NO118552B

NO118552B -

Info

Publication number: NO118552B
Application number: NO16030365A
Authority: NO
Inventors: W Aumueller; F Schmidt; H Weber; R Weyer; K Muth
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1963-10-19
Filing date: 1965-11-02
Publication date: 1970-01-12

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive benzolsulfonylurinstoffer. Process for the preparation of therapeutically active benzenesulfonylureas.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av terapautisk aktive benzolsulfonylurinstoffer med formel The invention relates to a method for the production of therapeutically active benzenesulfonylureas with formula

hvori fenylengruppen kan være substituert med in which the phenylene group may be substituted with

klor i -stilling; R betyr hydrogen, lavere alkyl eller chlorine in -position; R means hydrogen, lower alkyl or

lavere fenylalkyl,,lower phenylalkyl,,

R! betyr a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl<1>med R! means a) alkyl, alkenyl or mercaptoalkyl<1>with

2—6 karbonatomer,2-6 carbon atoms,

b) lavere fenylalkyl;fenylcyklopropyl,, c) > lavere cykloheksylalkyl, cykloheptyl^metyl, cykloheptyletyl eller cyklbok-tylmetyl, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkyl-encykloheksenyl.endoalkyléHcyklohek-sylmetyl eller endoalkylen-cykloheksenylmetyl'med 1-.—2 endoalkylen-karbonatomer, e) lavere alkylcykloheksyl,. lavere alkoksy-cykloheksyl, f) cykloalkyl med 5—8 karbonatomer, g) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl, b) lower phenylalkyl; phenylcyclopropyl,, c) > lower cyclohexylalkyl, cycloheptyl^methyl, cycloheptylethyl or cyclobutylmethyl, d) endoalkylenecyclohexyl, endoalkyl-encyclohexenyl.endoalkyléHcyclohexylmethyl or endoalkylene-cyclohexenylmethyl' with 1-—2 endoalkylene carbon atoms, e) lower alkylcyclohexyl,. lower alkoxy-cyclohexyl, f) cycloalkyl with 5-8 carbon atoms, g) cyclohexenyl, cyclohexenylmethyl,

h) tienyl,h) thienyl,

X betyr en enkel kjemisk binding eller et broledd X means a single chemical bond or a bridging link

bestående av en mettet eller umettet, rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1—6 karbonatomer og eventuelt en -O- eller -S-gruppe, consisting of a saturated or unsaturated, straight or branched hydrocarbon chain with 1-6 carbon atoms and optionally an -O- or -S group,

Y betyr en mettet, rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1—4 karbonatomer, Y means a saturated, straight or branched hydrocarbon chain with 1-4 carbon atoms,

Z betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, cykloalkoksy med 5—6 karbonatomer, cykloheksyl, lavere alkylmerkapto, fenyl, lavere fenylalkyl, lavere acyl, benzoyl, trifluor-metyl, hydroksy, lavere acyloksy, benzyloksy, karbok-sy, lavere karbalkoksy, Z means hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cycloalkyloxy with 5-6 carbon atoms, cyclohexyl, lower alkylmercapto, phenyl, lower phenylalkyl, lower acyl, benzoyl, trifluoromethyl, hydroxy, lower acyloxy, benzyloxy, carboxy, lower carbaloxy,

Z' betyr hydrogen eller når Z er hydrogen, hydroksy, alkyl, alkoksy eller halogen, betyr Z' også lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen eller Z og Z' betyr sammen metylendioksygruppen -0-CH20-, Z' means hydrogen or when Z is hydrogen, hydroxy, alkyl, alkoxy or halogen, Z' also means lower alkyl, lower alkoxy or halogen or Z and Z' together mean the methylenedioxy group -0-CH20-,

Z" betyr hydrogen eller når Z og Z' begge betyr Z" means hydrogen or when Z and Z' both mean

alkyl, kan Z" bety lavere alkyl,alkyl, Z" can mean lower alkyl,

eller deres salter.or their salts.

I de følgende og forestående definisjoner betyr «lavere alkyl» alltid et slikt med 1—4 karbonatomer i rettlinjet eller forgrenet kjede. «Lavere acyl» betyr en acylrest (organisk syrerest) med inn-til 4 karbonatomer, fortrinnsvis en rettlinjet eller forgrenet alkanoylrest av tilsvarende kjedelengde. In the following and forthcoming definitions, "lower alkyl" always means one with 1-4 carbon atoms in a straight or branched chain. "Lower acyl" means an acyl residue (organic acid residue) with up to 4 carbon atoms, preferably a straight or branched alkanoyl residue of corresponding chain length.

