NO118555B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO118555B NO118555B NO16030665A NO16030665A NO118555B NO 118555 B NO118555 B NO 118555B NO 16030665 A NO16030665 A NO 16030665A NO 16030665 A NO16030665 A NO 16030665A NO 118555 B NO118555 B NO 118555B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydroxy
- group
- benzenesulfonyl
- carboxy
- Prior art date
Links
- -1 phenylcyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methylcyclohexane Chemical compound CC1CCC(N=C=O)CC1 SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- NNZVKALEGZPYKL-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CN=C=O NNZVKALEGZPYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive benzolsulfonylurinstoffer.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til
fremstilling av terapeutisk aktive benzolsulfonylurinstoffer med formel
hvori fenylengruppen kan være substituert med klor
i 4-stilling, R betyr hydrogen, lavere alkyl eller
lavere fenylalkyl,
R' betyr a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl med
2—6 karbonatomer,
b) lavere fenylalkyl, fenylcyklopropyl,
c) lavere cykloheksylalkyl, cykloheptyl-metyl, cykloheptyletyl eller cyklook-tylmetyl,
d) endoalkylencykloheksyl, endoalkylen-
cykloheksenyl, endoalkylencyklohek-sylmetyl eller endoakylen-cykloheksenylmetyl med 1—2 endoalkylenkarbon-atomer, e) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksy-cykloheksyl,
f) cykloalkyl med 5—8 karbonatomer,
g) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
h) tienyl,
X betyr en enkel kjemisk binding eller et broledd
bestående av en mettet eller umettet, rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1—6 karbonatomer og eventuelt en -O- eller -S-gruppe,
Y betyr en mettet, rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1—4 karbonatomer,
Z betyr hydroksy, karboksy,
Z' betyr hydrogen eller når Z er hydroksy, betyr Z<*>også lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen,
eller deres salter.
I de følgende forestående definisjoner betyr «lavere alkyl» alltid et slikt med 1—4 karbonatomer i rettlinjet eller forgrenet kjede. «Lavere acyl» betyr en acylrest (organisk syrerest) med inntil 4 karbonatomer, fortrinnsvis en rettlinjet eller forgrenet alkanoylrest av tilsvarende kjede-lengde.
Tilsvarende de ovenfor gitte definisjoner kan R eksempelvis bety metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. butyl, benzyl, a- eller p-fenyletyl, a-, §- eller y-fenylpropyl. Forbindelser hvori R er metyl eller benzyl, eller spesielt slike hvori R betyr hydrogen er forétrukket.
R' kan eksempelvis bety etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,. sek. butyl, rettlinjede eller forgrenet amyl (pentyl), héksyl, de til de nevnte hydrokarbonrester tilsvarende rester med en etylenisk dobbeltbinding som allyl eller krotyl, videre slike alkyler med 2—6 karbonatomer, som dessuten har en merkaptogruppe som p-merkaptoetyl eller mer-kaptoalkyler. Videre kan det som R' komme på tale benzyl, a-fenyletyl, p-fenyletyl, a-, p- eller y-fenylpropyl eller fenylbutyler.
Spesielt foretrekkes slike forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som som R' inneholder cyklopen-tyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metylcyk-loheksyl, etylcykloheksyl, propyl- og isopropylcyklo-heksyl, metoksy-cykloheksyl, etoksycykloheksyl, propoksy- og isopropoksy-cykloheksyl,. idet, alkyl-resp. alkoksygruppene kan foreligge i 2- 3- eller fortrinnsvis i 4-stilling og nemlig såvel i cis- som også i trans-stilling. Cykloheksylmetyl- a- eller p-cykloheksyletyl, cykloheksylpropyler, endometylen-cykloheksyl, éndoetylencyklbheksyl, endometylen-cykloheksenyl, endoetylencykloheksenyl, endometylencykloheksylmetyl, endoetylencykloheksylmetyl, endometylencykloheksylmetyl, eller endoetylencyk-loheksenylmetyl, a- eller p-fenylcyklopropyl såvel i cis- som også i trans-form.
