SU847915A3 - Способ получени производных имидазо/ , -B/ ТиАзОлА - Google Patents

Способ получени производных имидазо/ , -B/ ТиАзОлА Download PDF

Info

Publication number
SU847915A3
SU847915A3 SU721815874A SU1815874A SU847915A3 SU 847915 A3 SU847915 A3 SU 847915A3 SU 721815874 A SU721815874 A SU 721815874A SU 1815874 A SU1815874 A SU 1815874A SU 847915 A3 SU847915 A3 SU 847915A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
phenylethyl
temperature
dissolved
mixture
Prior art date
Application number
SU721815874A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдвард Макменим Майкл
Original Assignee
Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) filed Critical Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU847915A3 publication Critical patent/SU847915A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу получени  производных имидазо (2 ,1-Ь тиазола, а именно тетрамизола, его аналогов, а также их солеЯ,которые обладают высокой антигельминтной ак тивностью. Известен способ получени  тетрамизола , исход щий иа 2-фенил-1-(п -толуолсульфонил)азиридина. По этому способу указанное соединение под верггиот взаимодействию с этаноламииом , образовавшийс  гидрохлорид N- (1-фенил-2- Ь -оксиэтиламиноэтил) -л-толуолсульфонамида далее обрабатывают тионилхлоридом и продукт реакции М-{ 1-фенил-2- (2-иминотиазолидин-3-ил )этил}-п-толуолсульфонамид циклизуют под действием серной или полифосфорной кислоты в 6-фенил-2 ,3,5,6-тетрагидроимидазо 2,1-6 тиазол(тетрамизол). Предлагаемый способ более экономичен и исключает применение опасных производных этиленимийа, которые обладают мутагенными свойствами. В соответствии с насто щим изобсетением , разработан способ получени  соединений общей формулы - .N..1 7 () где R представл ет собой фенильный, нитрофенильный, аминофенильный или толильиый радикал, а также их кислотно-аддитивных солей, заключающийс  в том, что соединение общей формулы . . кнг i-I где R имеет указанные значени , К - водород, алкил, алкенил, аралкил или арил,, или его кислотноаддитивную соль подверггиот циклизации . В тех Случа х, когда R прэдстав.-. л ет собой нитрофенильный, аминофенильный или толильный радикал, он может представл ть собой, например мета-нитрофенильный, мета-аминофенильный или мета-толильный ргщикал. В тех случа х, когда символ представл ет собой алкильный или алкенилный радикал, он может представл ть обой, например, ращикал, содержащий не свыше п ти атомов углерода, например метильный, этильный, изопропильный , изобутильный, изоамильный, 3-пентильный или аллильный радикал. В тех случа х, когда символ R представл ет собой арильный или аралкильный радикал, он может представл ть собой, например, радикал, содержащий не более дес ти атомов углерода, например фенильный или бензильный радикал.
Указанна  реакци  замыкани  кольца может быть осуществлона различными вариантами способа. При одном варианте исходный материал тиазолидин вводитс  в реакцию в среде воды при повышенной температуре, например при 80-150°С. Например, при температуре кип чени  с обратным холодильником , при рН 8, предпочтительно , 2-4. В другом варианте (примен емом только в том случае, когда символ R представл ет собой атом водорода ) исходный материал тиазолидин вводитс  в реакцию в среде воды с азотистой кислотой и эта реакци  предпочтительно, осуществл етс  примерно при комнатной температуре. Азотиста  кислота может образовыватьс  in situ в реакционной смеси за счет использовани  нитрита, например нитрита щелочного металла, и кислоты, например неорганической кислоты такой , как сол на  кислота. В другом варианте исходный материал - тиазолидин в виде соли от добавки кислоты нагреваетс  при ЗОО-ЗОО С, точнее при 230-2бО°С. В этом варианте исходный материал, может нагреватьс  как таковой, или же он может быть нагрет в присутствии инертного разбавител ,  вл ющегос  стабильным при 200-300С, например смеси дифенила и дифенилового эфира. В другом варианте исходный материал тиазолидин в виде соли от добавки кислоты нагреваетс  при 100-150С в среде дипо л рного апротрнного растворител , например диметилформамида.
Можно полагать, что описанный процесс замыкани  кольца протекает в соответствии со следующим механизмом (за исключением того варианта, при котором примен етс  азотисна  кислота):
«уЙх
R.-clHdHN1
п
кн.
г Ф
KNH 0.
1 Т I
к -ЙН 1НгК
NHj
HNHj
rth
К
,у  Ьй®.
R
КЙН,ен,«5нIVT1
-NCjHjCHj H
NVI
Соединени  формулы (V, представл ют собой промежуточные продукты, которые не могут быть выделены. Соединени  формулы V,  вл ютс  сравнительно неустойчивыми, так как они легко окисл ютс , но их можно выделить .
Исходный продукт формулы II, в которой R и имеют указанные значени , и его кислотно-аддитивные соли можно получить в результате такой последовательности операций.
5847915
RdHOHCHjNHCiHzCHjX
u .1NaOHNHdOft
R(,Y 7......,,,, - T,4cH/r f
f«//TivR tjjj СНг
0 H tiHjO
NHz
NHz
IcJHCiHjN eHzClHjY .
