme imidazotiazolderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk

virksomme imidazotiazolforbindelser med den

generelle formel I

hvori A og B hver står for hydrogen eller danner

sammen med de karbonatomer til hvilke de er

bundet en fenylgruppe, samt syreaddisjonssalter

derav.

Imldazotiazolforbindelsene med den ovennevnte formel I og syreaddisjonssalter derav er

nye forbindelser som har antiinflammatorisk,

analgetisk. og antihypertensiv virkning. Som et

resultat av tallrike forsøk vedrørende reaksjon

mellom en forbindelse inneholdende en trippelbinding og en heterocyklisk forbindelse ble det erkjent at en forbindelse med en kondensert tiazol- og imidazol-ring lett dannes ved omsetning mellom en tiazol-forbindelse inneholdende en aminogruppe i 2-stillingen i tiazol-ringen, og et halogenert alifatisk hydrokarbon inneholdende en trippelbinding i molekylet, etterfulgt av en omsetning med alkalimetallalkoholater eller alkalimetall-amid, og foreliggende oppfinnelse er basert på den ovennevnte erkjennelse.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en tiazolforbindelse med den generelle formel II hvori A og B har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et propargylhalogenid for fremstilling av en tiazolforbindelse med den generelle formel III

hvori X står for halogen, og A og B har den ovennevnte angitte betydning, hvoretter den er-holdte tiazol-forbindelse omsettes med et alkalimetall-alkoholat eller alkalimetall-amid, og omsettes eventuelt videre på i og for seg kjent måte til syreaddisjonssalter.

Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan det første trinn i prosessen utføres ved å omsette en tiazolforbindelse med den ovennevnte formel II med propargylhalogenid i et passende organisk oppløsningsmiddel. Slike organiske oppløsningsmidler som fortrinnsvis bør anvendes omfatter lavere alkanbler som métanol, etanol, n- eller isopropanol, butandl, amylalkohol o.l., men andre handelsvanlige oppløsningsmidler som benzen, toluen, eller etere, f. eks. dimetyleter, etyleter eller dioksan kan også på tilfreds-stillende måte anvendes i det første trinn. Det er videre foretrukket å anvende det ovennevnte oppløsningsmiddel i vannfri tilstand. Reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden er ikke særlig kritisk, men generelt kan det første trinn utføres ved å oppvarme komponentene ved omkring 80°C.i.frå ca. 5 til ca. 10 timer. Etter fullføring av reaksjonen faller produktet fra det første trinn generelt ut in situ, og produktet kan da isoleres ved en kjent metode, f. eks. ved filtrering. Hydrohalogenidene med den ovennevnte formel III kan anvendes i det påfølgende trinn i fremgangsmåten, enten som sådanne, eller, om ønsket, etter rensing ved en vanlig metode, f. eks. ved omkrystallisasjon fra et passende opp-løsningsmiddel som metanol eller etanol.

Det propargylhalogenid som skal anvendes i .det ovennevnte første trinn kan være f. eks. propargylbromid, propargylklorid, eller propar-gyljodid, men i praksis kan popargylbromid med fordel anvendes.

■ Det annet trinn i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omfatter omsetningen av hydrohalogenidet erholdt i det ovennevnte før-ste trinn med et alkalimetallalkoholat eller et alkalimetallamid.

Eksemplér på alkalimetall-alkoholater som kan anvendes i det annet trinn- omfatter na-triummetoksyd, natriumetoksyd, natrium-t-butoksyd og kalium-t-butoksyd. ' Eksempler på alkalimetallamider som kan anvendes i det annet trinn omfatter natrium-amid og kaliumamid.

I de tilfeller hvor det anvendes et alkalime-

tallalkoholat kan omsetningen i det nevnte annet trinn utføres ved å omsette hydrohalogenidet med den ovennevnte formel III med et alkalimetallalkoholat i nærvær av et vannfrltt organisk oppløsningsmiddel som f. eks. absolutt metanol, absolutt etanol, abs. n- eller isopropanol eller absolutt amylalkohol. Vanligvis tilsettes et. alkalimetallalkoholat til reaksjonssystemet i form av en oppløsning som er fremstilt på forhånd fra det tilsvarende alkalimetall og alko-hol. Reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden er ikke kritiske, men reaksjonen kan vanligvis utføres ved en tilbakeløpstemperatur for det vannfrie organiske oppløsningsmiddel som anvendes i fra ca 1 til ca. 3 timer. Etter fullføring av reaksjonen kan produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen ved hvilke som heLst vanlige metoder, f. eks. ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen etterfulgt av ekstraksjon med et passende organisk oppløsningsmiddel.

