NO120268B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO120268B NO120268B NO16389166A NO16389166A NO120268B NO 120268 B NO120268 B NO 120268B NO 16389166 A NO16389166 A NO 16389166A NO 16389166 A NO16389166 A NO 16389166A NO 120268 B NO120268 B NO 120268B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- dibenz
- acid
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 5-methyl-10-methylaminomethyl-5H-dibenz[b,f]azepine- hydrochloride Chemical compound 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRMFQECWZZKZGW-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-11-methylbenzo[b][1]benzazepine Chemical compound CN1C2=C(C=C(C3=C1C=CC=C3)CBr)C=CC=C2 HRMFQECWZZKZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUMGSLQADLWKL-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=CC=CC=C1 AJUMGSLQADLWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZSNEZBPIDKFH-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(C=C(C3=C1C=CC=C3)CN(CC)CC)C=CC=C2 Chemical compound CN1C2=C(C=C(C3=C1C=CC=C3)CN(CC)CC)C=CC=C2 RJZSNEZBPIDKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- INUJESDMDIECGS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(11-methylbenzo[b][1]benzazepin-5-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=CC2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C12 INUJESDMDIECGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005382 phenolphthalein Drugs 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
Description
Analogifremgangsmåter for fremstilling av hittil ukjente, farmakologisk virksomme 10-basisk substituerte 5H-dibenz
[b, f] azepindérivater .
Oppfinnelsen vedrorer analogifremgangsmåter for fremstilling av hittil ukjente, farmakologisk virksomme 5H-dibenz[b,f]azepindérivater med den generelle formel I,
hvor R, betyr en lavere alkylrest,
1*2 hydrogen eller metyl re st en,
og R^ hydrogen eller lavere alkylrester,
og deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Som det nå ble funnet innehar slike forbindelser verdifulle sentrale og perifere farmakologiske egenskaper. De virker ved peroral, rektal eller parenteral administrasjon sedativt, anti-konvulsivt, narkosepotenserende; de hemmer monosynaptiske og polysynaptiske reflekser og antagoniserer farmaka, som f.eks. tetrabenazin, som virker depressivt på det sentrale nervesystem. Videre oppviser de spasmolytisk, histaminolytisk og noradrena-linpotenserende aktivitet. Disse farmakologiske egenskaper ka-rakteriserer de nye forbindelser som egnet for behandling av spennings- og irritasjonstilstander, som f.eks. er betinget gjennom nevroser eller depresjoner.
I det franske patentskrift nr. 1.355.948 er allerede 10-(dial-kylamino-alkyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepiner kjente, som i 5-stilling kan være substituert med hydrokarbonrester. Videre er i det franske patentskrift nr. 1.377.680 10-(mono-eller di-alkylamino-alkyl)-5H-dibenz[b,f Jazepinderivater beskrevet, som i 5-stilling kan være substituert med lavere alkanoyl-rester. Begge forbindelsesgrupper er strukturelt like forbindelsene ifolge oppfinnelsen og innehar også et sammenlignbart farmakologisk virkningsspektrum. Deres virkning er overfor forbindelsene ifolge oppfinnelsen vesentlig dårligere, hvilket fremgår av den etterfolgende tabell.
I ovenstående tabell A betegner romertallene folgende forbindelser: I 5-metyl-10-metylaminometyl-5H-dibenz[b,f]azepin-
hydroklorid (ifolge foreliggende ansokning)
II 5-metyl-10-dimetylaminometyl-5H-dibenz[b,f]azepin-hydroklorid (ifolge foreliggende ansokning)
IV 10- ((3-metylamino-etyl) -10 ,11-dihydro-5H-dibenz [b, f ]
azepin-hydroklorid (ifolge fransk patentskrift
nr. 1.355.948)
VI 10-metylaminometyl-5H-dibenz[b,fJazepin-hydroklorid
(ifolge fransk patentskrift nr. 1.277.680)
VII lO-dimetylaminometyl-5H-dibenz[b,f]azepin-hydroklorid
(ifolge fransk patentskrift nr. 1.277.680)
VIII 5-acetyl-10~dimetylaminometyl-5H-dibenz[b,fJazepin-hydroklorid (ifolge fransk patentskrift nr. 1.277.680)
I forbindelsene med den generelle formel I er f.eks. R^, R^ og R^ metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek. butyl- eller tert.butylgruppen.