И R и R имеют вышеуказанные зн чени , R - водород или алкильный радикал с не более, чем 5 атомами углерода, или арильный, или аралкил ный радикал с не более, чем 10 атом ми углерода, X - атом хлора или брома, или гидрокси-радикал, У атом хлора или атом брома, или водо родно-сульфатный радикал (-05С„Н). Пример 1. Дигидрохлорид 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-иминотиа лидина (1 г) раствор ют в воде {10 мл) и раствор вьщерживают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем раствор подщелачивают 2 н. раствором гидрата окиси натри  до рН 11 и экстрагируют метилендихлоридом (2 л 20 мл); объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натри  и выпаривают досуха при в вакууме. Остаток раствор ют, насколько это возможно, в бензоле (20 мл), смесь фильтруют и к фильт рату прибавл ют насыщенный раствор хлористого водорода, в изопропаноле до тех пор, пока величина рН не уст навливаетс  на уровне 2-3. Образовавшийс  белый осадок отфильтровыва ют, последовательно промывают бензо лом (5 мл) и диэтиловым эфиром (5 м и сушат на воздухе при 1Лэмнатной температуре. Получают гидрохлорид тетрамизола, плав щегос  при 255260 С . После кристаллизации из этанола проба плавитс  при 258-260°С. -миг1г,о
Тионг1ч(6ина,
K(iN0
NHCiOR R jj g
К Сн СНг-N
JCtt
0
H uHiO Производное тиазолидина, употребл вшеес  в качестве исходного материала , получают следующим образом. Серную кислоту (98 вес.%, 80 г) прибавл ют к ацетонитрилу (12,3 г) при перемешивании при температуре ниже 50с, раствор охлаждают до -Ю-с и порци ми прибавл ют в течение 15 мин N-(2-ОКСИ-2-фенилэтил)-этаноламин (18,1 г) при поддержании температуры на уровне ниже . Реакционную смесь перемешивают при в течение 1 ч, а затем перемешивание ведут при 25с в течение 2 ч. . Затем смесь выливают на лед (200 г) и величину рН образовавшейс  смеси устанавливают на уровне 5 при помощи 18 н. раствора едкого нгГтра, с прибавлением льда дл  поддержани  температуры на уровне ниже . Раствор выпаривают досуха при и давлении 15 мм. рт.ст. Остаток экстрагируют этанолом Т500 мл) и экстракт фильтруют, а фильтрат выпаривают при 50ОС досуха в вакууме. Остаток раствор ют в кип щем этаноле (100 мл) и раствору дают охладитьс  до комнатной температуры. Образовавшиес  кристаллы отфильтровывают, промывают одной порцией этанола (20 мл) и сушат при 70°С. Получают N- (2-ацетиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат с т. пл. 210-212С. Раствор N-(2-aцeтилёlMИнo-2-фeнил этил)-этаноламин-0-сульфата (3,0 г) в воде (10 мл) прибавл ют к раствору едкого натра 1,2 г в воде (10 мл) при 70Ос. Раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 20 мин и затем охлаждают и экстрагируют метилендихлоридом ( мл). Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натри  и выпаривают при в вакууме с получением белого твердого продукта. Этот продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают N-(2-ацетиламино-2-фенилэтил) азиарйдин с т. пл. 114-116с.
Указанное производное азиридина (0,51 г) прибавл ют к перемешиваемому раствору тиомочевины (0,228 г) и серной кислоты (98 вес,%, 0,14 мл) в воде (3 мл) при 20°С.дРаствор выдерживают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем нагревают на паровой бане в течение 4 ч. Раствор охлаждают и подщелачивают (рН 11 при помощи 18 н. раствора едкого натра, экстрагируют метилендихлоридом (2X20 мл) и объединенные экстракты выпаривают досуха при в вакууме. Остаток раствор ют в бензоле (5 мл) и продукт осаждают прибавлением диэтилового эфира (5 мл). Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (5 мл) и ему дают высохнуть на воздухе при комнатной температуре. Получают 3-(2-ацетиламино-феНИЛэтил )-2-иминотиазолидин с т. .пл, 136-138СС.
3- (2-Ацетиламино-2-фенилэтил) -2-иминотиазолидин (2 г) раствор ют в 5 н. сол ной кислоте (15 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение б ч. Раствор выпаривают досуха при и давлении 15 мм рт.ст. дл  получени  твердого кристаллического вещества, которое раствор ют в этаноле (20 мл). Раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 5 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры , образовавшуюс  смесь фильтруют и кристаллический осадок промывают этанолом (20 мл) , и сушат при . Получают дигидрохлорид 3-(2-аминофенилатил )-2-иминотиазолидина с т. пл. 202-2050С.
Пример 2. Дигидрохлорид 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-метилиминотиазолидина (1,54 г) раствор ют в воде (10 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 22 ч, поддержива  величину рН раствора на уровне 4-1 путем периодического прибавлени  2 н. раствора едкого . Затем величину. рН раствора устанавливают на уровне 11 при помощи 2 н. раствора едкого натра, экстрагируют метилендихлоридом (2ii20 мл) и объединенные экстракты сушат над безводньом сульфатом натри  и выпаривгиот
досуха при и давлении 15 мм рт.ст. Остаток раствор ют, насколько ЭТО- возможно, в бензоле (20 мл), смесь фильтруют и величину рН фильтрата устанавливают на уровне 2-3 путем прибавлени  насыщенного раствора хлористого водорода в изопропаноле . Образовавшийс  белый осадок отфильтровывают, промывают хлорофор мом (10 мл) и сушат на воздухе при комнатной температуре.Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 2552580с .
Использованное в качестве исходного продукта производное тиазолидина получают следующим образом.
Серную кислоту (98 вес.%, 80 г) прибавл ют к перемешиваемому бензилцианиду (39 г) при температуре ниже 5Ос. Раствор охлаждают до температуры , и порци ми в течение 15 мин, прибавл ют М-(2-окси-2-фенилэтил )-этаноламин (18,1 г) при поддержании температуры на- уровне ниже О-С. Реакционную смесь перемешивают при 0®С в течение 1 ч, а затем при в течение 2 ч. Смесь выливают в перемешиваемую смесь льда (200 г) и этилацетата (200 мл). Образовавшийс  белый осадок отфильтровывают , последовательно промывают этилацетатом (200 мл) и водой (200 м а затем кристаллизуют из воды. Получают N-(2-фенилацетиламино-2-фенилзтил )-этаноламин-0-сульфат с т. пл. 228-229СС.