Tilsvarende de ovenfor gitte definisjoner kan R eksempelvis bety metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. butyl, benzyl, a- eller p-fenyl-etyl, a-, |3- eller Y-fenylPr0Pyl-Forbindelser hvori R er metyl eller benzyl, eller spesielt slike hvori R betyr hydrogen er foretrukket. Corresponding to the definitions given above, R can for example mean methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. butyl, benzyl, α- or p-phenyl-ethyl, α-, β- or Y-phenylPrOPyl Compounds in which R is methyl or benzyl, or especially those in which R means hydrogen are preferred.

R' kan eksempelvis bety etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, rettlinjede eller forgrenet amyl (pentyl), heksyl, heptyl eller.oktyl; de til de nevnte hydrokarbonrester tilsvarende rester med en etylenisk dobbeltbinding som allyl eller krotyl, videre slike alkyler med 2—6 karbonatomer, som dessuten har en merkaptogruppe som |3-merkapto-etyl eller høyere merkaptoalkyler. Videre kan det som R' komme på tale benzyl, a-fenyl-etyl, (3-fenyl-etyl, a-, |3- eller y-fenylpropyl eller fenylbutyler. R' can for example mean ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. butyl, straight or branched amyl (pentyl), hexyl, heptyl or octyl; those to the aforementioned hydrocarbon residues corresponding residues with an ethylenic double bond such as allyl or crotyl, further such alkyls with 2-6 carbon atoms, which also have a mercapto group such as |3-mercapto-ethyl or higher mercaptoalkyls. Furthermore, R' can be benzyl, α-phenyl-ethyl, (3-phenyl-ethyl, α-, β- or γ-phenylpropyl or phenylbutyl.

Spesiell; foretrekkes slike forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, som R' inneholder cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metylcyklo-heksyl, etylcykloheksyl, propyl- og isopropylcyklo-heksyl, metoksy-cykloheksyl, etoksycykloheksyl, proppksy- og isopropoksy-cykloheksyl, idet alkyl-résp. alkoksygruppene kan foreligge i 2-, 3- eller fortrinnsvis i 4-stilling og nemlig så vel i cis- som også i trans-stilling. Cykloheksylmetyl-, a- eller (3-cykloheksyletyl, cykloheksylpropyler, endome-tylencykloheksyl, endoetylencykloheksyl, endome-tylencykloheksenyl-endoetylencykloheksenyl, endo-metylencykloheksylmetyl, endoetylencykloheksylme-tyl, endometylencykloheksenylmetyl, eller endoety-lencykloheksenylmetyl, a- eller (5-fenylcyklopropyl så vel i cis- som også i trans-form. Special; such compounds prepared according to the invention are preferred, as R' contains cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclohexyl, ethylcyclohexyl, propyl- and isopropylcyclohexyl, methoxy-cyclohexyl, ethoxycyclohexyl, propoxy- and isopropoxy-cyclohexyl, the alkyl-resp. the alkoxy groups can be present in the 2-, 3- or preferably in the 4-position and namely in the cis- as well as in the trans-position. Cyclohexylmethyl-, a- or (3-cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, endomethylencyclohexyl, endoethylenecyclohexyl, endomethylencyclohexenyl-endoethylenecyclohexenyl, endomethylenecyclohexylmethyl, endoethylenecyclohexylmethyl, endoethylenecyclohexenylmethyl, or endoethylenecyclohexenylmethyl, a- or (5-phenylcyclopropyl as well as in cis- as also in trans-form.

Endelig er dessuten tienyl egnet som R'.Finally, thienyl is also suitable as R'.

X er definisjonsmessig en enkel kjemisk binding eller et broledd av 1—6 karbonatomer, som tilhører en hydrokarbonkjede og eventuelt en av gruppene By definition, X is a simple chemical bond or a bridge link of 1-6 carbon atoms, which belongs to a hydrocarbon chain and possibly one of the groups

-O- eller -S-. Disse sistnevnte grupperinger kan så vel avbryte hydrokarbonkjeden som også stå mellom denne og fenylkjernen eller mellom hydrokar- -O- or -S-. These latter groupings can also interrupt the hydrocarbon chain that also stands between this and the phenyl nucleus or between hydrocarbon

bonkjeden og karbonylgruppen. Følgelig kan det som X eksempelvis nevnes: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, the bond chain and the carbonyl group. Consequently, what can be mentioned as X, for example: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-,

-CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2--CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-

CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3) -CH2-, -CH2-CH,-CH-(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3) -CH2-, -CH2-CH,-CH-(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3) -, -C(CH3)2-CH2-,

-CH2-C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -C(C2H5)2-,-CH2-C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -C(C2H5)2-,

-C(CH3) (C2H5)- så vel som tilsvarende rettlinjede eller forgrenede pentylen- eller heksylenbroer, videre umettede ledd som -CH = CH-, -CH2-CH=CH-, -CH = CH-CH2-, -C(CH3)=CH-, -CH = C(CH3) eller høyere ledd av tilsvarende opp-bygning, som også kan ha flere dobbeltbindinger. Eksempler for ledd, som dessuten inneholder en av de ovennevnte heterogrupper er -0-CH2-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -0-CH(CH3)-, -CH2-0-, -S-CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-S-CH2-, -C(CH3) (C2H5)- as well as corresponding straight or branched pentylene or hexylene bridges, further unsaturated links such as -CH = CH-, -CH2-CH=CH-, -CH = CH-CH2-, -C( CH3)=CH-, -CH = C(CH3) or a higher member of a corresponding structure, which can also have several double bonds. Examples for links which also contain one of the above-mentioned heterogroups are -0-CH2-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -0-CH(CH3)-, -CH2-0 -, -S-CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-S-CH2-,

-S-CH(CH3)-.-S-CH(CH3)-.

