NO118552B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive benzolsulfonylurinstoffer.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av terapautisk aktive benzolsulfonylurinstoffer med formel

hvori fenylengruppen kan være substituert med

klor i -stilling; R betyr hydrogen, lavere alkyl eller

lavere fenylalkyl,,

R! betyr a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl<1>med

2—6 karbonatomer,

b) lavere fenylalkyl;fenylcyklopropyl,, c) > lavere cykloheksylalkyl, cykloheptyl^metyl, cykloheptyletyl eller cyklbok-tylmetyl, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkyl-encykloheksenyl.endoalkyléHcyklohek-sylmetyl eller endoalkylen-cykloheksenylmetyl'med 1-.—2 endoalkylen-karbonatomer, e) lavere alkylcykloheksyl,. lavere alkoksy-cykloheksyl, f) cykloalkyl med 5—8 karbonatomer, g) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,

h) tienyl,

X betyr en enkel kjemisk binding eller et broledd

bestående av en mettet eller umettet, rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1—6 karbonatomer og eventuelt en -O- eller -S-gruppe,

Y betyr en mettet, rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1—4 karbonatomer,

Z betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, cykloalkoksy med 5—6 karbonatomer, cykloheksyl, lavere alkylmerkapto, fenyl, lavere fenylalkyl, lavere acyl, benzoyl, trifluor-metyl, hydroksy, lavere acyloksy, benzyloksy, karbok-sy, lavere karbalkoksy,

Z' betyr hydrogen eller når Z er hydrogen, hydroksy, alkyl, alkoksy eller halogen, betyr Z' også lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen eller Z og Z' betyr sammen metylendioksygruppen -0-CH20-,

Z" betyr hydrogen eller når Z og Z' begge betyr

alkyl, kan Z" bety lavere alkyl,

eller deres salter.

I de følgende og forestående definisjoner betyr «lavere alkyl» alltid et slikt med 1—4 karbonatomer i rettlinjet eller forgrenet kjede. «Lavere acyl» betyr en acylrest (organisk syrerest) med inn-til 4 karbonatomer, fortrinnsvis en rettlinjet eller forgrenet alkanoylrest av tilsvarende kjedelengde.

Tilsvarende de ovenfor gitte definisjoner kan R eksempelvis bety metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. butyl, benzyl, a- eller p-fenyl-etyl, a-, |3- eller Y-fenylPr0Pyl-Forbindelser hvori R er metyl eller benzyl, eller spesielt slike hvori R betyr hydrogen er foretrukket.

R' kan eksempelvis bety etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, rettlinjede eller forgrenet amyl (pentyl), heksyl, heptyl eller.oktyl; de til de nevnte hydrokarbonrester tilsvarende rester med en etylenisk dobbeltbinding som allyl eller krotyl, videre slike alkyler med 2—6 karbonatomer, som dessuten har en merkaptogruppe som |3-merkapto-etyl eller høyere merkaptoalkyler. Videre kan det som R' komme på tale benzyl, a-fenyl-etyl, (3-fenyl-etyl, a-, |3- eller y-fenylpropyl eller fenylbutyler.

Spesiell; foretrekkes slike forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, som R' inneholder cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metylcyklo-heksyl, etylcykloheksyl, propyl- og isopropylcyklo-heksyl, metoksy-cykloheksyl, etoksycykloheksyl, proppksy- og isopropoksy-cykloheksyl, idet alkyl-résp. alkoksygruppene kan foreligge i 2-, 3- eller fortrinnsvis i 4-stilling og nemlig så vel i cis- som også i trans-stilling. Cykloheksylmetyl-, a- eller (3-cykloheksyletyl, cykloheksylpropyler, endome-tylencykloheksyl, endoetylencykloheksyl, endome-tylencykloheksenyl-endoetylencykloheksenyl, endo-metylencykloheksylmetyl, endoetylencykloheksylme-tyl, endometylencykloheksenylmetyl, eller endoety-lencykloheksenylmetyl, a- eller (5-fenylcyklopropyl så vel i cis- som også i trans-form.

Endelig er dessuten tienyl egnet som R'.