М-(2-Фенилацетиламино-2-фенилэтил )-этаноламин-0-сульфат (7,56 г) суспендируют в воде (20 мл) и к нему прибавл ют 2 н. раствор гидрата окиси натри  до рН 9. Затем по капл м прибавл ют раствор метилизотиоцината (2 мл) в этаноле (10 мл) к перемешиваемому раствору и перемешивание продолжают вести в течение 2 ч при комнатной температуре. Величину рН раствора устанавливают на уровне 12 при помощи раствора гидрата окиси натри , экстрагируют метилендихлори:дом (2)1,25 мл) , объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натри  и выпаривают досуха при и давлении 15 мм рт.ст. Твердый остаток сушат на воздухе при комнатной температуре дл  получени  2-метил амино-3- (2-фенилацетиламино-2-фенилэтил )-тиазрлидина. Проба, перекристаллизованна  из смеси бензола и петролейного эфира (т. кип, 60бО С ) , плавитс  при 144-145°С.
2-Метилимино-З-(2-фенилацетилс1мино-2-фенилэтил ) -тиазолидин (3,53 г) раствор ют в 5 н. сол ной кислоте (15 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 9 ч. Раст ,вор выпаривают досуха при в вакууме и кристаллический остаток кристаллизуют из этанола, послеловательно промывают этанолом (5 мл) и ацетоном (10 мл) и сушат при ПЬлучают дигидрохлорид 3-(2-амино-2-фенилэтил )-2-метилиминотиазолйди с т. пл. 195-198 С. Аналогична  последовательность реакций возможна при использовании промежуточного продукта 3-(2-ацетил амнно-2-фенилэтил)-2-метилиминотиаз лидина (кристаллизован из смеси бен зола и петролейного эфира с т. кип, 80-100°С), т. пл. 130-133 С, Пример 3. Дигидрохлорид-3- (2-амино-2-фенилэтил)-2-имйнотиазо лидин (0,75 г) раствор ют в воде (4,0 мл) и прибавл ют нитрит натри  (0,40 г). Раствор перемешивают до растворени  нитрита натри  и после этого прибавл ют 5 н, сол ную кислоту (0,20 мл). Затем пробы (около 5 мкл) полученного раствора нанос т на пластинки дл  хроматографии |На тонком слое, изготовленные из силикагел  Мерк GF 254. Пластинки элюируют растворителем, состо щим из толуола (50 ч. по объему), ацето на (50 ч. по объему) и гидрата окиси аммони  (уд. вес 0,880, 1,5 ч. п объему). Продукты реакции идентифиц руют сравнением с заведомыми образцами с использованием величин Rf и характерных окрасок, развивающихс  при опрыскивании пластинок смесью, состо щей из равных частей 0,3%-ного (вес/объем) водного раствора платинохлористоводородной кислоты и 6%-ного (вес/объем) водного раствора йодистого кали . Установлено, что продуктами реакции  вл ютс  тет рамизол, 2-имино-З-стирилтиазолидин и 2-имино-З-(2-окси-2-фенилэтил)- -тиазолидин , присутствующие примерно в соотношении 1:1:2. Пример 4. Дигидробромид 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-метилимин тиазолидина (0,50 г) раствор ют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. К остатку прибавл ют изопропанол (20 мл) и смесь нагревают при температуре кипени  с обра ным холодильником в течение 5 мин, после чего смеси дают охладитьс  до комнатной температуры. Полученну смесь фильтруют и твердый остаток промывают ацетоном (5 мл) и сушат при дл  получени  гидробромида тетрамизола, плав щегос  при 238-24 ( с разложением). Тиазолидиновое производное, используемое в качестве исходного материала может быть получ ено следующим образом. 2-Метилимино-З-(2-фенилацетилами но-2-фенилэтил)-тиазолидин (3,0 г) суспендируют в смеси воды (7,5 мл) и водной бромистоводородной кислоты ( 48%-на , 7,5 мл) и смесь нагревгцот при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 10 ч. Полученный раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. и сырой продукт кристаллизуют из изопропанола . Получают дигидробромид 3-(2-амино-2-фенилэтил )-2-метилимино-тиазолидина с т. пл. 236-238с. Пример 5. Дигидрохлорид 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-этилиминотиазолидина (0,50 г) раствор ют в смеси из этанола (5 мл) и воды (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 44 ч. После этого раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. и остаток кристаллизуют из изопропанола (5 мл). Полученный гидрохлорид тетрамизола отфильтровывают, последовательно промывают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым зфиром (10 мл) и сушат при , полученный продукт плавитс  при 256-258 С. Произ зодное тиазолидина, используемое в качестве исходного материала , может быть получено следующим образом. N -(2-Фенилацетиламино-2-фенилэтил )-этаноламин-0-сульфат (18,9 г) раствор ют в 2 н. растворе гидрата окиси натри  (25 мл) и воде (25 мл). Прибавл ют зтанол (25 мл) и зтилизотиоцианат (4,35 г). После этого величину рН раствора поддерживают на уровне 9+0,5 путем прибавлени  2 н. раствора гидрата окиси натри , который прибавл ют до тех пор, пока общее прибавленное количество не составит 25 мл. Затем прибавл ют воду (25 мл) и смесь фильтруют. Твердмй остаток последовательно промывают водой (50 мл) и петролейным эфиром (т. кип. 60-80 с, 60 мл) и сушат при 500с. Получают 2-этил-имино-3- (2-фенилацетиламино-2-фенилэтил ) -тиазолидин . Проба, кристаллизованна  из петролейного эфира (т. кип, 100-120°С), плавитс  при 142-144с. 2-Этиламино-3-(2-фенилацЬтилами-. но-2-фенилэтил)-тиазолидин (10,2 г) и 5 н. сол ную кислоту (40 мл) нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 10 ч и полученный раствор выпаривс1ют досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток кристаллизуют из изопропанола (50 мл). Получают дигидрохлорид 2-этилимино-З-(2-амино-2-фени этил)-тиазолнйина , т. пл. 188-191°С. Пример . 3-(2-Амино-2-фенилэтил )-2-изопропилиминотиазолилин (0,5 г) помещают в небольшую пробирку , и пробирку опускаиот в масл ную баню с температурой 245°С и выдерживают при этой температура в течение 5 мин. После этого отбирают пробу, охлаждают ее до комнатной
емпературы, растирают с кил щим зопропанолом (3 мл) и дают ей осыть . Смесь фильтруют, твердый осаток последовательно промывайт эопропанолом (1 мл) и ацетоном (2 мл). Получают гидрохлорид тетраизола с т. пл. 25,5-258°С.