Endelig er dessuten tienyl egnet som R'.
X er definisjonsmessig en enkel kjemisk binding eller et broledd av 1—6 karbonatomer, som tilhører en hydrokarbonkjede og eventuelt en av gruppene -O- eller -S-. Disse sistnevnte grupperinger kan så vel avbryte hydrokarbonkjeden som også stå mellom denne og fenylkjernen eller mellom hydrokarbonkjeden og karbonylgruppen. Følgelig kan det som X eksempelvis nevnes: -CH2-, -CH2-CH2-,
-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH (CH3) - , -CH (CH3) -CH (CH3) -, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -C(C2H5)2-, -C(CH3)(C2H5)- såvel tilsvarende rettlinjede eller forgrenede pentylen- eller heksylen-broer, videre umettede ledd som -CH=CH-, -CH2-CH=CH, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3) eller høyere ledd av tilsvarende opp-bygning, som også kan ha flere dobbeltbindinger. Eksempler for ledd, som dessuten inneholder en av de ovennevnte heterogrupper er -0-CH2-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -0-CH(CH,)-, -CH2-0-, -S-CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-S-CH2-,
-S-CH(CH3)-.
Y betyr hydrokarbonrest med 1—4 karbonatomer, som kan være rettlinjet eller forgrenet. Som eksempler kan det nevnes de i ovenstående avsnitt for X definerte ledd, såvidt de faller under den generelle definisjon av Y.
For fremstilling av de nevnte benzolsulfonylurinstoffer kan man i benzolsulfonylurinstoffer av den ovenfor angitte formel men hvor Z betyr a) en ved forestring beskyttet hydroksy- eller karboksygruppe, eller b) en ved foretring beskyttet hydroksygruppe eller i det tilfelle at X er en enkel kjemisk binding og R = H, c) en i forhold til karboksyamidgruppen orto-plasert karboksygruppe som er beskyttet ved ftalimiddannelse, frigjør disse ved forsåpning eller katalytisk hydrering og eventuelt behandler fremgangsmåteproduktene med alkaliske midler for saltdånnelse.
Som beskyttelsesgrupper kan det anvendes i det tilfelle at Z er en hydroksygruppe, acylgrup-per, spesielt lavere alkanoyl- og benzoylgruppen, såvel som hydrokarbonrester, spesielt benzyl som er avspaltbare ved forsåpning eller katalytiske hydreringer. I det tilfelle at Z er en karboksygruppe anvendes til beskyttelse en forestring med alkoholer, spesielt lavere alifatiske alkoholer eller ben-zylalkoholer og etterfølgende avspaltning ved forsåpning.
Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan generelt varieres sterkt med hen-syn til reaksjonsbetingelser og tilpasses de eventu-elle forhold. Eksempelvis kan omsetningene gjen-nomføres under anvendelse av oppløsningsmidler ved værelsetemperatur eller, ved forhøyet tempera-tur.
De ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåelige benzolsulfonylurinstoff-deri-vater er verdifulle legemidler, som utmerker seg ved en sterk og fremfor alt langvarig blodsukkersenkende virkning. Deres blodsukkersenkende virkning kunne f. eks. fastslås på kaniner ved at-man foret fremgangsmåteproduktene i vanlige doser på 400 mg/kg og bestemte blodsukkerverdien etter den kjente metode på Hagerdorn-Jensen over et lengere tidsrom.