Y betyr hydrokarbonrest med 1—4 karbonatomer som kan være rettlinjet eller forgrenet. Som eksempler kan det nevnes de i ovenstående avsnitt for X definerte ledd, såvidt de faller under den generelle definisjon av Y. Y means hydrocarbon residue with 1-4 carbon atoms which can be straight or branched. As examples, the clauses defined in the above section for X can be mentioned, insofar as they fall under the general definition of Y.

Eksempler for substituentene Z er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-, iso- eller tert.-butyl så vel som de tilsvarende alkoksy-grupper, fluor, klor, brom, jod, cykloheksyloksy, cyklopentyloksy, metyl-, etyl-, propyl- eller butyl-merkapto med rettlinjet eller forgrenede alkylrester, fenyl, fenyletyl, fenylpropyl, acetyl, propionyl, butyryl, acetoksy, pro-pionyloksy, butyryloksy, karbometoksy, karboe-toksy, karbopropoksy. Examples of the substituents Z are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-, iso- or tert.-butyl as well as the corresponding alkoxy groups, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyclohexyloxy, cyclopentyloxy, methyl-, ethyl-, propyl or butyl mercapto with straight or branched alkyl residues, phenyl, phenylethyl, phenylpropyl, acetyl, propionyl, butyryl, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, carbomethoxy, carboethoxy, carbopropoxy.

For fremstillingen av de nevnte benzolsulfonylurinstoffer kan man i tilsvarende substituerte benzolsulfonyltiourinstoffer på kjent måte erstatte svovelatom med et oksygenatom og eventuelt be-handle fremgangsmåteproduktene med alkaliske midler for saltdannelse. For the preparation of the aforementioned benzenesulfonylureas, one can replace the sulfur atom with an oxygen atom in correspondingly substituted benzenesulfonythioureas in a known manner and optionally treat the process products with alkaline agents for salt formation.

Andre fremgangsmåter er beskrevet i uti. skrift Other methods are described in uti. writing

nr. 118 548, 118 550—118 551, 118 553—118 556. No. 118 548, 118 550—118 551, 118 553—118 556.

Alt etter naturen av leddene Z, Z' og Z", X og R' vil i enkelte tilfelle den nevnte fremgangsmåte for fremstilling av.de individuelle forbindelser som faller under den generelle formel være uegnet eller i det minste nødvendiggjøre forholdsregler for be-skyttelse av aktive grupper. Slike forholdsvis sjelden opptredende tilfelle kan lett fastslås av fagfolk, og det byr ikke på noen vanskeligheter i slike tilfelle med resultat å anvende en annen syn-tesemåte, slik den er beskrevet i ovenfor omtalte uti. skrifter. Således er det under tiden nødvendig ved foretring eller forestring å beskytte hydroksygrup-per plasert i stedet for Z, ved forestring å beskytte ved tilsvarende steder plaserte karboksygrupper eller også å beskytte ved ringslutning til ftalimid-derivat en til karbonamidgruppen i o-stilling stå-ende karboksygruppe, som beskrevet i uti. skrift nr. 118 555. Lignende gjelder i de tilfelle hvor R' er en merkaptogruppe. Depending on the nature of the links Z, Z' and Z", X and R', in some cases the aforementioned method for producing the individual compounds that fall under the general formula will be unsuitable or at least necessitate precautions for the protection of active groups. Such relatively rarely occurring cases can be easily established by professionals, and it does not pose any difficulties in such cases to use another method of synthesis with results, as described in the above-mentioned publications. Thus, it is currently necessary by etherification or esterification to protect hydroxy groups placed in place of Z, by esterification to protect carboxy groups placed in corresponding places or also to protect by cyclization to a phthalimide derivative a carboxy group standing to the carbonamide group in the o-position, as described in publication no. 118 555. The same applies in cases where R' is a mercapto group.