Производное тиазолидина, использованное в качестве исходного материала , получают обычным образом из соответствующего дигидрохлорида следующим образом.
3 (2-Фенилацетиламино-2-фенилэтил )-2-изопропилиминотиазолидин (7,0 г) с т. пл. 112-114ОС после аналогичной описанной в примере 5 кристаллизации из петролейного эфира (т. пл. 100-12000) ,раствор ют в 5 н. сол ной кислоте (30 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 10 ч. Раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст., и остаток кристаллизуют из этанола (20 мл), промывают этанолом (5 мл) и сушат при . Получают 3-(2-амино-2-фенилэтил )-2-изопропилимино- тиазолидин с т. пл. 206-211с (с разложением).
Пример ,7. Дигидрохлорид 2-изобутилимино-З-(2-амино-2-фенилэтил )-тиазолидина (0,5 г) раствор ют в диметилформамиде (2 мл) и раствор нагревают при в течение 40 ч. После этого реакционной смеси дают охладитьс , полученную смесь фильтруют и кристаллический твердый остаток последовательно промывают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и сушат при 50СС. Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 257-259 0.
Использованное в качестве исходного материала производное тиазолидина получайт следующим образом.
2-Изобутилимино-З-(2-фенилацетиламино-2 )-фенилэтилтиазолидин (7,6 г) с т. пл. 153-154°С (аналогичный примен вшемус  при получении этильного гомолога, пример 5) после кристаллизации из петролейного эфира (т. кип. 100-120 0)раствор ют в 5 н. сол ной кислоте (30 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 9ч. После этого раствор охлаждают до и промывают хлороформом (30 мл), Водный раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток кристаллизуют из изопропанола (15 мл), а затем проMHBcuoT изопропанолом (5 мл) и сушатпри , При этом получают дйгидрохлорид 2-изобутилимино-З-(2-амино-2-фенилэтил )-тиазолидина с т. пл. 188-190 С.
Пример 8. Дигидрохлорид 2-йзсамилимино-З-(2-амино-2-фенилэтил )-тиазолилина (0,20 г) раствор ют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 24 ч После выпаривани  досуха под давлением 15 мм рт.ст. остаток кристаллизуют из изопропанола (1 мл) и лиэтилового эфира (5 мл) и сушат при БО-О. Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 256-259 с.
Производное тиазолидина, употребл вшеес  в качестве исходного материала , получают по способу, аналогичному примен вшемус  при получении этилового гомолога (см. пример Температура плавлени  этого производного после кристаллизации из петролейного эфира (т. кип. 100-1200) составл ет 135-137 0.
2-Изоамилимино-З-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил )-тиазолидин (2,2 г) раствор ют в 5 н. сол ной кислоте (10 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 10 ч. Раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. и остаток кристаллизуют из изопропанола (10 мл), промывают изопропанолом (2 мл)и cyiaaT при . При этом получают Дигидрохлорид 2-изоамилимино-З-(2-аминО-2-фенилэтил )-тиазолидина с т. пл. 192-198 0 (с разложением) .
Пример 9. 2-(3-ПентиламиНО- )-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидин (0,4 г) раствор ют в воде (5 мл) путем прибавлени  7.0%-ной (вес/вес) хлорной кислоты до устанолени  величины рН на уровне 4. После этого раствор нагревают при темпратуре кипени  с обратным холодильником в течение 100 ч, охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают до рН 12 при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натри , экстрагируют хлористым метиленом (20 мл) и экстракт выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток раствор ют в изопропаноле (5 мл) и раствор подкисл ют до рН 2 при помощи газообразного хлористого водорода. Омесь фильтруют, твердый остаток последовательно промйвают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и сушат при 50-о дл  получени  гидрохлорида тетрамизола с т.пл 257-25900.
Примен ющеес  в качестве исходного материала производное тиазолидина получают следующим образом.