Således ble det f. eks. fastslått at N-[4-(p-benzamidoetyl) -benzolsulf onyl ] -N'-cykloheksyl-urinstoff bevirker en maksimal blodsukkersenkning (målt etter 6 timer) på 32 %. Etter 24 timer utgjør denne ennu 32 %. Ved administrering av N-[4-(p-benzamidoetyl) -benzolsulf onyl] -N'- (4'-metylcyklohek-syl)-urinstoff senkes blodsukkerspeilet maksimalt omtrent 34%, etter 24 timer utgjør senkningen ennu 31 % og etter 48 timer ennu 20 %. Derimot bevirker ved sammenligningsforsøk det som oralt antidiabetikum kjente og over hele verden som legemiddel anvendte N- (4-metylbenzolsulfonyl) -N'-butyl-urinstoff i den ovenfor angitte dosering rik-tignok en maksimal blodsukkersenkning på 40 %, som imidlertid etter 24 timer igjen er gått tilbake til 0. Ved administrering av den vesentlig lavere dosering på 50 mg/kg på kaniner, som muliggjør en differensiert bestemmelse av den blodsukkersenkende virkning og kommer nærmere den terapeu-tiske dosering ble det funnet at det nye N-[4-(p-benzamido-étyl) -benzolsulf onyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff etter 24 timer bevirker en blodsukkersenkning på 17 % og etter 48 timer ennu en på 11 % og det nye N- [4- (p-benzamidoetyl) -benzolsulfonyl] - N'-(4'-metylcykloheksyl)-urinstoff bevirker etter 24 timer sogar ennu en senkning på 21%, mens den blodsukkersenkende virkning av det kjente N- (4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butylurinstof f ved samme dosering etter 24 timer er sunket til 0.
Videre ble det eksempelvis fastslått at 50 mg/ kg av N-[ 4-(p-fenoksy-acetamidoetyl)-benzolsulf o-nyl] N'-cykloheksyl-urinstoff ved kaniner etter 6 timer bevirker en blodsukkersenkning på 40 %, mens blodsukkerspeilet ved administrering av det kjente N-(4-metyl-benzolsulf onyl)-N'-n-butyl-urinstoff nedsettes med 30 %.
Fremgangsmåteproduktenes sterke virkning blir spesielt tydelig når man nedsetter dosen. Administrerer man N-[4-(p-fenoksyacetamidoetyl)-benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff, eller N- [4- (p-f enylacetamidoetyl) - benzolsulf onyl] - N'-cykloheksyl-urinstoff i doseringer på 1 mg/kg på kaniner, så fastslås det stadig en tydelig blodsukkersenkning, mens det allerede nevnte N-(4-metylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff ved en dosis på mindre enn 25 mg/kg på kaniner ikke mer er virksomt.
Administrerer man N-[4-(p-3-klor-4-metyl-benzamidoetyl) -benzolsulf onyl ] -N'- (4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff i en dosering på 0,2 mg/kg, N-[4-(p-3,5-dimetoksy-benzamidoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,3 mg/kg eller N-[4-(p-3,4-diklor-benzamidoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,3 mg/kg N-[4-(p-2-hydroksybenzamido-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butylurinstoff i en dosering på 2 mg/kg eller N-[4-(p-2-hydroksybenza-midoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,15 mg/kg på kaniner, så fast-slåes alltid en tydelig blodsukkersenkning.
I følgende tabell angis for et antall forbindelser hvis fremstilling er gjenstand for foreliggende oppfinnelse de doseringer i mg/kg som ved kaniner etter oral inngivning nettopp bevirker en entydig fastslåbar senkning av blodsukkerspeilet («terskeldosis»). Til sammenligning skal det henvises til at terskeldosis for det kjente N-(4-metylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff utgjør ca. 25 mg/kg.
De beskrevne benzolsulfonylurinstoffer skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt admini-strerbare preparater med blodsukkersenkende virkning for behandling av Diabetes mellitus og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter, resp. i nærvær av stoffer, som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis be-nyttes: alkaliske midler som alkali- eller jord-alkalihydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater, men også organiske baser, spesielt tertiære nitro-genbaser forutsatt at de er fysiologisk tålbare.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer, som talkum, stivelse, melke-sukker, tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de omtalte benzolsulfonylurinstoffer som virksomt stoff, f. eks. en
tablett eller et pulver med eller uten de nevnte til-setninger, er hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dosis er det da å velge en slik som er tilpasset det anvendte benzolsulfonylurinstoffs virkning og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg, imidlertid kan det også anvendes betraktelig høyere og lavereliggende dose-ringsenheter, som eventuelt før applikasjonen er å dele opp resp. å mangfoldiggjøre.