Svovelatomets erstatning med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte benzolsulfonyltiourinstoffer kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksy-der eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler, som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling. Tiourin-stoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomprodukt dannede klormaursyreamidiner resp. -karbodiimider kan ved egnede forholdsregler, som forsåpning eller tilleiring av vann, overføres i benzolsulfonylurin-stoffene. The replacement of the sulfur atom with an oxygen atom in the correspondingly substituted benzenesulfonylthioureas can be carried out, for example, by means of oxides or salts of heavy metals or also by using oxidizing agents, such as hydrogen peroxide, sodium peroxide or nitric acid. The thiourine substances can also be desulphurised by treatment with phosgene or phosphorus pentachloride. As an intermediate product, chloroformate amidines resp. -carbodiimides can be transferred into the benzenesulfonylureas by suitable precautions, such as saponification or addition of water.

Anvendelsen av ftalimidforbindelser ved Z = karboksyl i ortostilling til karbonamidgrupperingen er prinsipielt mulig ved alle reaksjonstyper. Ftali-midrestens oppspaltning kan foregå ved hjelp av alkali, den inntrer imidlertid generelt allerede ved reaksjonen eller ved reaksjonsproduktets oppar-beidelse. Ved anvendelse av estere eller benzyletere kan det etterpå foregå en spaltning til de frie forbindelser. The use of phthalimide compounds with Z = carboxyl in the ortho position to the carbonamide grouping is in principle possible for all reaction types. The splitting of the phthalic intermediate residue can take place with the aid of alkali, but it generally already occurs during the reaction or during the preparation of the reaction product. When esters or benzyl ethers are used, cleavage to the free compounds can subsequently take place.

Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan generelt varieres sterkt med hen-syn, til reaksjonsbetingelser og tilpasses de even-tuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningene gjenomføres under anvendelse av oppløsningsmid-ler ved værelsetemperatur eller ved forhøyet temperatur. The embodiment of the method according to the invention can generally be varied greatly with regard to reaction conditions and adapted to any conditions. For example, the reactions can be repeated using solvents at room temperature or at an elevated temperature.

De ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåelige benzolsulfonylurinstoff-deri-vater er verdifulle legemidler, som utmerker seg ved en sterk og fremfor alt langvarig blodsukkersenkende virkning. Deres blodsukkersenkende virkning kunne f. eks. fastslås på kaniner ved at man foret fremgangsmåteproduktene i vanlige doser på 400 mg/kg og bestemte blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagerdorn-Jensen over et lengre tidsrom. The benzenesulfonylurea derivatives obtainable by means of the method according to the invention are valuable drugs, which are distinguished by a strong and, above all, long-lasting blood sugar-lowering effect. Their blood sugar-lowering effect could, e.g. determined on rabbits by feeding the process products in regular doses of 400 mg/kg and determining the blood sugar value according to the known method of Hagerdorn-Jensen over a longer period of time.

Således ble det f. eks. fastslått at N-[4-(p-ben-zamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff bevirker en maksimal blodsukkersenkning (målt etter 6 timer) på 32 %. Etter 24 timer utgjør denne ennu 32 %. Ved administrering av N-[4-(|3-benzamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4'-metyI cykloheksyl )-urinstof f senkes blodsukkerspeilet maksi-malt omtrent 34 %. Derimot bevirker ved sammen-ligningsforsøk det som oralt antidiabetikum kjente og over hele verden som legemiddel anvendte N-(4-metyl-benzolsulfonyl)- N'-butyl-urinstoff i den ovenfor angitte dosering riktignok en maksimal blodsenkning på 40 %, som imidlertid etter 24 timer igjen er gått tilbake til 0. Ved administrering av den vesentlig lavere dosering på 50 mg/kg på kaniner, som muliggjør en differensiert bestem-melse av den blodsukkersenkende virkning og kommer nærmere den terapeutiske dosering ble det funnet at det nyeN-[4-(p-benzamido-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksylurinstof f etter 24 timer bevirker en blodsukkersenkning på 17 % og etter 48 timer ennu en på 11 %, og det nye N-[4-(|3-benza-midoetyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4'-metylcyklohek-syl)-urinstoff bevirker etter 24 timer sogar ennu en senkning på 21 %, mens den blodsukkersenkende virkning av det kjente N-(4-metyl-benzolsulf onyl)-N'-n-butylurinstoff ved samme dosering etter 24 timer er sunket til 0. Thus it was, for example, determined that N-[4-(p-benzamidoethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexylurea causes a maximum blood glucose lowering (measured after 6 hours) of 32%. After 24 hours, this still amounts to 32%. When N-[4-(|3-benzamidoethyl)-benzenesulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-urea is administered, the blood sugar level is lowered by a maximum of approximately 34%. On the other hand, in comparative trials, the oral antidiabetic agent known as N-(4-methyl-benzenesulfonyl)-N'-butyl urea, which is used worldwide as a medicine, in the above dosage does indeed cause a maximum blood lowering of 40%, which, however, after 24 hours remaining have returned to 0. When administering the substantially lower dosage of 50 mg/kg to rabbits, which enables a differentiated determination of the blood sugar-lowering effect and comes closer to the therapeutic dosage, it was found that the new N-[4 -(p-benzamido-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexylurea f after 24 hours causes a blood sugar lowering of 17% and after 48 hours another of 11%, and the new N-[4-(|3-benza- midoethyl)-benzenesulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-urea causes after 24 hours even a further lowering of 21%, while the blood sugar-lowering effect of the known N-(4-methyl-benzenesulfonyl)-N '-n-butylurea at the same dosage after 24 hours has dropped to 0.