I det tilfelle hvor det anvendes et alkalimetallamid, kan reaksjonen i det ovennevnte annet trinn utføres ved å omsette hydrohalogenidet med den ovennevnte formel III med et alkalimetallamid i nærvær av- et vannfritt organisk oppløsningsmiddel som f eks. vannfri etyleter, vannfri dimetyleter, vannfri dioksan, vannfri benzen eller vannfri toluen eller flytende ammoniakk, fortrinnsvis i "nærvær av flytende ammoniakk. Når flytende ammoniakk anvendes som oppløsningsmiddel, er det fordelaktig å anvende en alkalimetallamidoppløsning som er fremstilt på forhånd fra det, tilsvarende alkalimetall og flytende ammoniakk og i dette tilfelle kan det annet trinn utføres under avkjø-ling, f. eks. ved en temperatur i området fra ca —40 °C til ca. —70 °C på den samme måte som i den kjente reaksjon ved anvendelse av flytende ammoniakk. Når det anvendes et vannfritt organisk i oppløsningsmiddel som oppløs-ningsmiddel, er det ønskelig at et alkalimetall-amid først fremstilles fra det tilsvarende alkalimetall og flytende ammoniakk etterfulgt av anvendelse av dette amid i omsetningen og i dette tilfelle er reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden ikke kritisk, men vanligvis kan omsetningen utføres ved romtemperatur eller ved til-bakeløpstemperatur for oppløsningsmidlet som anvendes i fra ca. 1 til ca.. 3 timer. Etter fullfø-ring av reaksjonen kan produktet utvinnes, fra reaksjonsblaridingen ved hvilken som helst av. de vanlige metoder, f.<*>eks. ved tilsetning av ammoniumklorid til reaksjonsblandingen etterfulgt av ekstraksjon med et passende organisk oppløsningsmiddel.....

Ved fremgangsmåten i henhold til. oppfinnelsen kan imidazotiazolforbindelsene med den ovennevnte formel I erholdt på den måte som er beskrevet ovenfor, overføres til de tilsvarende. syreaddisjonssalter på vanlig måte ved å be-handle med syre som f. eks. mmeralsyre, f. eks. svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, hydrog-. enhalogenidsyre; f. eks. klorhydrogensyre, brom-hydrogensyre eller jodhydrogensyre, organiske syrer som f, eks. eddiksyre, oksalsyre, vinsyre jellér ravsyre.'

De følgende eksempler,tjenei^til å illustrere oppfinnelsen. ,

Eksempel 1.

, Fremstilling av 6- metyl- imidazo( 2, l- b) tiazol.

En blanding av 14 g 2-aminotiazol, 16,7 g propargylbromid og 65 ml absolutt etanol oppvarmes ved 80 °C på vannbad i 7 timer. Etter fullføringen av reaksjonen avdestilleres etano-len fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og resten oppløses i vann for å gi en vandig opp-løsning. Den vandige oppløsning ekstraheres med eter og eterekstrakten kastes. Vannet fjernes fra det vandige skikt ved destillasjon under redusert trykk og gir 29 g av et krystallinsk mate-rial som omkrystalliseres fra absolutt etanol og gir 20,5 g av hydrobromidet av 2-imino-3-(2-propynyl)tiazolin, som smelter ved 161—162°C.

Til en blanding av 2,19 g av hydrobromidet erholdt som ovenfor beskrevet og 30 ml absolutt etanol tilsettes en oppløsning av 1,5 g metallisk natrium i 30 ml absolutt etanol. Den resulterende blanding oppvarmes under tilbake-løp i 2 timer. Etter at reaksjonen er avsluttet helles reaksjonsblandingen ut i vann. Den vandige blanding erholdt på denne måte mettes med kaliumkarbonat etterfulgt av ekstraksjon med eter. Eterekstrakten tørres over vannfritt natriumsulfat, eteren avdestilleres og resten un-derkastes vakuumdestillasjon, idet det derved erholdes 0,94 g 6-metyl-imidazo(2,l-b)tiazol med kokepunkt 81—85°C (badtemperaturen) ved 0,15 ml Hg.