For fremstilling ifolge oppfinnelsen av forbindelser med den generelle formel I omsetter man en reaksjonsdyktig ester av en hydroksylforbindelse med den generelle formel II,
hvor R^og R2har den under formel I angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel III,
hvor R^og R^har den under formel I angitte
betydning,
eller med en metallforbindelse av et N-acylderivat av et lavere alkylamin, underkaster, hvis nodvendig, reaksjonsproduktet en hydrolyse for avspaltning av en ved et nitrogenatom i sidekjeden bundet acylrest og overforer, hvis onsket, en forbindelse med den generelle formel I med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.
Som reaksjonsdyktige estere av hydroksylforbindelser med den generelle formel II kommer halogenidene, i særdeleshet bromid-ene, i betraktning. Ytterligere slike derivater foreligger i sulfonsyreesterene, som f.eks. tosylesterene eller mesylesterene.
Omsetninger av reaksjonsdyktige estere av forbindelser med den generelle formel II med aminer med den generelle formel III foretas f.eks. i inerte opplosningsmidler, hvorved et overskudd av amin kan tjene som syrebindende middel og eventuelt også som eneste reaksjonsmedium. Egnede inerte opplosningsmidler er f.eks. hydrokarboner, som benzen eller toluen, lavere alkanoler som metanol eller etanol, lavere alkanoner, som aceton eller metyletylketon såvel som også vann. Alt etter betydningen av R^, R2, R-j 0<3R4er reaksjonen mer eller mindre eksoterm, hvis nodvendig, fullstendiggjores den gjennom oppvarmning av reaksjonsblandingen. De reaksjonsdyktige estere av forbindelser med den generelle formel II kan f.eks. omsettes med dimetylamin, metyletylamin, dietylamin, dipropylamin, dibutylamin, metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, sek.butylamin eller ammoniakk.
Omsetningen av en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel II med en metallforbindelse av *et N-acylderivat av et lavere alkylamin, som f.eks. natriumforbindelsen av en lavere N-formyl-, N-alkoksykarbonyl-, N-fenoksykarbonyl-, N-alkoksytiokarbonyl- eller et N-fenoksytiokarbonyl-alkylamin, finner f.eks. sted i et inert organisk opplosningsmiddel under vannfrie betingelser. Som opplosningsmidler for disse omsetninger egner seg f.eks. hydrokarboner, som benzen eller toluen. Acylresten i det erholdte reaksjonsprodukt, som er bundet til et nitrogenatom i sidekjeden, kan deretter avspaltes, idet man oppvarmer reaksjonsproduktet med et alkalimetallhydroksyd, som kaliumhydroksyd i et organisk opplosningsmiddel. Egnede reak-sjonsmidler er f.eks. hydroksylgruppeholdige opplosningsmidler, som etylenglykol eller dietylenglykol, deres lavere alkyletere eller lavere alkanoler, som etanol. De lavere alkanoler anvendes fortrinnsvis i lukket kar. Videre kan hydrolysen finne sted f.eks. også ved koking med alkanolisk saltsyre.
Utgangsstoffer som er reaksjonsdyktige estere av forbindelsen med den generelle formel II er f.eks. lO-brommetyl- eller 10-(cx-brom-etyl)-5-alkyl-5H-dibenz [b, f Jazepiner. Disse forbindelser kan overraskende fremstilles f.eks. ved bromering av lO-metyl- henh. 10-etyl-5-alkyl-dibenz[b,fJazepiner med bromsuccinimid.
Etter en annen fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen fremstiller man forbindelser med den generelle formel I, idet man alkylerer forbindelser med den generelle formel IV,
hvor 1*2, R., °<3 R. har den foran angitte betydning, fortrinnsvis i nærvær av opplosnings- og basiske kondensasjonsmidler ved hjelp av reaksjonsdyktige estere av alkanoler med den generelle formel V,
hvor R, har den under formel I angitte betydning,
og eventuelt overforer de erholdte forbindelser med uorganiske eller organiske syrer til deres addisjonssalter.
Utgangsstoffer med den generelle formel IV er beskrevet i litteraturen. Ytterligere forbindelser av denne type fremstilles analogt. Som annen reaksjonskomponent anvendes reaksjonsdyktige estere av alkanoler med den generelle formel.V, hvis rest R^stemmer overens med de deretter i den generelle formel I eksplisitt nevnte grupper. Som reaksjonsdyktige estere kan f.eks. halogenider, som klorider, bromider eller jodider, sul-fonsyreestere, som metansulfonsyre-, benzensulfonsyre-, o- og p-toluensulfonsyre- eller 2,4-dinitro-benzensulfonsyre-estere såvel som svovelsyreestere, som dimetyl- eller dietylsulfat, anvendes.