Videre ble det eksempelvis fastslått at 50 mg/ kg av N-[ 4- ((3-fenoksy-acetamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff ved kaniner etter 6 timer bevirker en blodsukkersenkning på 40 %, mens blodsukkerspeilet ved administrering av det kjente N- (4-metyl-benzolsulf onyl) -N'-n-butyl-urinstoff nedsettes med 30 %. Furthermore, it was established, for example, that 50 mg/kg of N-[4-((3-phenoxy-acetamidoethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexyl-urea in rabbits after 6 hours causes a reduction in blood sugar of 40%, while the blood sugar level on administration of the known N-(4-methyl-benzenesulfonyl)-N'-n-butyl urea is reduced by 30%.

Fremgangsmåte-produktenes sterke virkning blir spesielt tydelig når man nedsetter dosen. Ad- Procedure The strong effect of the products becomes particularly evident when the dose is reduced. Ad-

ministrerer man N-[4-f3-fenoksyacetamidoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff, eller N- [ 4- (p-fenylacetamidoetyl) -benzolsulfonyl] - N'-cykloheksyl-urinstoff i doseringer på 1 mg/kg på kaniner, så fastslås det stadig en tydelig blodsukkersenkning, mens det allerede nevnte N-( 4-metyl-benzolsulf onyl)-N'-n-butyl-urinstof f ved en dosis på mindre enn 25 mg/kg på kaniner ikke mer er virksomt. one administers N-[4-f3-phenoxyacetamidoethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexyl-urea, or N- [ 4-(p-phenylacetamidoethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexyl-urea in dosages of 1 mg/kg on rabbits, a clear lowering of blood sugar is constantly established, while the already mentioned N-(4-methyl-benzenesulfonyl)-N'-n-butyl-urea at a dose of less than 25 mg/kg on rabbits is no longer effectively.

Administrerer man N-[4-((3-3-klor-4-metylbenza-mido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metyl-cykloheksyl)- urinstoff i en dosering på 0,2 mg/kg, N-[4-(|3-3,5-dimetoksybenzamidoetyl) -benzolsulfonyl] - N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,3 mg/ kg eller N-[4-(p-3,4-diklor-benzamidoetyl)-benzol-sulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,3 mg/kg N-[4-(p-2-hydroksybenzamidoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butylurinstoff i en dosering på 2 mg/kg eller N-[4-((3-2-hydroksybenzamidoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,15 mg/kg på kaniner, så fastslåes alltid en tydelig blodsukkersenkning. Administering N-[4-((3-3-chloro-4-methylbenza-mido-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-urea in a dosage of 0.2 mg/kg, N-[4-(|3-3,5-dimethoxybenzamidoethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexyl-urea in a dosage of 0.3 mg/kg or N-[4-(p-3,4-dichloro- benzamidoethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexylurea in a dosage of 0.3 mg/kg N-[4-(p-2-hydroxybenzamidoethyl)-benzenesulfonyl]-N'-n-butylurea in a dosage of 2 mg/kg or N-[4-((3-2-hydroxybenzamidoethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexyl-urea in a dosage of 0.15 mg/kg in rabbits, a clear lowering of blood sugar is always established.

I følgende tabell angis for et antall forbindelser hvis fremstilling er gjenstand for foreliggende opp-finnelse de doseringer i mg/kg som ved kaniner etter oral inngivning nettopp bevirker en entydig fastslåbar senkning av blodsukkerspeilet («terskeldosis»). Til sammenligning skal det henvises til at terskeldosis for det kjente N-(4-metylbenzolsul-fonyl)-N'-n-butyl-urinstoff utgjør ca. 25 mg/kg. In the following table, for a number of compounds whose preparation is the subject of the present invention, the dosages in mg/kg which in rabbits after oral administration precisely cause a clearly ascertainable lowering of the blood sugar level ("threshold dose"). For comparison, it should be noted that the threshold dose for the known N-(4-methylbenzenesulfonyl)-N'-n-butylurea amounts to approx. 25 mg/kg.