N-(2-Фенилацетиламино-2-фенилэтил )-зтаноламин-0-сульфат (6,43 г) раствор ют в 1 н. растворе гидрата окиси натри  (17 мл) и прибавл ют раствор 3-пентилизотиоцианата (2,2 г) в этаноле (15 мл). После этого добавл ют 1 н. раствор гидрата окиси натри  (17 мл) и раствор перемешивают в течение 18 ч при 25° затем нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в те чение 2 ч. После охлаждени  до комнатной температуры реакционную смес экстрагируют хлористьом метиленом (50 мл) и органический экстракт выпаривают досуха под давлением 15 мм рт. ст. Остаток раствор ют в ацетонитриле (15 мл) и через раствор про пускают газообразный хлористый водо род до снижени  величины рН до 2-3. После этого продукт осаждают из рас вора прибавлением дизтилового эфира (15 мл), отфильтровывают, промываю диэтиловым эфиром (20 -мл) и сушат при . Проба, кристаллизованна , из этилацетата, плавитс  при 145148°С . Этот гидрохлорид (2,5 г) раствор ют в 5 н. сол ной кислоте (10 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 10 ч и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток кристаллизуют из изопропанола (10 мл), последовательно промывают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и сушат при 500с. При . этом получают дигидрохлорид 2-(3-пе тилимино)-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидика с т. пл. 197-201 С (с разложением). Этот гидрохлорид (0,5 г) раствор ют в воде .(5 мл) и прибавл ют вод ный раствор аммиака (удельный вес 0,880) до установлени  величины рН на уровне 9. Осадившеес  масло экст рагируют хлористым метиленом (20 мл и экстракт сушат над безводным сульфатом магни  и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Получают 2-(3-пентилимино)-3-(2-амино-2-фенилэтил )-тиазолидин в виде бесцветного масла. Спектр поглощени  этого масла в инфракрасной области показывает сильные полосы поглощени  при длине волны 3390, 3000, 2960, 2900, 1640, 1453, 1295, 1245 и 710 см. Пример lOv Дигидрохлорид . 2-аллимино-З- (2-амино-2-фенилэтил )-тиазолидина (0,5 г) раствор ют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 30 ч. Раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт. ст. и остаток кристаллизуют из изопропанола (5 мл) и последовательно промывают изопропанолом (1 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл). Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 256-2590G. Производное тиазолидина, употребл к цеес  в качестве исходного материала , получают по способу, аналогич ному примен вшемус  при получении этильного гомолога (см.пример 5). Проба, кристаллизованна  из смеси (1:1 по объему) толуола и петролейного эфира (т. кип. 100-120 с) , плавитс  при 138-140 С. 2-АЛЛИЛИМИНО-2- (iJ-фенилацетиламино-2-фенилэтил )-тиазолидин (10 г) раствор ют в 5 н. сол ной кислоте (40 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 9 ч. Раствор охлаждают до и промывают хлороформом (50 мл). Водную фазу выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Получают дигидрохлорид 2-аллилимино-З-. -(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина. Проба, кристаллизованна  из смеси (1:1, объем/объем) изопропанола и тетрагидрофурана, плавитс  при 168175°С (с разложением). Пример 11. 2-Этилимино-З- (2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидин (0,65 г) раствор ют в воде (10 мл) путем прибавлени  моногидрата п-толуолсульфокислоты до установлени  рН на уровне 4. Полученный раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 24 ч и затем выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток кристаллизуют из изопропанола (5 мл) и кристаллы последовательно промывают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и сушат при 50fC. Получают п-толуолсульфонат тетрамизола с т. пл. 159-160 С. Пример 12. Серную кислоту (68 мл) прибавл ют по капл м при энергичном перемешивании и охлаждении к ацетонитрилу (29 мл) при поддержании температуры на уровне ниже 15с. После завершени  прибавлени  всей кислоты к смеси небольшими порци ми, при поддержании температуры на уровне ниже 20с, прибавл ют N-(2-окси-2-фенилэтил)-этаноламин (45,25 г) при непрерывном перемешивании . Реакционную смесь перемешивают при 20-25 С в течение 4 ч и затем выливают в смесь воды (450 мл) с толуолом (50 мл). После азеотропную смесь толуола, ацетонитрила и воды отгон ют из раствора до тех пор, пока температура паров не достигает 100°С. Отгонку прекращают и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем над раствором, охлажденным до температуры ниже бООС, при прибавлении 18 н. раствора гидрата окиси натри  до рН 12, пропускают азот. Затем температуру устанавливают на уровне 350С и прибавл ют хлористый метилен (150 мл). Органическую фазу отдел ют, а водный раствор дс1лее экстрагируют трем  порци ми хлори ;того метилена при поддержании температуры раствора на уровне 35ОС в атмосфере азота. Объединенные экстракты в хлористом метилене после этого подвергают азеотропной отгонке до получени  сухого остатка до отгонки общего объема хлористого метилена в 150 мл..
олученный таким способом раствор - (2-а114ино-2-фенилэтил) -этанолами-п а наполовину нейтрализуют газообазным хлористьзм водородом и прибав ют в течение 30 мин к перемешиаемой смеси хлористого тионила (20 мл) и хлористого метилена (50 мл) ри 25-30 0. Реакционную смесь переешивают при 20-25 0 в течение 16 ч. в ней присутствует М-(2-амино-2 фенилэтил )-2-хлорэтиламин, Прибавл ют раствор тиомочевины (15,2 г) в воде (300 мл). Хлористый метилен отдел ют и отбрасывают, а раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 ч. Дл  того, чтобы завершить циклизацию полупроукта 2--ИМИНО-3- (2-амино-2-фенилэтил )-тиаэолидина до тетрамизола величину рН раствора устанавливают ма уровне 3,5-4,0 путем прибавлени  18 н. раствора гидрата окиси натри  и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником ц течение дальнейших 5 ч в атмосфере азота. После этого величину рН раствора устанавливают на уровне 11-12 путем прибавлени  18 н. раствора гидрата окиси натри  и раствор экстрагируют толуолом (100 мл, затем 50 мл). Объединенные экстракты су-шат над безводным сульфатом натри , прибавл ют активированный уголь (2,5.г) и смесь фильтруют, и твердый остаток промывают толуолом . (25 Mji). К объединенному фильтрату к промывным водам прибавл ют изопропанол (35 мл) и через раствор, до установлени  величины рН на уровне 2-3, пропускают хлористый водород. Смеси дают охладитьс  до комнатной температуры и образовавшуюс  смесь фильтруют. Твердый остаток промывают изопропанолом (25 мл) и сушат при дл  получени  гидрохлорида тетрамизола. Проба,, кристаллизованна  из этанола, плавитс  при 2582бО°С .
Пример 13. Дигидрохлорид N-(2-амино-2-фенилэтил)-2-хлорэтиламина (2,715 г) раствор ют в воде (15 мл) и прибавл ют тиоцинат кали  (0,97 г). После этого раствор нагревают при в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают при помощи 18 н. раствора 1идрата окиси натри  до рН 11 и экстрагируют хлористым метиленом ( 2 Х2 о мл) .
Объединенные экстракты сушат нащ безводным сульфатом натри , фильтруют и к фильтрату, до установлени  величины рН на. уровне 2, прибавл ют , 3 н, раствор хлористого водорода в изопропаноле,
После этого раствор выдерживают до завершени  кристаллизации, кристаллы отфильтровывают, последовательно промывают изопропанолом (5) и ацетоном (10) и сушат при дл  получени  технического гидрохлорида тетрамизола. Проба, кристаллизованна  из этанола, плавитс  при 2582600С .