Omsetningen kan foretas i nær- eller fravær av et inert organisk opplosningsmiddel. Egnede inerte opplosningsmidler er f.eks. hydrokarboner, som benzen, tbluen, xylen, cumol eller tetralin, eterlignende væsker, som dioksan, alkanoner, som aceton eller metyletylketon, karboksylsyreamider, som dimetylformamid eller sulfoksyder, som dimetyl- eller dietylsulfoksyd. Som basiske kondensasjonsmidler egner seg f.eks. alkalimetaller, som natrium, kalium eller litium, alkalihydroksyder, som natrium- eller kaliumhydroksyd, alkalikarbonater, som kaliumkarbonat, alkali-amider, som natrium-, kalium- eller litiumamid, alkalihydrider, som natrium- eller litiumhydrid, .alkalialkaholater, som natri-ummetylat, natriumetylat; eller natrium-tert.butylat eller alkyl- dg aryllitiumforbindelser, som butyl- eller fenyllitium.
De etter fremgangsmåten etter oppfinnelsen erholdte forbindelser med den generelle formel I overfores deretter, hvis onsket, på vanlig måte til deres addisjonssalter .med uorganiske og organiske syrer. F.eks. tilsetter man én opplosning av en forbindelse med den generelle formel I i et organisk opplosningsmiddel med den som saltkomponent onskede syre eller en opplos ning av den samme. Fortrinnsvis velger man for omsetningen organiske opplosningsmidler, i "hvilke det dannede salt er tungt opploselig, dermed kan det skilles fra ved filtrering. Slike opplosningsmidler er f.eks. metanol, etanol, metanol-dietyleter eller etanol-dietyleter.
Til anvendelse som legemiddelstoffer kan i stedet for frie baser syreaddisjonssalter anvendes, dvs. salter med slike syrer, hvis anioner er farmasøytisk aksepterbare ved de doseringer som kommer på tale. Videre er det av fordel, når de salter som anvendes som legemiddelstoffer er godt krystalliserbare og ikke eller lite hygroskopiske. For fremstilling av farmasøytisk aksepterbare salter av forbindelser med den generelle formel I kan f.éks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fos-for syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-hydroksy-etansulfonsyre, éddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salicyl-syre, fenyléddiksyre, mandelsyre og embonsyren anvendes.
De etterfolgende eksempler redegjor nærmere for fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I og av hittil ikke beskrevne mellomprodukter. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
a) 15 g 5-metyl-10-brommetyl-5H-dibenz[b,f]azepin opploses i 50 ml absolutt benzen og tilsettes ved en temperatur på O - 5°
til en opplosning av 10 g dimetylamin i 100 ml absolutt benzen. Deretter rorer man reaksjonsblandingen 1 time ved 40 - 50°. Man vasker så den organiske fase godt med varin og ekstraherer den med 2-n saltsyre. De sure ekstrakter innstilles fenol-ftaleinalkalisk med konsentrert vandig ammoniakk og utrystes med dietyleter. Den eteriske opplosning vasker man med vann, torker den over kaliumkarbonat og inndamper den i vakuum.. Resten, som déstilleres i hoyvakuum, koker ved 140 - 144°/ 0,01 Torr. Den erholdte frie base, 5-metyl-10-dimetylamino-metyl-5H-dibenz[b,f]azepinet, overfores med absolutt etanolisk saltsyre til hydrokloridet, smp. 225 - 228° fra absolutt etanol.
Utgangsstoffet, 5-metyl-10-brommetyl-5H-dibenz[b, f Jazepinet,. fremstilles på folgende måte: b) 37,5 g 5,10-dimetyl-5H-dibenz[b,fJazepin opploses i 375 ml karbontetraklorid og tilsettes en gang 30,5 g bromsuccinimid. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omroring til 70° og belyses med to 200 watt-lamper. Temperaturen holdes ved svak kjolning ved 3-5 minutter ved 70°'. Deretter avkjoler man reaksjonsblandingen til 20°, suger fra succinimidet og vasker det med karbontetraklorid. Filtratet ekstraheres med vann, den organiske fase torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum ved 40°. Man omkrystalliserer resten fra cykloheksan, hvorpå den erholdte forbindelse smelter ved 109 - 111°.
EKSEMPEL 2
Analogt eksempel la) fremstiller man fra 5-metyl-10-brommetyl-5H-dibenz[b,fJazepin de folgende sluttprodukter: a) med metylamin: 5-metyl-10-metylaminometyl-5H-dibenz [b,f]-azepinet, kp. 147 - 149°/0,05 Torr, hydroklorid, smp. 175 -
177° (fra absolutt etanol-dietyleter);
b) med dietylamin: 5-metyl-10-dietylaminometyl-5H-dibenz[b,f]-azepinet, kp. 147 - 150°/0,04 Torr, fumarat, smp. 148 - 149°
(fra absolutt etanol).