Eksempel 1.
N-[ 4-( f3-( 2- hydroksy- S- metoksybenzamido)- etyl)-benzolsulfonyl]- N'- cykloheksylurinstoff.
a) 20 g 4-(p-f2-benzyloksy-3-metoksy-benza-rnido^-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 197 °C)
oppløses i 125 ml aceton og 23 ml 2-normal natrium-hydroksyd. Ved 0—5 ° C foregår dråpevis tilsetning av 6,4 ml cykloheksylisocyanat under kraftig omrøring som fortsettes i 3 timer, idet temperaturen langsomt øker til 20 ° C. Oppløsningsmidlet avdestilleres, residuet utdrives med 2-normal klorhy-drogensyre, suges fra og ekstraheres med 1 %-ig ammoniakk. Ammoniakkoppløsningen surgjøres, utfellingen omkrystalliseres fra etanol/vann.
N- [4- ((J- (2-benzyloksy-3-metoksybenzamido) -etyl) - benzolsulf onyl]-N'-cykloheksylurinstoff smelter ved 140 ° C.
b) 9,5 g av det dannede sulfonylurinstoff opp-løses i 150 ml metanol og hydreres med palladium
ved værelsetemperatur. Den beregnede mengde hydrogen opptas i løpet av 25 min. Man frasuger katalysatoren, inndamper oppløsningen og blander med vann. Det utkrystalliserte N-[4-(p-^2-hydroksy-3-metoksybenzamidoJ -etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 168 ° C.
På analog måte som under punkt a) får man med 4-metylcykloheksylisocyanat N-[4-(f}-(2-ben-zyloksy-3-metoksybenzamido) -etyl) -benzolsulfonyl]-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 153 ° C (fra etanol) og herav ved hydrering som under punkt b) N-[4-((3-f2-hydroksy-3-metok-sybenzamido>etyl) -benzolsulf onyl] -N'- (4-metylcyk-loheksyl)-urinstoff av smeltepunkt 175 ° C (fra metanol).
Ved anvendelse av 4-(p-f'4-benzyloksy-3-metok-sybenzamido^-etyl)-benzolsulf onamid (smp. 217°C) og cykloheksylisocyanat får man som under punkt
a) N-[4-(p-f4-benzyloksy-3-metoksybenzamidoJ-etyl)-benzolsulfonyl] -N'-cykloheksylurinstoff av
smeltepunkt 196 ° C og ved hydrering som under punkt b) N-[4-(p-f4-hydroksy-3-metoksy-benza-midoJ-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 112 ° C under spaltning (dime-tylf ormamid/vann).
Med (4-metylcykloheksyl)-isocyanat oppstår med samme sulfonamid N-[4-({3-(4-benzyloksy-3-metoksybenzamido) -etyl) -benzolsulfonyl] - N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff av smeltepunkt 202 ° C (fra metanol/dimetylformamid/vann) og herav ved hydrering N-[4-(p-f4-hydroksy-3-metoksy-benzamido> -etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcyklo-heksyl)-urinstoff med smeltepunkt 118 ° C under spaltning (fra dimetylformamid/vann).
Eksempel 2.
fi- 2- hydroksy- benzamido- etyl)- benzolsulfonyl ) ~ N'- cykloheksyl- urinstoff. 1 g av det ifølge eksempel 19 i søknad nr. 160.301 dannede N-[4-(p-2-benzyloksy-benzamidoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksylurinstoff opp-løses i ca. 150 ml metanol. Etter tilsetning av palla-diumsort ryster man oppløsningen i en hydrerings-beholder med hydrogen. Etter avsluttet hydrogen-opptak frafiltreres reaksjonsoppløsningen fra katalysatoren og inndampes. Det dannede N-[4-(p-2-hydroksy-benzamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cyklo-heksylurinstoff smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 191—193 C.