Picratet av den forbindelse som ble erholdt på denne måte har et smeltepunkt på 203—204°C. Analyse: Beregnet for C12HnN-07S (som picrat): C, 39, 24; H, 2,47; N, 19,07. Funnet: C, 39.37; H, 2,47; N, 19,03.

Eksempel 2.

Fremstilling av 2- metyl- imidazo( 2, l- b)- benzotiazol og dettes hydrogenbromid.

En blanding av 15 g 2-amino-benzotiazol, 11,9 g propargylbromid og 60 ml absolutt etanol oppvarmes på vannbad ved 80 °C i 7 timer. Etter fullføring av reaksjonen utvinnes det bunnfall som har skilt seg ut i reaksjonsblandingen ved filtrering og gir 12 g av en rå substans som smelter ved 208—209 °C, og deretter omkrystalliseres råsubstansen erholdt på denne måte fra absolutt etanol og gir 9 g av hydrogenbromidet av 2-amino-3-(2-propynyl)benzotia-zolin, med smeltepunkt 219 til 220°C.

Til en suspensjon av 0,5 g av hydrogenbromidet erholdt som ovenfor beskrevet i 20 ml absolutt etanol tilsettes en oppløsning av 1 g metallisk natrium i 20 ml absolutt etanol. Den resulterende blandingen oppvarmes under til-bakeløp i 2 timer. Etter fullføring av reaksjonen helles reaksjonsblandingen ut i vann. Den vandige blanding erholdt på denne måte ekstraheres med eter. Eterekstrakten tørres over vannfritt natriumsulfat og eteren avdestilleres og gir 0,34 g av en krystallinsk rest, som omkrystalliseres fra n-heksan og gir 0,13 g 2-metyl-imidazo(2,l-b) benzotiazol med smeltepunkt 89— 90°C. Analyse: Beregnet for C^HgNgS: C, 63,80 H, 4,28; N, 14,80. Funnet: C, 63,27; H, 4,29; N, 15,07.

Til 4 g av 2-metyl-imidazo (2,l-b)benzotia-zolet tilsettes 24 ml av en bromhydrogensyré-oppløsning (d = 1,48) pg .dén resulterende blanding inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk ved romtemperatur for å fjerne over-skytende HBr og vann. Den krystallinske rest omkrystalliseres fra absolutt etanol og gir 4,8 g 2-metyl-imidazo (2,1 -b) -benzotiazolhydrogen-bromid som smelter ved 284—286°C. '

Eksempel 3.

Fremstilling av 2- metyl- imidazdl( 2, l- b)-benzotiazol.

Den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel '2 følges med unntagelse av at 30 g 2-aminobenzotiazol anvendes som utgangsmate-rial. Det erholdes 18 g av hydrogenbromidet av 2-amino-3-(2-propynyl)benzotiazolin.

Til en natriumamidoppløsning fremstilt av 2 g metallisk natrium og 100 ml av flytende

ammoniakk ved hjelp av en vanlig metode, tilsettes 1 g av hydrogenbromidet fremstilt som ovenfor beskrevet, mens det opprettholdes en temperatur av —70 °C og deretter omrøres den resulterende blanding i 2 timer ved en temperatur av —40°C. Etter fullføring av reaksjonen tilsettes 5 g ammoniumklorid til reaksjonsblandingen, ammoniakken fordampes ved romtemperatur og vann tilsettes til resten. Den vandige oppløsning ekstraheres med eter. Eterekstrakten tørres over vannfritt natriumsulfat, eteren avdestilleres og resten omkrystalliseres fra n-heksan og gir 0,25 g 2-metyl-imidazo (2,1-b)benzotiazol, med et smeltepunkt av 89—90°C og som ikke viser noen smeltepunktdepresj on ved

blanding med produktet erholdt i eks. 2.

2-metyl-imidazo(2,l-b)benzotiazol erholdt på den måte som er beskrevet ovenfor overføres til det tilsvarende hydrogenbromid på samme måte som beskrevet i eks. 2.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme imidazo-tiazolderivater med den generelle formell I

   hvori A og B hver står for hydrogen eller danner sammen med de karbonatomer til hvilke de er bundet en fenylgruppe, samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en tiazolforbindelse med den generelle formel II