NO121251B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av fentiazinderivater

som er verdifulle som terapeutiske midler. Oppfinnelsen er en forbedring eller modifika-

sjon av den oppfinnelse som er beskrevet i patent nr. 88388.

I patent nr. 88388 beskrives der forbindelser inneholdende strukturen

som inkluderer ikke bare basene i overens-stemmelse med denne formel, men også de tilsvarende sure addisjons- og kvaternære ammoniumsalter og addisjonsforbindelser (f. eks. de som dannes mellom basene og 8-klorteofyllin). I foranstående formel betyr A et toverdig mettet alifatisk kullvannstoffradikal med rett eller forgrenet kjede inneholdende fra 2—6 kullstoffatomer, Rt betyr et vannstoffatom eller en lavere alkyl- eller aryl- eller aralifatisk gruppe, Y og Yj er henholdsvis et vannstoff- eller halogenatom eller en lavere alkyl-, alkoksy-eller aryl- eller aryloksygruppe, fortrinsvis (i

tilfelle av Y) i 1- eller 3-stillingen, og fentiazinringen kan inneholde substituenter i tillegg til Y og Y1 og et eller flere av kullstoffatomene i piperazinringen kan bære en substituent i form av en metylgruppe. Med betegnelsen «lavere alkyl», når brukt i denne beskrivelse og etterfølgende påstander, skal forstås en alkylgruppe inneholdende ikke mere enn 6 og fortrinsvis ikke mere enn 4 kullstoffatomer.

Det er nå funnet at forbindelser med foranstående formel i hvilken A betyr en isobutylgruppe er av spesiell terapeutisk verdi. Disse forbindelser inneholder strukturen

hvor Y, Yx og Rt har samme betydning som angitt foran, og oppfinnelsen inkluderer basene med nevnte formel, deres sure addisjonssalter, deres kvaternære ammoniumsalter og deres addisj onsforbindelser. Av disse forbindelser kan forbindelsen som har formelen betraktes som typisk. Denne forbindelse og dens sure addisjonssalter har fremragende verdi som anti-emetiske midler da de oppviser en utpreget anti-emetisk aktivitet og noe anti-histaminisk aktivitet, og fra farmakodynamisk synspunkt forholder de seg som relativt inerte substanser og oppviser relativt liten eller ingen bieffekter. Således er forbindelsen etter nevnte formel fri for spenningseffekter og har bare en meget svak anti-adrenalineffekt og oppviser meget liten effekt på det sentrale nervesystem-Denne forbindelse er derfor av enestående betydning, og dens overraskende og uventede egenskaper i sammenligning med andre forbindelser etter formel I fremgår av den følgende tabell, hvor den er identifisert som forbindelse A og den i kjemisk struktur nærmest beslektede forbindelse, nemlig 3-klor-10[3-(4'-metyl-l'-pip-erazinyl)propyl]fentiazin, er identifisert som forbindelse B.

Forbindelsene etter nærværende oppfinnelse kan fremstilles ved enhver av de metoder som er angitt i patent nr. 88388, dvs. som følger: Generelt sett omfatter prosessene innvirkningen av en fentiazinforbindelse med strukturen representert av formelen IV med en forbindelse Q, og gruppen P og forbindelsen Q er slik at Q vil reagere med forbindelsen med formel IV for å innføre eller danne i 10-stillingen i fentiazinringen en substituent-gruppe med strukturen: I formlene IV og V er A, enten radikalet I

eller betyr en gruppe som kan

omdannes til denne ved reduksjon, Y og Y, har den betydning som er angitt foran og R2 betyr enten radikalet Rx (definert foran) eller betyr en gruppe som kan omdannes (som senere definert) til radikalet R^ Som foran kan en eller flere av kullstoffatomene i pierazin-ringen bære en substituent i form av en metylgruppe og fentiazinringen kan inneholde substituenter i tillegg til Y og/eller Y,. Hvor et eller begge av nevnte utgangsmaterialer inneholder en eller flere «konvertible» grupper, som definert senere, omfatter prosessen trinnet eller

trinnene for å overføre den konvertible gruppe eller grupper til det ønskede endelige atom og/eller gruppe.