Eksempel S.
fi- 2- karboksy- benzamido- a.- metyletyl) - benzolsulfonyl]- N'- cykloheksylurinstoff.
34,4 g 4-(p-ftalimido-a-metyletyl)-benzolsulfonamid (sm.p. 165—171 ° C) oppløses i 500 ml aceton. Man tilsetter 27,6 g malt kaliumkarbonat og oppvarmes i 1 time under omrøring og tilbakeløp til kokning. Nå tildryppes 12,5 g cykloheksylisocyanat. Etter 6 timers oppvarming under tilbakeløp og samtidig omrøring avdestilleres acetonet fra reaksjonsblandingen og residuet oppløses i vann. Ved surgjøring med saltsyre får man en utfelling som man igjen oppløser i 1 %-ig ammoniakk. Etter filtrering og surgjøring utkrystalliserer N- [4- (p-2-karboksy-benzamido-a-metyletyl) -benzolsulf onyl] -N'-cykloheksylurinstoff. Stoffets smeltepunkt ligger etter omkrystallisering fra metanol ved 170—171<0>C under spaltning.
På analog måte får man under anvendelse av 4- ((3-ftalimidoetyl) -benzolsulfonamid (sm.p. 225— 227 ° C) N-[4-(p-2-karboksy-benzamidoetyl)-benzol sulfonyl]-N'-cykloheksylurinstoff av smeltepunkt
161—163 ° C under spaltning såvel som under anvendelse av det nettopp nevnte benzolsulfonamid og
isobutylisocyanat vil man få N-[4-(|3-2-karboksy-benzamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-isobutylurinstoff
med sm.p. 145—146 ° C under spaltning.
Den samme forbindelse fåes når man istedenfor
ftalimidet omsetter 4-(f3-2-karboksy-benzamidoetyl)-benzolsulfonamid under anvendelse av et over-skudd av kaliumkarbonat i aceton med isobutylisocyanat.
På analog måte vil man av
4- ((3-2-karboksy-4-klor-benzamidoetyl) -benzolsulfonamid og cykloheksylisocyanat få
N-[4-(p-2-karboksy-4-klor-benzamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksylurinstoff av smeltepunkt
117—118 ° C under spaltning og av
4- (|3-2-karboksy-4-klor-benzamidoetyl) -benzolsulfonamid og 4-metyl-cykloheksylisocyanat få
N- [4- ([3-2-karboksy-4-klor-benzamido-etyl) -benzolsulfonyl ] -N'- (4-metyl-cykloheksyl) -urinstoff av
smeltepunkt 109—110<0>C under spaltning.
Eksempel Jf.
N-[ Jf-(^- 3- hydroksy- benzamido- propylJ- benzolsulfonyl]- N'- cykloheksylurinstof f.