De beskrevne benzolsulfonylurinstoffer skal. The described benzenesulfonylureas shall.

fortrinnsvis1tjene^til' fremstilling- av oralt admini- preferably for the preparation of oral administration

strerbare preparater med blodsukkersenkende virkning for behandling av diabetes mellitus og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter, resp. i nærvær av stoffer, som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis be-nyttes: alkaliske midler som alkali- eller jordalkali-hydrofcsyder, -karbonater eller -bikarbonater, men også organiske baser, spesielt tertiære nitrogen-baser forutsatt at de er fysiologisk tålbare. soluble preparations with a blood sugar-lowering effect for the treatment of diabetes mellitus and can be applied as such or in the form of their salts, resp. in the presence of substances which lead to salt formation. For salt formation, for example, alkaline agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates can be used, but also organic bases, especially tertiary nitrogen bases, provided that they are physiologically tolerable.

Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer; som talkum, stivelse, melke-sukker, tragant eller magnesiumstearat. As medicinal preparations, tablets are preferably taken into consideration which, in addition to the process products, contain the usual auxiliary and carrier substances; such as talc, starch, milk sugar, tragacanth or magnesium stearate.

Et preparat som inneholder de omtalte benzolsulf onylurihstof f ér som virksomt stoff, f. eks. en A preparation containing the mentioned benzolsulfonylurihstof f er as active ingredient, e.g. one

tablett eller et pulver med eller uten de nevnte- til-setninger, er'hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dosis er det da å velge en slik som er tilpasset det anvendte benzolsulfonylurinstoffs virkning og den ønskede effekt. Hensiktsmessig ut-gjør doseringen pr. enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg; imidlertid kan det også an-vendes betraktelig høyere og lavereliggende dose-ringsenheter, som eventuelt før applikasjonen er å dele opp resp. å mangfoldiggjøre. tablet or a powder with or without the aforementioned additions, is suitably brought into a suitable dosage form. The dose is then to choose one that is adapted to the effect of the benzenesulfonylurea used and the desired effect. Appropriately, the dosage per unit approx. 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg; however, it is also possible to use considerably higher and lower-lying dosing units, which may need to be divided before application or to multiply.

Eksempel 1. Example 1.

N-[ Jf-( $- benzamido- etyl)- benzolsulfonyl] - N'- cykloheksyl- urinstoff. N-[ Jf-( $- benzamido-ethyl)- benzenesulfonyl]- N'- cyclohexyl- urea.

13,6 g kvikksølvklorid (0,05 mol) oppløses i 120 ml vann. Under omrøring blander man- dråpevis med'50 ml1 2n natronlut. Til det utfelte kvikksølv-oksyd setter man 17,8'g (0,04 mol) N-[4-(|3-benzamido-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykroheksyl-tiourinstoff (smeltepunkt 106—108 ° C, fremstillet av Dissolve 13.6 g of mercuric chloride (0.05 mol) in 120 ml of water. While stirring, add 50 ml1 2N caustic soda dropwise. To the precipitated mercuric oxide is added 17.8 g (0.04 mol) N-[4-(|3-benzamido-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexyl-thiourea (melting point 106-108 ° C, manufactured by

4-((3-benzamidoetyr)-benzolsulfonamid og cykloheksylsennepolje) oppløst i 80 ml av en blanding av like deler 1 n natronlut og dimetylformamid ved en temperatur på 40 ° C: Man etteromrører i 2% time ved 40'—50 ° C, det- dannede kvikksølvsulfid- suges fra og vaskes med litt vann. Filtratet klargjøres med kull'og surgjøres med fortynnet saltsyre. Man får en utfelling- av N-[4-((3-benzamidoetyl)-benzolsulfonyl']-N'-cykloheksyl-urinstoff som man suger fra, vasker med vann og omkrystalliserer fra metanol. Smeltepunktet ligger ved 189—191 ° C: Eksempel' 2. 4-((3-benzamidoether)-benzenesulfonamide and cyclohexyl fennel oil) dissolved in 80 ml of a mixture of equal parts of 1 N caustic soda and dimethylformamide at a temperature of 40 ° C: Stirring is continued for 2% hour at 40'-50 ° C, the mercury sulphide formed is sucked off and washed with a little water. The filtrate is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid. A precipitate of N-[4-((3-benzamidoethyl)-benzenesulfonyl']-N'-cyclohexyl-urea is obtained which is suctioned off, washed with water and recrystallized from methanol. The melting point is at 189-191 °C: Example' 2.

N-[' Jf-( fi- cinnamoylamidoretylj- benzolsulfonyl] - N'- cykloh, eksyl- urinstoff. N-[' Jf-(fi- cinnamoylamidorethylj- benzolsulfonyl] - N'- cycloh, exyl- urea.