Spesielle utførelsesformer for den generelle prosess definert i sist foranstående avsnitt er som følger: (1) innvirkning av et fentiazin med den generelle formel: på et piperazinderivat med den generelle formel: hvor X betyr residuet av en reaksjonsdyktig ester (f. eks. et halogenatom eller et svovelsyre-eller sulfonsyreesterradikal som et p-toluolsul-fonatradikal), og de andre variabler er som foran definert, (2) innvirkning av et fentiazin med den generelle formel: på et piperazinderivat med den generelle formel: hvor de angitte variabler er som foran definert, (3) i tilfelle av fremstillingen av forbindelser i hvilke piperazinringen ikke inneholder noen substituent på et kullstoff atom, innvirkningen av en forbindelse med den generelle formel:

på et amin med formelen R2NH2, hvor de angitte variabler er som foran definert.

Forannevnte prosesser kan utføres ved oppvarming av reaksjonskomponentene i nærvær eller fravær av et organisk fortynnings-middel, og, hvis ønsket, i nærvær av et alkalisk kondenseringsmiddel, f. eks. et alkalimetall eller derivat av dette som hydroksyder, hydrider, amider eller alkoholater, og mere spesielt natriumhydroksyd eller natriumamid.

Ved angivelsen at R2 kan være en gruppe som er konvertibel til radikalet R, menes de følgende muligheter: I. Hvor Rx er forskjellig fra et vannstoffatom.

De følgende typer mellomprodukter kan fremstilles ved forannevnte prosesser og omdannes som angitt i det følgende: konvertibel ved alkylering til tilsvarende forbindelser i hvilke Rj betyr en alkylgruppe (skjønt denne prosess er en utbytning av alkyl med vannstoff og klassifiseres her som en «om-dannelse» for enkelthets skyld) og:

(hvor R3 er en alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe)

konvertibel ved reduksjon til tilsvarende forbindelser inneholdende som gruppen Rx en alkyl- eller aralkylgruppe. II. Hvor Rt betyr et vannstoffatom.

Mellomprodukter kan fremstilles ved forannevnte prosesser inneholdende de følgende grupper og derpå omdannes som angitt i det følgende: (a) forbindelsene inneholdende strukturen: konvertibel ved reduksjon (debenzylering), (b) forbindelser inneholdende strukturen: konvertibel ved nitrosering og spaltning, (c) forbindelser inneholdende strukturen: hvor R4 betyr en kullvannstoffgruppe, konvertibel ved hydrolyse, (d) forbindelser nneholdende strukturen:

i

hvor R5 betyr ethvert egnet radikal som en kullvannstoffgruppe, konvertibel ved hydrolyse. For å illustrere bruken av toverdige grupper konvertible til gruppen med eller uten grupper konvertible til en R5 substituent, kan der fremstilles amidmellom-produkter av følgende typer:

Omdanningen kan utføres ved kjente reduksjonsmetoder, f. eks. ved bruk av litium-aluminiumhy drid.

De følgende eksempler vil tjene til å illustrere oppfinnelsen: Eksempel I.

3-klorfentiazin (11,7 g) oppvarmes med natriumamid (2,7 g) i xylol (50 cm<3>) i 2 timer under omrøring under tilbakeløp. En oppløs-ning av l-klor-2-metyl-3-(4'-metyl-l'-piperazi-nyl)propan (10 g) i xylol (30 cm<3>) tilsettes derpå i løpet av 40 minutter, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Vann (50 cm<3>) og eter (50 cm<3>) tilsettes, det vandige lag dekanteres og det organiske lag røres om med 10% saltsyre (2 X 25 cm<3>). Det organiske lag dekanteres, og det vandige syrelag behandles med natriumhydroksyd (d = 1,33; 25 cm<3>). Basen ekstraheres med kloroform (2 X 25 cm<3>), som derpå tørres over natriumsulfat og konsentreres.