X er definisjonsmessig en enkel kjemisk binding eller et broledd av 1—6 karbonatomer, som tilhører en hydrokarbonkjede og eventuelt en av gruppene

-O- eller -S-. Disse sistnevnte grupperinger kan så vel avbryte hydrokarbonkjeden som også stå mellom denne og fenylkjernen eller mellom hydrokar-

bonkjeden og karbonylgruppen. Følgelig kan det som X eksempelvis nevnes: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-,

-CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-

CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3) -CH2-, -CH2-CH,-CH-(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-,

-CH2-C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -C(C2H5)2-,

-C(CH3) (C2H5)- så vel som tilsvarende rettlinjede eller forgrenede pentylen- eller heksylenbroer, videre umettede ledd som -CH = CH-, -CH2-CH=CH-, -CH = CH-CH2-, -C(CH3)=CH-, -CH = C(CH3) eller høyere ledd av tilsvarende opp-bygning, som også kan ha flere dobbeltbindinger. Eksempler for ledd, som dessuten inneholder en av de ovennevnte heterogrupper er -0-CH2-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -0-CH(CH3)-, -CH2-0-, -S-CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-S-CH2-,

-S-CH(CH3)-.

Y betyr hydrokarbonrest med 1—4 karbonatomer som kan være rettlinjet eller forgrenet. Som eksempler kan det nevnes de i ovenstående avsnitt for X definerte ledd, såvidt de faller under den generelle definisjon av Y.

Eksempler for substituentene Z er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-, iso- eller tert.-butyl så vel som de tilsvarende alkoksy-grupper, fluor, klor, brom, jod, cykloheksyloksy, cyklopentyloksy, metyl-, etyl-, propyl- eller butyl-merkapto med rettlinjet eller forgrenede alkylrester, fenyl, fenyletyl, fenylpropyl, acetyl, propionyl, butyryl, acetoksy, pro-pionyloksy, butyryloksy, karbometoksy, karboe-toksy, karbopropoksy.

For fremstillingen av de nevnte benzolsulfonylurinstoffer kan man i tilsvarende substituerte benzolsulfonyltiourinstoffer på kjent måte erstatte svovelatom med et oksygenatom og eventuelt be-handle fremgangsmåteproduktene med alkaliske midler for saltdannelse.

Andre fremgangsmåter er beskrevet i uti. skrift

nr. 118 548, 118 550—118 551, 118 553—118 556.

Alt etter naturen av leddene Z, Z' og Z", X og R' vil i enkelte tilfelle den nevnte fremgangsmåte for fremstilling av.de individuelle forbindelser som faller under den generelle formel være uegnet eller i det minste nødvendiggjøre forholdsregler for be-skyttelse av aktive grupper. Slike forholdsvis sjelden opptredende tilfelle kan lett fastslås av fagfolk, og det byr ikke på noen vanskeligheter i slike tilfelle med resultat å anvende en annen syn-tesemåte, slik den er beskrevet i ovenfor omtalte uti. skrifter. Således er det under tiden nødvendig ved foretring eller forestring å beskytte hydroksygrup-per plasert i stedet for Z, ved forestring å beskytte ved tilsvarende steder plaserte karboksygrupper eller også å beskytte ved ringslutning til ftalimid-derivat en til karbonamidgruppen i o-stilling stå-ende karboksygruppe, som beskrevet i uti. skrift nr. 118 555. Lignende gjelder i de tilfelle hvor R' er en merkaptogruppe.

Svovelatomets erstatning med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte benzolsulfonyltiourinstoffer kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksy-der eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler, som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling. Tiourin-stoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomprodukt dannede klormaursyreamidiner resp. -karbodiimider kan ved egnede forholdsregler, som forsåpning eller tilleiring av vann, overføres i benzolsulfonylurin-stoffene.

Anvendelsen av ftalimidforbindelser ved Z = karboksyl i ortostilling til karbonamidgrupperingen er prinsipielt mulig ved alle reaksjonstyper. Ftali-midrestens oppspaltning kan foregå ved hjelp av alkali, den inntrer imidlertid generelt allerede ved reaksjonen eller ved reaksjonsproduktets oppar-beidelse. Ved anvendelse av estere eller benzyletere kan det etterpå foregå en spaltning til de frie forbindelser.

Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan generelt varieres sterkt med hen-syn, til reaksjonsbetingelser og tilpasses de even-tuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningene gjenomføres under anvendelse av oppløsningsmid-ler ved værelsetemperatur eller ved forhøyet temperatur.

De ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåelige benzolsulfonylurinstoff-deri-vater er verdifulle legemidler, som utmerker seg ved en sterk og fremfor alt langvarig blodsukkersenkende virkning. Deres blodsukkersenkende virkning kunne f. eks. fastslås på kaniner ved at man foret fremgangsmåteproduktene i vanlige doser på 400 mg/kg og bestemte blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagerdorn-Jensen over et lengre tidsrom.

Således ble det f. eks. fastslått at N-[4-(p-ben-zamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff bevirker en maksimal blodsukkersenkning (målt etter 6 timer) på 32 %. Etter 24 timer utgjør denne ennu 32 %. Ved administrering av N-[4-(|3-benzamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4'-metyI cykloheksyl )-urinstof f senkes blodsukkerspeilet maksi-malt omtrent 34 %. Derimot bevirker ved sammen-ligningsforsøk det som oralt antidiabetikum kjente og over hele verden som legemiddel anvendte N-(4-metyl-benzolsulfonyl)- N'-butyl-urinstoff i den ovenfor angitte dosering riktignok en maksimal blodsenkning på 40 %, som imidlertid etter 24 timer igjen er gått tilbake til 0. Ved administrering av den vesentlig lavere dosering på 50 mg/kg på kaniner, som muliggjør en differensiert bestem-melse av den blodsukkersenkende virkning og kommer nærmere den terapeutiske dosering ble det funnet at det nyeN-[4-(p-benzamido-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksylurinstof f etter 24 timer bevirker en blodsukkersenkning på 17 % og etter 48 timer ennu en på 11 %, og det nye N-[4-(|3-benza-midoetyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4'-metylcyklohek-syl)-urinstoff bevirker etter 24 timer sogar ennu en senkning på 21 %, mens den blodsukkersenkende virkning av det kjente N-(4-metyl-benzolsulf onyl)-N'-n-butylurinstoff ved samme dosering etter 24 timer er sunket til 0.

Videre ble det eksempelvis fastslått at 50 mg/ kg av N-[ 4- ((3-fenoksy-acetamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff ved kaniner etter 6 timer bevirker en blodsukkersenkning på 40 %, mens blodsukkerspeilet ved administrering av det kjente N- (4-metyl-benzolsulf onyl) -N'-n-butyl-urinstoff nedsettes med 30 %.

Fremgangsmåte-produktenes sterke virkning blir spesielt tydelig når man nedsetter dosen. Ad-

ministrerer man N-[4-f3-fenoksyacetamidoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff, eller N- [ 4- (p-fenylacetamidoetyl) -benzolsulfonyl] - N'-cykloheksyl-urinstoff i doseringer på 1 mg/kg på kaniner, så fastslås det stadig en tydelig blodsukkersenkning, mens det allerede nevnte N-( 4-metyl-benzolsulf onyl)-N'-n-butyl-urinstof f ved en dosis på mindre enn 25 mg/kg på kaniner ikke mer er virksomt.

Administrerer man N-[4-((3-3-klor-4-metylbenza-mido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metyl-cykloheksyl)- urinstoff i en dosering på 0,2 mg/kg, N-[4-(|3-3,5-dimetoksybenzamidoetyl) -benzolsulfonyl] - N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,3 mg/ kg eller N-[4-(p-3,4-diklor-benzamidoetyl)-benzol-sulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,3 mg/kg N-[4-(p-2-hydroksybenzamidoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butylurinstoff i en dosering på 2 mg/kg eller N-[4-((3-2-hydroksybenzamidoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,15 mg/kg på kaniner, så fastslåes alltid en tydelig blodsukkersenkning.

I følgende tabell angis for et antall forbindelser hvis fremstilling er gjenstand for foreliggende opp-finnelse de doseringer i mg/kg som ved kaniner etter oral inngivning nettopp bevirker en entydig fastslåbar senkning av blodsukkerspeilet («terskeldosis»). Til sammenligning skal det henvises til at terskeldosis for det kjente N-(4-metylbenzolsul-fonyl)-N'-n-butyl-urinstoff utgjør ca. 25 mg/kg.

De beskrevne benzolsulfonylurinstoffer skal.

fortrinnsvis1tjene^til' fremstilling- av oralt admini-

strerbare preparater med blodsukkersenkende virkning for behandling av diabetes mellitus og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter, resp. i nærvær av stoffer, som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis be-nyttes: alkaliske midler som alkali- eller jordalkali-hydrofcsyder, -karbonater eller -bikarbonater, men også organiske baser, spesielt tertiære nitrogen-baser forutsatt at de er fysiologisk tålbare.

Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer; som talkum, stivelse, melke-sukker, tragant eller magnesiumstearat.

Et preparat som inneholder de omtalte benzolsulf onylurihstof f ér som virksomt stoff, f. eks. en

tablett eller et pulver med eller uten de nevnte- til-setninger, er'hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dosis er det da å velge en slik som er tilpasset det anvendte benzolsulfonylurinstoffs virkning og den ønskede effekt. Hensiktsmessig ut-gjør doseringen pr. enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg; imidlertid kan det også an-vendes betraktelig høyere og lavereliggende dose-ringsenheter, som eventuelt før applikasjonen er å dele opp resp. å mangfoldiggjøre.

Eksempel 1.

N-[ Jf-( $- benzamido- etyl)- benzolsulfonyl] - N'- cykloheksyl- urinstoff.

13,6 g kvikksølvklorid (0,05 mol) oppløses i 120 ml vann. Under omrøring blander man- dråpevis med'50 ml1 2n natronlut. Til det utfelte kvikksølv-oksyd setter man 17,8'g (0,04 mol) N-[4-(|3-benzamido-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykroheksyl-tiourinstoff (smeltepunkt 106—108 ° C, fremstillet av

4-((3-benzamidoetyr)-benzolsulfonamid og cykloheksylsennepolje) oppløst i 80 ml av en blanding av like deler 1 n natronlut og dimetylformamid ved en temperatur på 40 ° C: Man etteromrører i 2% time ved 40'—50 ° C, det- dannede kvikksølvsulfid- suges fra og vaskes med litt vann. Filtratet klargjøres med kull'og surgjøres med fortynnet saltsyre. Man får en utfelling- av N-[4-((3-benzamidoetyl)-benzolsulfonyl']-N'-cykloheksyl-urinstoff som man suger fra, vasker med vann og omkrystalliserer fra metanol. Smeltepunktet ligger ved 189—191 ° C: Eksempel' 2.

N-[' Jf-( fi- cinnamoylamidoretylj- benzolsulfonyl] - N'- cykloh, eksyl- urinstoff.

Man oppløser en prøve av 4,7 g N-[4-(p-cinna-moylamido-etyl)-benzol-sulf onyl]-N'-cykloheksyl-tiourinstoff, fremstillet av 4-(p-cihnamoylamido-etyl)-benzolsulfonamid og cykloheksyl-sennepolje, smeltepunkt 175 til 176 ° C i overskytende 1 n natronlut, blander'med et overskudd' av 3<f>%-ig hydrogenperoksyd og oppvarmer kort på dampbad. Etter avsugning frafilterer man utskilt svovel, klar-gjør'med'kull'og surgjør filtratet- med' fortynnet saltsyre. Det i godt utbytte dannede- N-[4r-(p-cihna-moylamido-etyl) -benzol-sulfonyl:] -N'-cykloheksyl-•urinstoff smelter etter omkrystalliserihg fra metanol ved1183- til 184 ° Gl

Eksempel 3.

N-[ b-($- 2, 6- dimetyl- benzamido- etyl)- benzolsulfonyl]- N'- cykloheksyl- urinstoff. a) N-[ 4-(, fi- 2, 6- dimetyl- benzamidoetyl)- benzolsulfonyl]- N'- cykloheksyl- tiourinstoff. 16,6 g 4-(p-2,6-dimetyl-benzamido-etyl)-benzol-sulfonamid (smeltepunkt 174 — 175 ° C) og 13,8 g kaliumkarbonat oppvarmes i 200 ml aceton i 2 timer under omrøring og tilkokning. Deretter tildrypper man 7 g cykloheksylsennepolje og etteromrører i 16 timer ved koketemperatur. Etter inndampning i vakuum oppløses det dannede residuum på dampbad i ca. 3 liter vann ved 45 ° C. Man klargjør med kull, filtrerer og surgjør filtratet med fortynnet saltsyre. Por ytterligere rensning oppløses N-[4-([3-2,6-dimetyl-benzamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-tiourinstoff i 1 %-ig ammoniakk og etter filtrering surgjøres oppløsningen med saltsyre. Krystallisatet smelter etter frasugning, tørkning og omkrystallisering fra metanol ved 171—173 ° C. b) N-[ lf-($- 2, 6- dimetyl- benzamido- etyl)- benzol-sulfonyl]- N'- cykloheksyl- urinstoff.