11 g N-[4-(Y-3-acetoksy-benzamido-propyl)-benzolsulfonamid (sm.p. 137 ° C) oppløses i 80 ml
aceton og 32,5 ml 2-n natronlut, avkjøles til
0—5 ° C og blandes under omrøring dråpevis med
cykloheksylisocyanat. Under 3 timers etteromrøring
lar man temperaturen øke til 20 ° C, surgjør og
fjerner aceton i rotasjonsfordamper ved værelsetemperatur. Residuet ekstraheres med 1 %-ig ammoniakk, ekstraktet surgjøres og utfellingen fra-suges. Man omkrystalliserer fra metanol/vann og
får på grunn av avacetylering av hydroksygruppen
i alkalisk reaksjonsmiljø N-[4-(Y-3-hydroksyben-zamido-propyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 173—174,5 ° C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive benzolsulfonylurinstoffer med formelhvori fenylengruppen kan være substituert med klor i 4-stilling, R betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere fenylalkyl, R' betyr a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl med 2—6 karbonatomer, b) lavere fenylalkyl, fenylcyklopropyl, c) lavere cykloheksylalkyl, cykloheptyl-metyl, cykloheptyletyl eller cyklook-tylmetyl, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkylen-cykloheksenyl, endoalkylencyklohek-sylmetyl eller endoalkylen-cykloheksenylmetyl med 1—2 endoalkylen-karbonatomer, e) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksy-cykloheksyl, f) cykloalkyl med 5—8 karbonatomer, g) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl, h) tienyl, X betyr en enkel kjemisk binding eller et broledd bestående av en mettet eller umettet, rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1—6 karbonatomer og eventuelt en -O- eller -S—gruppe, Y betyr en mettet, rett eller forgrenet hydrokar bonkjede med 1—4 karbonatomer, Z betyr hydroksy, karboksy, Z' betyr hydrogen eller når Z er hydroksy, betyr Z' også lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, eller deres salter, karakterisert ved at man i benzolsulfonylurinstoffer av den ovenfor angitte formel men hvor Z betyr a) en ved forestring beskyttet hydroksy-eller karboksygruppe, eller b) en ved foretring beskyttet hydroksygruppe eller i det tilfelle at X er en enkel kjemisk binding og R = H, c) en i forhold til karboksyamidgruppen orto-plasert karboksygruppe som er beskyttet ved ftalimiddannelse, fri-gjør disse ved forsåpning eller katalytisk hydrering og eventuelt behandler fremgangsmåteproduktene med alkaliske midler for saltdannelse.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO16030665A NO118555B (no) | 1963-10-19 | 1965-11-02 |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF41042A DE1185180B (de) | 1963-10-19 | 1963-10-19 | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
| DEF0042062 | 1964-02-20 | ||
| DEF0042933 | 1964-05-21 | ||
| DEF0043268 | 1964-06-26 | ||
| NO155188A NO118548B (no) | 1963-10-19 | 1964-10-17 | |
| NO16030665A NO118555B (no) | 1963-10-19 | 1965-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO118555B true NO118555B (no) | 1970-01-12 |
Family
ID=27544828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO16030665A NO118555B (no) | 1963-10-19 | 1965-11-02 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO118555B (no) |
-
1965
- 1965-11-02 NO NO16030665A patent/NO118555B/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO155188B (no) | Bevegelig fottrinn for et kjoeretoey. | |
| NO118548B (no) | ||
| NO160305B (no) | Elektrode som omfatter en elektrokatalysator. | |
| JP3043430B2 (ja) | ２−アルキルピロリジン類 | |
| NO162257B (no) | Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil. | |
| NO159166B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. | |
| NO159754B (no) | Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea). | |
| NO159136B (no) | Truseinnlegg. | |
| NO154882B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(1,4-benzodioksanyl)) -2-imidazolin. | |
| NO163432B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av frisk ost. | |
| NO145805B (no) | Tannhjulsdrev. | |
| NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
| NO167775B (no) | Fremgangsmaate til transkoding av farge samt fargetranskoder som gjoer det mulig aa forbinde to forskjellige fargedefinisjonsutstyr. | |
| JPH01131156A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| NO155814B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotikum a/16686 faktorer a1, a2, a3. | |
| NO159998B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat. | |
| DE1518877B2 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| NO163506B (no) | Montering av senkbar tildekning ved lysarmatur. | |
| NO118555B (no) | ||
| NO160864B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av et varmebehandlet nikkel-jern-basert legeringsprodukt. | |
| US3879403A (en) | Benzenesulfonylurea derivatives | |
| NO771728L (no) | Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling | |
| NO118547B (no) | ||
| US3932503A (en) | Benzenesulfonyl ureas | |
| NO154884B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutiske aktive 4-iazo-androstan-dioner. |