Man oppløser en prøve av 4,7 g N-[4-(p-cinna-moylamido-etyl)-benzol-sulf onyl]-N'-cykloheksyl-tiourinstoff, fremstillet av 4-(p-cihnamoylamido-etyl)-benzolsulfonamid og cykloheksyl-sennepolje, smeltepunkt 175 til 176 ° C i overskytende 1 n natronlut, blander'med et overskudd' av 3<f>%-ig hydrogenperoksyd og oppvarmer kort på dampbad. Etter avsugning frafilterer man utskilt svovel, klar-gjør'med'kull'og surgjør filtratet- med' fortynnet saltsyre. Det i godt utbytte dannede- N-[4r-(p-cihna-moylamido-etyl) -benzol-sulfonyl:] -N'-cykloheksyl-•urinstoff smelter etter omkrystalliserihg fra metanol ved1183- til 184 ° Gl A sample of 4.7 g of N-[4-(p-cinnamoylamido-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexyl-thiourea, prepared from 4-(p-cinnamoylamido-ethyl)-benzenesulfonamide, is dissolved and cyclohexyl mustard oil, melting point 175 to 176 °C in excess 1 N caustic soda, mix with an excess of 3% hydrogen peroxide and heat briefly on a steam bath. After suction, the separated sulfur is filtered off, clarified with charcoal and the filtrate acidified with dilute hydrochloric acid. The N-[4r-(p-cihna-moylamido-ethyl)-benzenesulfonyl:]-N'-cyclohexyl urea formed in good yield melts after recrystallization from methanol at 1183- to 184 °Gl

Eksempel 3. Example 3.

N-[ b-($- 2, 6- dimetyl- benzamido- etyl)- benzolsulfonyl]- N'- cykloheksyl- urinstoff. a) N-[ 4-(, fi- 2, 6- dimetyl- benzamidoetyl)- benzolsulfonyl]- N'- cykloheksyl- tiourinstoff. 16,6 g 4-(p-2,6-dimetyl-benzamido-etyl)-benzol-sulfonamid (smeltepunkt 174 — 175 ° C) og 13,8 g kaliumkarbonat oppvarmes i 200 ml aceton i 2 timer under omrøring og tilkokning. Deretter tildrypper man 7 g cykloheksylsennepolje og etteromrører i 16 timer ved koketemperatur. Etter inndampning i vakuum oppløses det dannede residuum på dampbad i ca. 3 liter vann ved 45 ° C. Man klargjør med kull, filtrerer og surgjør filtratet med fortynnet saltsyre. Por ytterligere rensning oppløses N-[4-([3-2,6-dimetyl-benzamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-tiourinstoff i 1 %-ig ammoniakk og etter filtrering surgjøres oppløsningen med saltsyre. Krystallisatet smelter etter frasugning, tørkning og omkrystallisering fra metanol ved 171—173 ° C. b) N-[ lf-($- 2, 6- dimetyl- benzamido- etyl)- benzol-sulfonyl]- N'- cykloheksyl- urinstoff. N-[ b-($- 2, 6- dimethyl- benzamido- ethyl)- benzenesulfonyl]- N'- cyclohexyl- urea. a) N-[ 4-(, fi- 2, 6- dimethyl- benzamidoethyl)- benzenesulfonyl]- N'- cyclohexyl- thiourea. 16.6 g of 4-(p-2,6-dimethyl-benzamido-ethyl)-benzene-sulfonamide (melting point 174 — 175 ° C) and 13.8 g of potassium carbonate are heated in 200 ml of acetone for 2 hours while stirring and boiling. 7 g of cyclohexyl senna oil are then added dropwise and stirred for 16 hours at boiling temperature. After evaporation in a vacuum, the residue formed is dissolved in a steam bath for approx. 3 liters of water at 45 °C. Prepare with charcoal, filter and acidify the filtrate with dilute hydrochloric acid. For further purification, N-[4-([3-2,6-dimethyl-benzamidoethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexyl-thiourea is dissolved in 1% ammonia and after filtration the solution is acidified with hydrochloric acid. The crystallisate melts after extraction, drying and recrystallization from methanol at 171-173 ° C. b) N-[ lf-($-2, 6- dimethyl-benzamido-ethyl)-benzene-sulfonyl]- N'-cyclohexylurea.

3,4 g kvikksølvklorid oppløses i 30 ml vann. Dissolve 3.4 g of mercuric chloride in 30 ml of water.

Under omrøring blander man dråpevis med 12,5 ml While stirring, mix drop by drop with 12.5 ml

2n natronlut. Til det utfelte kvikksølvoksyd setter 2n caustic soda. To the precipitated mercuric oxide sets

man 4,5 g N-[4-(p-2,6-dimetyl-benzamidoetyl)- benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyltiourinstoff, oppløser 20 man 4.5 g of N-[4-(p-2,6-dimethyl-benzamidoethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexylthiourea, dissolve 20

ml av en blanding av like deler 1 n natronlut og ml of a mixture of equal parts 1 n caustic soda and

dimetylf ormamid ved en temperatur på 40 ° C. Man dimethyl formamide at a temperature of 40 ° C. Mon

etteromrører i 2y2time ved 40—50 ° C. Det dannede kvikksølvsulfid suges fra og vaskes med litt after stirring for 2y2 hours at 40-50 ° C. The mercury sulphide formed is sucked off and washed with a little

vann. Filtratet klargjøres med kull og surgjøres med fortynnet saltsyre. Man får en utfelling av N- [4- (2,6-dimetyl-benzamido-etyl) -benzolsulfonyl] - N'-cykloheksylurinstoff som man suger fra, vasker med vann og omkrystalliserer fra etanol. Smeltepunktet ligger ved 191—193 ° C. water. The filtrate is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid. A precipitate of N-[4-(2,6-dimethyl-benzamido-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclohexylurea is obtained, which is sucked off, washed with water and recrystallized from ethanol. The melting point is at 191-193 °C.