3,4 g kvikksølvklorid oppløses i 30 ml vann.

Under omrøring blander man dråpevis med 12,5 ml

2n natronlut. Til det utfelte kvikksølvoksyd setter

man 4,5 g N-[4-(p-2,6-dimetyl-benzamidoetyl)- benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyltiourinstoff, oppløser 20

ml av en blanding av like deler 1 n natronlut og

dimetylf ormamid ved en temperatur på 40 ° C. Man

etteromrører i 2y2time ved 40—50 ° C. Det dannede kvikksølvsulfid suges fra og vaskes med litt

vann. Filtratet klargjøres med kull og surgjøres med fortynnet saltsyre. Man får en utfelling av N- [4- (2,6-dimetyl-benzamido-etyl) -benzolsulfonyl] - N'-cykloheksylurinstoff som man suger fra, vasker med vann og omkrystalliserer fra etanol. Smeltepunktet ligger ved 191—193 ° C.

Eksempel Jf.

N-[ Jf-( fi- Jf- n- butoksy- benzamido- etyl)- benzolsulfonyl] - N'- isobutylurinstoff.

13,6 g kvikksølvklorid oppløses i 120 ml vann.

Under omrøring blander man dråpevis med 50 ml 2n natronlut. Til det utfelte kvikksølvoksyd setter man 18 g N- [4- ([3-4-n-butoksy-benzamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-isobutyl-tiourinstoff (smeltepunkt 124—126 0 C), fremstillet av p-4-n-butoksy-benza-midoetyl-benzolsulfonamid og isobutylsennepolje i nærvær av kaliumkarbonat), oppløst i 80 ml av en blanding av like deler 1 n natronlut og dimetylformamid ved en temperatur på 40 ° C. Man etterom-rører i 2y2time ved 40—50<0>C, frasuger dannet kvikksølvsulfid og vasker med litt vann. Filtratet klargjøres med kull og surgjøres med fortynnet saltsyre. Man får en utfelling av N-[4-((3-4-n-butok-sybenzamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-isobutyl-urinstoff, som man vasker med vann og omkrystalliserer fra metanol. Smeltepunktet ligger ved 210— 212 ° C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive benzolsulfonylurinstoffer med formel

   hvori f enylengruppen kan være substituert med klor i 4-stilling, R betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere fenylalkyl, R <*> betyr a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl med 2—6 karbonatomer, b) lavere fenylalkyl, fenylcyklopropyl, c) lavere cykloheksylalkyl, cykloheptyl-metyl, cykloheptyletyl eller cyklook-tylmetyl, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkyl-encykloheksenyl, endoalkylencyklohek-sylmetyl eller endoalkylen-cykloheksenylmetyl med 1—2 endoalkylen-karbonatomer, e) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksy-cy kloheksyl, f) cykloalkyl med 5—8 karbonatomer, g) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl, h) tienyl, X betyr en enkel kjemisk binding eller et broledd bestående av en mettet eller umettet, rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1—6 karbonatomer og eventuelt en -O- eller -S-gruppe, Y betyr en mettet; rett eller forgrenet hydrokarbon kjede med 1—4 karbonatomer, Z betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, ha logen, cykloalkoksy med 5—6 karbonatomer, cykloheksyl, lavere alkylmerkapto, fenyl, lavere fenylalkyl, lavere acyl, benzoyl, trifluor-metyl, hydroksy, lavere acyloksy, benzyloksy, karbok-sy, lavere karbalkoksy, Z' betyr hydrogen eller når Z er hydrogen, hydroksy, alkyl, alkoksy eller halogen, betyr Z' også lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen eller Z og Z' betyr sammen metylendioksygruppen -0-CH2 0-, Z" betyr hydrogen, eller når Z og Z' begge betyr alkyl, kan Z" bety lavere alkyl eller deres salter, karakterisert ved at man i tilsvarende substituerte benzolsulfonyl-tiourinstoffer erstatter svo-velatomet med et oksygenatom og eventuelt behand-ler fremgangsmåteproduktene med alkaliske midler for saltdannelse.