Амино-производное, употребл ющеес  в качестве исходного продукта, получают следующим способом.
Технический N-(2-амино-2-фенилэтил )-этаноламин, полученный по методу , описанному в примере 12, и выделенный путем выпаривани  экстракта в хлористом метилене досуха п давлением 15 рт.ст., и содержащий 88,7 г соединени  раствор ют в дихлорэтане (450 мл).
Раствор насыщают газообразным хлористым водородом при энергичном перемешивании и, по капл м, при 50ОС, в течение получаса, прибавл ют хлористый тионил (58,6 мл). Затем .температуру повышают до на 2 ч и по капл м прибавл ют изопропанол (60 мл). Реакционной смеси дают охладитьс  до и полученную смесь фильтруют. Кристаллический остаток последовательно промывают дихлорэтаном (50 мл) и ацетоном (50 мл) и сушат при 70С дл  получени  дигидрохлорида N - (2-амино-2-феиилэтил )-2-хлорэтиламина. Проба, кристаллизованна  из смеси (1:1, объем/объем) метанола с этанолом, плавитс  при 194-19 С (в.запа нном капил ре).
Пример 14. Дигидрохлорид 2-фенилимино-3-(2-амино-2-фенилэтил-тиазолидина (0,5 г) раствор ют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С, подщелачивают 2 н. раствором гидрата окиси натри  до рН 11 и экстрагируюхлористымметиленом (5 мл). Органический экстракт выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст., остаток раствор ют в изопропаноле (5 мл) и прибавл ют 3 н. .раствор хлористого водорода в изопропаноле до установлени  величины рН на уровне 2. Осадившийс  продукт отфильтровывают, промывают ацетоном (5 мл) и сушат при 50-С. Получают гидрохлорид тетрмизола , плав щийс  при 257-259С.
Производное тиаэолидина, используемое в качестве.исходного продукта , получают следующим образом.
Дигидрохлорид N-(2-амино-2-фенилэтил )-2-хлорэтиламина (5,43 г) раствор ют в воде (10 мл) и этаноле (20 мл) и прибавл ют раствор фенилиэотиоцианата (2,7 г) в этаноле (10 мл). Величину рН раствора устанавливают на уровне 5,5 путем при .бавлени  2 н. раствора гидрата окиси натри  и поддерживают на у азанном уровне в течение 2 ч. Раствор
подкисл ют до рН 1 при помощи концен рированной сол ной кислоты и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток экстрагируют этанолом (100 мл) при нагревании при температуре кипени  с обратным холодильником , смесь фильтруют и. фильтрат выпаривают досуха под давлением 15 мм рт. ст. Остаток раствор ют в изопропаноле (5 мл) и раствор разбавл ют тетрагидрофураном (500 мл) и выдерживают в течение 5 дней. Выделившиес  кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (10 мл) и сушат при комнатной температуре. Получают дигидрохлорид 2-фенил-имино-3-2- (2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина с т. пл. 183-18бОс.
Пример 15. Ди-п-толуолсульфонат N-(2-aминo-2-фeнилэтил)-2-бpoмэтилaминa (5,87 г), тиомочевину (1,4 г), п-толуолсульфокислоту (0,57 г) иводу (15 мл) нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 18 ч. После этого прибавл ют раствор гидрата окиси натри  (1,85 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение последующих 6 ч. Затем прибавл ют 2 н. раствор гидрата окиси натри  до установлени  величины рН на уровне 12 и Смесь выдерживают до завершени  кристаллизации. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой (20 мл) и сушат при комнатной температуре дл  получени  тетрамизола. Проба, кристаллизованна  из циклогексана , плавитс  при 92-93с.
Исходный продукт получают следующим образом.
Технический N-(2-амино-2-фенил этил)-этаноламин, полученный по способу , описанному в примере 12, и выделенный путем выпаривани  высушенных экстрактов в хлористом метилене досуха под давлением 15 -мм рт.ст., содержащий 37,0 г соединени , раствор ют в дихлорэтане (200 мл) и прибавл ют 48%-ную (вес/вес) бромистоводородную кислоту (25,5 мл). Раствор подвергают азеотропной отгонке при до полного удалени  воды и остаток прибавл ют по капл м в течение 1 ч к смеси дихлорэтана (50 мл) и трехбромистого фосфора (28,6 мл)при . После этого реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при , прибавл ют изопропанол (400 мл) и раствор декантируют дл  отделени  от нерастворимой смолы, к раствору прибавл ют п-толуолсульфокислоту (76,0 г) и затем, после перемешивани  в течение 2 ч, отфильтровывают продукт ди-п-толуолсульфонат (N-(2-амино-2-фенилэтил )-2-бромэтиламина), который последовательно прозывают изопропанолом (50 мл) и диэтиловым
эфиром (100 мл) и сушат при комнатной температуре. Полученный продукт имеет т. пл. 190-192 0.
Пример 16. Гидрохлорид 2-имино-З-(2-бензоиламино-2-фенилэтил )-тиазолидина (1,0 г), суспендируют в 2 н. серной кислоте (50 мл) и смесь 1 §гревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 6 дней.. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры,
o пода1елачивают до рН 12 при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натри , экстрагируют- толуолом (25 мл) и к толуольному экстракту прибавл ют 3 н. раствор хлористого водорода в
5 изопропаноле до установлени  величины рН на уровне 2. Осадившийс  продукт отфильтровывают, промывают толуолом (10 мл) , сушат при , раствор ют в воде (5 мл) и подщела0 чивают до рН 12 при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натри . Осгщившийс  тетрамизол отфильтровывают, промывают водой (10 мл) и сушат при , после чего температура его плавлени  составл ет 92-93 С.
5 Исходный продукт получают следующим образом.