EKSEMPEL 3
a) Analogt eksempel la) fremstiller man fra 5-etyl-10-brommetyl-5H-dibenz[b,fJazepin det folgende sluttprodukt: a"<*>") med dimetylamin: 5-etyl-10- (dimetylaminometyl)-5H-dibenz-[b,fJazepinet, kp. 150 - 15 2°/0,04 Torr, hydroklorid, smp.
247 - 249° (fra absolutt etanol).
b) Det nodvendige 5-etyl-10-brommetyl-5H-dibenz[b,fJazepin (råprodukt) fremstilles analogt det i eksempel lb) beskrevne
5-metyl-10-brommetyl-5H-dibenz[b,fJazepin fra 5-etyl-lO-metyl-5H-dibenz[b,fJazepin, smp. 143 - 145° (fra etanol). Dette ut-
gangsstoff oppnås analogt det i litteraturen beskrevne 5,10-dimetyl-5H-dibenz[b,fJazepin ved å gå ut fra l0-metoksy-5H-dibenz[b,fJazepin, smp. 124°, over de folgende mellomprodukter: 5-etyl-10-metoksy-5H-dibenz[b,fJazepin, smp. 186 - 188° (fra etanol),
5-etyl-5H-dibenz[b,fJazepin-10(11H)-on, smp. 126 - 128° (fra etanol),
5-etyl-10-metyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-lO-ol (råprodukt).
EKSEMPEL 4
Til 72 g 10-dimetylaminometyl-5H-dibenz[b,fJazepin i 7 20 ml absolutt toluen tildrypper man under omroring i lopet av 15 minutter en suspensjon av 13,8 g natriumamid i 30 ml absolutt toluen og koker så reaksjonsblandingen 1 time under tilbakelop. Man avkjoler den til 50° og tildrypper i lopet av 90 minutter 45 g metyljodid, idet man holder en temperatur på 50 - 5 2°. Reaksjonsblandingen rores så 16 timer mellom 50 og 5 2° og deretter 1 time mellom 85 og 95° og avkjoler til 20°. Man tilsetter lOO ml vann, skiller fra den organiske fase og ekstraherer den med 2-n saltsyre. Fra det saltsure ekstrakt utfelles med konsentrert natronlut den frie base og trekkes ut med dietyleter. Man vasker den eteriske opplosning med vann, torker den over kaliumkarbonat og inndamper den i vakuum. Destillasjonen av resten i hoyvakuum gir 5-metyl-lO-dimetylaminometyl-5H-dibenz[b,fJazepinet med kp. 140 - 144°/0,Ol Torr. Man overforer den frie base med etanolisk saltsyre til hydrokloridet, som orn-krystallisert fra absolutt etanol smelter ved 225 - 228°.
EKSEMPEL 5
Analogt eksempel 4 oppnås:
fra 10-(a-dimetylamino-etyl)-5H-dibenz[b,fJazepin med metyljodid: 5-metyl-10-(a-dimetylamino-etyl)-5H-dibenz[b,f Jazepinet, kp. 145 - 149°/0,04 Torr, hydroklorid, smp. 156 - 160° (fra absolutt etanol-dietyleter).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåter for fremstilling av hittil ukjente, farma- kologisk virksomme 10-basisk substituerte 5H-dibenz [b,fJazepin- derivater med den generelle formel I,hvor R^betyr en lavere alkylrest, 1*2 hydrogen eller metylresten, R., og R4 hydrogen eller lavere alkylrester, såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer,karakterisert veda) at man omsetter en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel II,hvor R^ og R2har den under formel I angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel III,hvor R, og R. har den under formel I angitte betydning, eller med en metallforbindelse av et N-acylderivat av et lavere alkylamin, underkaster, hvis nodvendig, reaksjonsproduktet en hydrolyse for avspaltning av en ved et nitrogenatom i sidekjeden bundet acylrest, eller b) at man alkylerer forbindelser med den generelle formel IV,hvor R£, R^°9R4^ar den foran angitte betydning, fortrinnsvis i nærvær av opplosnings- og basiske kondensasjonsmidler ved hjelp av reaksjonsdyktige estere av alkanoler med den generelle formel V,hvor R^har den foran angitte betydning, og eventuelt overforer de erholdte forbindelser med uorganiske eller organiske syrer til deres addisjonssalter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH979965A CH454873A (de) | 1965-07-13 | 1965-07-13 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| CH1044665A CH457446A (de) | 1965-07-13 | 1965-07-26 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO120268B true NO120268B (no) | 1970-09-28 |
Family
ID=25705349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO16389166A NO120268B (no) | 1965-07-13 | 1966-07-12 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE684036A (no) |