Eksempel Jf. Example Cf.

N-[ Jf-( fi- Jf- n- butoksy- benzamido- etyl)- benzolsulfonyl] - N'- isobutylurinstoff. N-[Jf-(fi-Jf-n-butoxy-benzamido-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'- isobutylurea.

13,6 g kvikksølvklorid oppløses i 120 ml vann. Dissolve 13.6 g of mercuric chloride in 120 ml of water.

Under omrøring blander man dråpevis med 50 ml 2n natronlut. Til det utfelte kvikksølvoksyd setter man 18 g N- [4- ([3-4-n-butoksy-benzamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-isobutyl-tiourinstoff (smeltepunkt 124—126 0 C), fremstillet av p-4-n-butoksy-benza-midoetyl-benzolsulfonamid og isobutylsennepolje i nærvær av kaliumkarbonat), oppløst i 80 ml av en blanding av like deler 1 n natronlut og dimetylformamid ved en temperatur på 40 ° C. Man etterom-rører i 2y2time ved 40—50<0>C, frasuger dannet kvikksølvsulfid og vasker med litt vann. Filtratet klargjøres med kull og surgjøres med fortynnet saltsyre. Man får en utfelling av N-[4-((3-4-n-butok-sybenzamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-isobutyl-urinstoff, som man vasker med vann og omkrystalliserer fra metanol. Smeltepunktet ligger ved 210— 212 ° C. While stirring, mix drop by drop with 50 ml of 2N caustic soda. To the precipitated mercuric oxide is added 18 g of N-[4-([3-4-n-butoxy-benzamido-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'-isobutyl-thiourea (melting point 124-126 0 C), prepared from p- 4-n-butoxy-benza-midoethyl-benzenesulfonamide and isobutyl mustard oil in the presence of potassium carbonate), dissolved in 80 ml of a mixture of equal parts of 1 N caustic soda and dimethylformamide at a temperature of 40° C. Stirring is continued for 2y2h at 40 —50<0>C, suction off formed mercury sulphide and wash with a little water. The filtrate is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid. A precipitate of N-[4-((3-4-n-butoc-sybenzamido-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'-isobutyl urea is obtained, which is washed with water and recrystallized from methanol. The melting point is at 210— 212 °C.

Claims

Process for the preparation of therapeutically active benzenesulfonylureas of formula

in which the phenylene group may be substituted by chlorine in the 4-position, R means hydrogen, lower alkyl or lower phenylalkyl, R <*> means a) alkyl, alkenyl or mercaptoalkyl with 2-6 carbon atoms, b) lower phenylalkyl, phenylcyclopropyl, c) lower cyclohexylalkyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl or cyclooctylmethyl, d) endoalkylenecyclohexyl, endoalkylencyclohexenyl, endoalkylenecyclohexylmethyl or endoalkylenecyclohexenylmethyl with 1-2 endoalkylene carbon atoms, e) lower alkylcyclohexyl, lower alkoxycyclohexyl, f) cycloalkyl with 5-8 carbon atoms, g) cyclohexenyl, cyclohexenylmethyl, h) thienyl, X means a single chemical bond or a bridging link consisting of a saturated or unsaturated, straight or branched hydrocarbon chain with 1-6 carbon atoms and optionally an -O- or -S group, Y means a saturated; straight or branched hydrocarbon chain with 1-4 carbon atoms, Z stands for Hydrogen, Lower Alkyl, Lower Alkoxy, Ha logene, cycloalkoxy with 5-6 carbon atoms, cyclohexyl, lower alkylmercapto, phenyl, lower phenylalkyl, lower acyl, benzoyl, trifluoromethyl, hydroxy, lower acyloxy, benzyloxy, carboxy, lower carbaloxy, Z' means hydrogen or when Z is hydrogen, hydroxy, alkyl, alkoxy or halogen, Z' also means lower alkyl, lower alkoxy or halogen or Z and Z' together mean the methylenedioxy group -0-CH2 0-, Z" means hydrogen, or when Z and Z' both mean alkyl, Z" may mean lower alkyl or their salts, characterized by replacing the sulfur atom with an oxygen atom in correspondingly substituted benzenesulfonylthioureas and possibly treating the process products with alkaline agents for salt formation.