N- (2-Бензоиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат (35,0 г) прибавл ют к смеси раствора гидрата оки0 си натри  (11,2 г) в воде (200 мл) и толуола (200 мл) и смесь перемешивают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждени  до комнатной темпе5 ратуры смесь дел т на фазы, водную фазу экстрагируют толуолом (200 мл) и объединенную органическую фазу, и органический экстракт сущат над безводным сульфатом магни  и выпари0 вают досуха под давлением 15 мм ртi ст. При этом получают сырой N-(2-бензоиламино-2-фенилэтил)-ази- ридин.
Это производное азиридина (11,4 г) раствор ют в толуоле (200 мл) и при5 бавл ют раствор тиоцианата кали  (4,75 г) и концентрированной сол ной кислоты (15 мл) в воде (185 мл). Смесь перемешивают и нагревают при температуре кипени  с обратным хо0 лодильником в течение 4 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и твер.цый остаток последовательно промывают водой (10 мл) и толуолом (10 мл) и затем
5 сушат при .
Твердый продукт суспендируют в смеси 2 н. раствора гидрата окиси натри  (120 мл) и толуола (120 мл) и образовавшуюс  смесь перемешивают
О при нагревании при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до комнатноВ температуры и фазы раздел ют. Водную фазу экстрагируют толуолом (100 мл)
5 и объединенную органическую .
и экстракт сушат над безводным сульфатом магни  и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток раствор ют в толуоле (25 мл) и к раствору прибавл ют 3 н. раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН 2. Осадок отфильтровывают, про- . мывают толуолом ( мл) и сушат при . Получают гидрохлорид 2-имино-3- (2-бензоиламино-2-фенилэтил)-тиазолидина , плав щегос  при 2572600с .
Пример 17. Дигидрохлорид 2 бензилимино-3-(2-амино-2-фенилетил -тиазолидина (1,0 г) раствор ют в воде (10 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение.) 24 ч. Раство охлаждают до SJC, подщелачивают при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натри  до рН 12 и осадившийс  тетрамиэол отфильтровывают, промывают водой (20 мл) и сушат при комнатной температуре. Продукт плавитс  при 92-93С после перекристаллизации из циклогексана,
; Производное тиазолидина, употребл вшеес  в качестве исходного продукта , получают по способу, аналогичному описанному дл  метильного производного в примере 2.
2-Бензилимино-З-(2-ацетиламино-2-феиилэтил )-тиазолидин (5,7 г) раствор 1от в 5 н, сол ной кислоте (25 г.л) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор охлаждают до 20-С, фильтруют дл  удалени  нерастворимого материала и.фильтрат выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Полученную смолу раствор ют в изопропаноле (30 мл) прибавл ют толуол (20 мл) и раствор выпаривают цод давлением 15 мм рт.ст Остаток раствор ют в изопропаноле (15 мл) при нагревании при теглпера;туре кипени  с обратным холодильником и раствору дают охладитьс . Полученную смесь фильтруют и твердый остаток, ДИГИДРОХЛОРИД 2-бензилимино-3- (2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина , последовательно промывают изопропанолом (5 мл) и диэтиловым эфиром (10 мл) и сушат при комнатной температуре, после чего продукт плавитс  пр-и 190-194°С (с разложением) .
Пример 18. Тригидрохлорид 2-амино-З-(2-амино-2-(3-аминофенил) этилтиазолидина (0,13 г) раствори-ют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 17 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры , подшелачивают при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натри  до рН 12 и экстрагируют метилендихлоридом (2«10 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магни  и выпаривают лосуха
под давлением 15 мм рт.ст. Остаток раствор ют в метаноле (2 мл) и раствор подкисл ют до,рН 1 при помощи 3 н. раствора хлористого водорода в изопропаноле. Полученную смесь выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. и остаток перевод т в твердое состо ние путем растирани  с ацетонитрилом (3 мл), продукт отфильтровывают, проквлвают ацетонитрилом (1 мл) и сушат при комнатной температуре.
Продукт, Дигидрохлорид 6-3-амино- фенил (-2,3,5,6-тётрагидроимидазо (2,1-в)-тиаэола, характеризуетс  своим массовым спектром, который показывает наличие молекул рного иона с массовым числом 219,0833 (что со-ответствует молекул рной формуле -11 , осколочных ионов с приблизительным массовыми числами 219
0 (что соответствует С,, H,), 191 (C n-NjS) или ( Н,, NjS) ,
163
(,). 127 ( 102 ( ) и 45 (CHS) .
Используемое в качестве исходного материала производное тиазолидина получают следующим образом,
.2-Имино-З- (2-ацетоамидо-2- ( 3-ацетамидофенил )-этилтиазолидин рас- твор ют в 5 н. сол ной кислоте (20 мл) и раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 10 ч и затем выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток раствор ют в теплом этаноле (10 мл) и раствору дают охладитьс  до комнатной температуры . Полученную смесь фильтруют , кристаллический остаток промывают этанолом (2 мл) и сушат при комнатной температуре. Получают тригидрохлорид 2-имино-З-(2-амино-2- (3-аминофенил)-этилтиазолидина, плав щегос  при 211-215с (с разложением ) .
Используемое в качестве исходного продукта -ацетамидо-производное получают следующим образом.

Claims (4)

  1. 2-Имино-З-(2-ОКСИ-2-(3-ацетамидофенил )-этилтиазолидин (2,37 г) раствор ют в ацетонитриле (2,8 г) и по капл м, при перемешивании и при поддержании температуры на уровне них:е 20С, прибавл ют 98%-ную (вес/ вес) серную кислоту (10,2 г). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем выливают на лед и подщелачивают до рН 12 при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натри , поддержива  температуру на уровне ниже путем добавлени  льда. Раствор экстрагируют метиленхлоридом (2л25 мл) и объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магни  и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. дл  получени  технического 2-имино-3- (2-ацетамидо-2-(3-ацетами-дофенил )-этилтиаэолидина, Формула изобретени  1. Способ получени  производных имидаэо (2,1-в) тиазола общей фор мулы гГгЬ I-и- где R - фенил, нитрофенил, аминофенил или толил, а также их кислот но-аддитивных солей, отличаю щ и и с   тем, что соединение об-щей формулы Б- ён-Сн; где М имеет указанные значени , R2 - водород, алкил, алкенил, арйлкил, или арил, ил его кислотноаддитивную соль подверггиот циклизации .