Ved behandling av basen med en varm oppløsning av maleinsyre (11 g) i etylacetat (440 cm<3>) oppnås di-syremaleatet av 3-klor-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinyl-2-metylpropyl)fentiazin (18 g), sm.p.230° C etter bmkrystallisa-sjon fra etanol fortynnet med 25 % vann. Det tilsvarende dipikrat smelter ved 268° C.

Eksempel II.

Ved å gå frem som i foregående eksempel, men å gå ut fra 3-metylfentiazin (10,6 g) og l-klor-2-metyl-3-(4'-metyl-l'-piperazinyl)-pro-pan (10 g) oppnås der 3-metyl-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinyl-2-metylpropyl(fentiazin (10 g), k.p. 230-235° C/2 mm Hg. Dimaleatet av denne base smelter ved 204° C etter omkrystallisasjon fra 90 % etanol.

Eksempel III.

Ved å gå frem som i foregående eksempler, men å begynne med 3-etylfentiazin (11,3 g) og l-klor-2-metyl-3-(4'-metyl-l'-piperazinyl)-propan (10 g) oppnås det 3-etyl-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinyl-2-metylpropyl)fentiazin (8,5 g), k.p. 230—235° C/l mm Hg. Dimaleatet av denne base smelter ved 202° C etter omkrystallisasjon fra 90 % etanol.

Eksempel IV.

Ved å gå frem som i foregående eksempler, men å begynne med 3-metoksyfentiazin (11,4 g) og l-klor-2-metyl-3-(4'-metyl-l'-piperazinyl)-propan (10 g), oppnås det 3-metoksy-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinyl-2-metylpropyl)fentiazin (9 g), k.p. 230° C/2,5 mm Hg. Dimaleatet av denne base smelter ved 193° C etter omkrystallisasjon fra etanol.

Eksempel V.

En blanding av 3-(3'-klor-10'-fentiazinyl)-2-metylpropyl-toluol-p-sulfonat (5,8 g), sm.p. 100° C, og 1-etylpiperazin (4,4 g) oppvarmes i 8 timer til 160° C. Vann (25 cm<3>) og eter (40 cm<3>) tilsettes derpå, og eteren omrøres med 10 % saltsyre (20 cm<3>). Det organiske lag dekanteres, og det vandige syrelag behandles med natriumhydroksyd (d = 1,33; 10 cm<3>). Basen ekstraheres med eter (2 X 20 cm<3>), som derpå tørres og konsentreres, og dimaleatet fremstilles med maleinsyre (3 g) i etylacetat (60 cm<3>). Det oppnås således di-syremaleatet av 3-klor-10-(3-4'-etyl-l'-piperazinyl-2-metylpropyl)fentiazin (7 g), sm.p. 200° C etter omkrystallisasjon fra vann.

Eksempel VI.

En blanding av 3-(3'-klor-10'-fentiazinyl)-2-metylpropyl-toluol-p-sulfonat (5,9 g) sm.p. 100° C og vannfri piperazin (3,3 g) i propanol (8 cm<3>) oppvarmes i 7 timer ved 120° C. Eter (50 cm<3>) og 8 % natriumhydroksyd (20 cm<3>) tilsettes derpå, og eterlaget omrøres med 10 % saltsyre (20 cm<3>). Det organiske lag dekanteres, og det vandige syrelag behandles med natriumhydroksyd (d = 1,33; 10 cm<3>). Basen ekstraheres med eter (2 X 25 cm<3>), som derpå tørres og konsentreres, og dimaleatet fremstilles med maleinsyre (2,5 g) i etylacetat (50 cm<3>). Det oppnås således di-syre-maleatet av 3-klor-10-(3-l'-piperazinyl-2-metylpropyl)-fentiazin (6 g), sm.p. 222° C etter omkrystallisasjon fra 90 % metanol.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinderivater ifølge patent nr. 88388, inneholdende strukturen

karakterisert ved at A er en isobutylgruppe.

2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at reagensene velges for å føre til fremstilling av en forbindelse med strukturen