| BR (1) | BR6681206D0 (no) |
| CH (2) | CH454873A (no) |
| DE (1) | DE1695082A1 (no) |
| DK (2) | DK113431B (no) |
| ES (2) | ES329024A1 (no) |
| FI (1) | FI43987C (no) |
| FR (2) | FR1489912A (no) |
| GB (1) | GB1099749A (no) |
| IL (1) | IL26127A (no) |
| MY (1) | MY7100125A (no) |
| NL (2) | NL6609781A (no) |
| NO (1) | NO120268B (no) |
| SE (1) | SE324777B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH505826A (de) * | 1968-12-19 | 1971-04-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| FR2201884B1 (no) * | 1972-10-09 | 1975-11-28 | Roussel Uclaf |
-
0
- NL NL133323D patent/NL133323C/xx active
-
1965
- 1965-07-13 CH CH979965A patent/CH454873A/de unknown
- 1965-07-26 CH CH1044665A patent/CH457446A/de unknown
-
1966
- 1966-07-08 FI FI183166A patent/FI43987C/fi active
- 1966-07-12 GB GB31134/66A patent/GB1099749A/en not_active Expired
- 1966-07-12 BR BR18120666A patent/BR6681206D0/pt unknown
- 1966-07-12 NL NL6609781A patent/NL6609781A/xx unknown
- 1966-07-12 SE SE952966A patent/SE324777B/xx unknown
- 1966-07-12 DK DK360666A patent/DK113431B/da unknown
- 1966-07-12 NO NO16389166A patent/NO120268B/no unknown
- 1966-07-12 BE BE684036D patent/BE684036A/xx unknown
- 1966-07-12 DE DE19661695082 patent/DE1695082A1/de active Pending
- 1966-07-12 IL IL2612766A patent/IL26127A/en unknown
- 1966-07-12 ES ES0329024A patent/ES329024A1/es not_active Expired
- 1966-07-12 ES ES0329025A patent/ES329025A1/es not_active Expired
- 1966-07-13 FR FR69367A patent/FR1489912A/fr not_active Expired
- 1966-10-11 FR FR79500A patent/FR6398M/fr not_active Expired
-
1967
- 1967-02-09 DK DK71767A patent/DK113587B/da unknown
-
1971
- 1971-12-31 MY MY7100125A patent/MY7100125A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK113431B (da) | 1969-03-24 |
| ES329024A1 (es) | 1967-05-01 |
| CH454873A (de) | 1968-04-30 |
| CH457446A (de) | 1968-06-15 |
| BR6681206D0 (pt) | 1973-12-26 |
| BE684036A (no) | 1967-01-12 |
| FR6398M (no) | 1968-10-21 |
| FI43987B (no) | 1971-04-30 |
| SE324777B (no) | 1970-06-15 |
| MY7100125A (en) | 1971-12-31 |
| DE1695082A1 (de) | 1970-08-13 |
| IL26127A (en) | 1970-07-19 |
| FR1489912A (fr) | 1967-07-28 |
| DK113587B (da) | 1969-04-08 |
| ES329025A1 (es) | 1967-05-01 |
| NL6609781A (no) | 1967-01-16 |
| NL133323C (no) | |
| FI43987C (fi) | 1971-08-10 |
| GB1099749A (en) | 1968-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| NO162795B (no) | Elektrode, festet og stabilisert ved hjelp av undertrykk. | |
| NO179322B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive diaminforbindelser | |
| US20050090485A1 (en) | 7-Arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo'diazepine derivatives with 5ht6 receptor affinity for the reatment of cns disorders | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
| NO152005B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater | |
| EP0012208B1 (en) | 9-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl)-carbazole, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| NO811229L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere | |
| US4888335A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents | |
| DK158658B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| NO158687B (no) | Diafragmadukovertrukket elektroderamme for elektrolytisk utvinning eller raffinering av metaller. | |
| NO127401B (no) | ||
| NO120268B (no) | ||
| NO783239L (no) | Nye 7-azabenzimidazoler med basiske sidekjeder | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| NO166118B (no) | Anordning ved en elektroovn. | |
| NO122926B (no) | ||
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US3040031A (en) | N-heterocyclic compounds | |
| NO124256B (no) | ||
| HU180371B (en) | Process for producing n-bracket-amino-alkyl-bracket closed-indole derivatives | |
| SE435507B (sv) | Forfarande for framstellning av trimetoxifenoxi-propyl-piperezinderivat | |
| DK149889B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocinderivater eller syreadditionssalte deraf |