  2. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что реакцию осуществл ют в среде воды, повышенной температуре и рН К(енее 8.
  3. 3.Способ по п. 1, о т л   ч а ющ и и с   тем, что, если в исходном продукте R - водород, то реакцию осуществл ют в среде воды в присутствии азотистой кислоты, предпочтительно при комнатной температуре,
  4. 4.Способ по п. 1, отличающий с   тем, что исходный продукт примен ют в виде аддитивной соли кислоты и реакцию осуществл ют при температуре 200-300С, предпочтительно в присутствии инертного разбавител , или при температуре 100-150С в среде дипол рного апротонного растворител  .
SU721815874A 1971-07-27 1972-07-26 Способ получени производных имидазо/ , -B/ ТиАзОлА SU847915A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3520671 1971-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU847915A3 true SU847915A3 (ru) 1981-07-15

Family

ID=10375090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU721815874A SU847915A3 (ru) 1971-07-27 1972-07-26 Способ получени производных имидазо/ , -B/ ТиАзОлА

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3845070A (ru)
JP (1) JPS5229317B1 (ru)
AR (1) AR198178A1 (ru)
AU (1) AU462760B2 (ru)
BE (1) BE786416A (ru)
DD (1) DD103645A5 (ru)
DE (1) DE2236970A1 (ru)
FR (1) FR2147214B1 (ru)
GB (1) GB1351031A (ru)
HU (1) HU164067B (ru)
SU (1) SU847915A3 (ru)
YU (2) YU194572A (ru)
ZA (1) ZA724731B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179460A (en) * 1977-07-06 1979-12-18 Dso "Pharmachim" Derivatives of R,S-[X2-(2-hydroxyethylamino)-1-phenyl]-ethylamine, and process
US4370500A (en) * 1978-11-06 1983-01-25 American Cyanamid Company Compound: d-N-(2-amino-2-phenethyl)-2-methoxyethylamine and process for preparing the same by selective crystallization
EP0010851B1 (en) * 1978-11-06 1982-08-04 American Cyanamid Company Process for the preparation of tetramisole
CA1135270A (en) * 1978-11-06 1982-11-09 American Cyanamid Company Processes for the preparation of tetramisole and novel intermediates
US4339603A (en) * 1979-01-08 1982-07-13 American Cyanamid Company Process for converting optically active l-N-(2-amino-2-phenethyl)-2-methoxyethylamine to the corresponding dl-derivative
JPS5775113U (ru) * 1980-10-28 1982-05-10
JPS57120713U (ru) * 1981-01-20 1982-07-27

Also Published As

Publication number Publication date
YU35261B (en) 1980-10-31
US3845070A (en) 1974-10-29
AR198178A1 (es) 1974-06-07
AU462760B2 (en) 1975-07-03
HU164067B (ru) 1973-12-28
GB1351031A (en) 1974-04-24
BE786416A (fr) 1973-01-18
YU194572A (en) 1980-04-30
FR2147214B1 (ru) 1979-01-12
DE2236970A1 (de) 1973-02-08
FR2147214A1 (ru) 1973-03-09
JPS5229317B1 (ru) 1977-08-01
ZA724731B (en) 1973-04-25
AU4462272A (en) 1974-01-24
DD103645A5 (ru) 1974-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1263115A (en) Derivatives of 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and 1,1- dioxides as histamine h2-antagonists
SU847915A3 (ru) Способ получени производных имидазо/ , -B/ ТиАзОлА
Klayman et al. 2‐Amino‐2‐thiazoline. V. phenylthioureido and phenylureido derivatives of 2‐thiazoline
HU176881B (en) Process for producing derivatives of urea
JPH01172378A (ja) 新規２−グアニジノ−チアゾール化合物、その製造及びファモチジン法の中間体としての使用
US3700683A (en) Process of making thiazolines-3
CA1246086A (en) Iminothiazolidine derivatives
Meakins et al. Substituted imidazo [2, 1-b] thiazoles from 2-aminothiazoles and α-bromo ketones: efficient preparation and proof of structure
IE43687B1 (en) Process for synthesis of amino compounds
US3267112A (en) Novel imidazothiazole derivatives and a process for preparation thereof
US3780030A (en) 1,2,3-benzoxathiazin-4(3h)-one 2-oxides and their preparation
US3244723A (en) Certain 4-aminothiazole compounds and their preparation
US3203954A (en) Novel 3, 5-disubstituted-1, 2, 6-(2h)-thiadiazine-1, 1-dioxides
US3391150A (en) Thiadiazole compounds and processes for preparing same
Borsus et al. A new synthetic method for 5-sulfonylimino-1, 4, 2-oxathiazoles
IE43958B1 (en) Thiazolidine derivatives and process for their manufacture
US3455948A (en) 2-aminobenzimidazole and a process for preparing 2-aminobenzimidazoles
US3925440A (en) Carboxamides
CA1135270A (en) Processes for the preparation of tetramisole and novel intermediates
HU189111B (en) Process for producing thiazol derivatives
HU196386B (en) Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid
EP0103840B1 (en) Method for preparing 1,2,3-trihetero 5-membered heterocyclic compounds
US3455947A (en) Production of 4-formylmethylene-oxazolidinones-(2)
NAGANO et al. Studies on Organic Sulfur Compounds. XI. Synthesis of 2-Alkylthio-thiazolo [3, 2-a]-s-triazine-4-ones
US3167564A (en) New process for the preparation of thiazole compounds