NO117369B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO117369B
NO117369B NO65158028A NO15802865A NO117369B NO 117369 B NO117369 B NO 117369B NO 65158028 A NO65158028 A NO 65158028A NO 15802865 A NO15802865 A NO 15802865A NO 117369 B NO117369 B NO 117369B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
compound
acid
imidazo
phenyl
Prior art date
Application number
NO65158028A
Other languages
English (en)
Inventor
A Raeymaekers
D Thienpont
P Demoen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO117369B publication Critical patent/NO117369B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo [2,1-b] thiazoler.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye kjemiske forbindelser og generelt nye derivater av imidazo-[2,1-b]thiazoler med formelen
hvori den prikkede linje mellom 2- og 3-stillingene betyr en eventuell binding, og Ar er valgt fra den gruppe som består av tienyl, furyl, fenyl og substituert fenyl hvori substituenten er halo-gen fortrinnsvis klor, brom og fluor, nitro, amino eller trifluormetyl, naftyl, fortrinsvis a-naftyl, eller benzyl, forutsatt at når Ar er benzyl eksisterer det en mettet binding mellom 2- og 3-
stillingene for imidazo[2,l-b]thiazolkjernen. Den substituerte fenyl kan ha en eller flere av de tidligere nevnte substituenter, skjønt i de foretrukne forbindelser er substituenten singel og i 3-stilllngen i fenyl ringen. Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstillingen av terapeutiske, aksepterbajre syreaddisjonssalter av de tidligere nevnte forbindelser.
Hvis det finnes en dobbeltbinding mellom 2-og 3-stillingene, kan de respektive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse betegnes som 5,6-dihydro-6-Ar-imidazo[2,l-b]thiazoler, og når det ikke finnes slik dobbeltbinding dvs. en mettet binding eksisterer mellom 2- og 3-stillingene, kan de respektive forbindelser betegnes som 2,3,5,6-tetrahydro-6-Ar-imidazo[2,l-b]-.thiazoler.
De nye forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av flere fremgangsmåter som vist ved re aksjoner på følgende formelskjema. Under disse reaksjoner kan det med fordel anvendes forhøyede temperaturer. Organiske oppløsnings-midler som kan anvendes med fordel ved ut-førelse av de nødvendige reaksjoner, omfatter 4-metyl-2-pentanon, benzen, toluen, zylen, hep-tan, tetrahydrofuran, dioksan, eter og lignende. Det kan også anvendes oppløsningsmidler slik som lavere alkanoler slik som f. eks. etanol, butanol, 2-propanol etc.
En foretrukket fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formel 1, hvori Ar er forskjellig fra benzyl, med en thiazolidin med formel 2 slik at man får en 3-substituert thiazolidin med formel 3 som deretter kan reduseres til de tilsvarende karbinoler med formel 4. Denne reduksjon utføres med egnede reduksjonsmidler slik som et alkali metal borhydrid f. eks. litium kalium eller natrium borhydrid i nærvær av et egnet organisk oppløsningsmiddel slik som en eter f. eks. di-etyleter, dietylen glykol, tetrahydrofuran etc. eller en alifatisk alkohol f. eks. metanol, etanol, 2-propanol, 2-butanol o.l.
En alternativ fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene som representeres av formel 4 omfatter omsetning av en thiazolidin med formel 2 med en forbindelse med formel 7. Azylering av disse karbinoler gir den tilsvarende forbindelse med formel 5. De nye forbindelser 6 som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan fåes ved ring-slutning av enten forbindelsene 4 eller 5. Ring-slutning kan oppnåes ved oppvarming av forbindelsene 4 eller 5 med et egnet kondensasjonsmiddel slik som thionylklorid, fosforoksyklorid, fosforpentaklo-rld, sink'-kllorid, polyfosforsyre etc. og fortrinsvis i nærvær av et lavere alifatisk syrean-hydrid slik som eddiksyreanhydrid, propionsyre-anhydrid og lignende.
Som et alternativ kan forbindelsene 6 som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved ring-slutning av en substituert ety-lendiamin representert av formelen 8 hvori Ar kan være benzyl, slik at man får den tilsvarende 2 -mercapto-lmldazolin med formelen 9. Denne ringslutning kan oppnåes med svovel-holdig reaksjonsdeltager slik som karbon di-sulfid, tiocyansyre o.l. Det dannede 2-mercapto-imidazolin 9 blir deretter behandlet med en forbindelse med formel 10, slik at man får 2,3,5,6-tetrahydro-6-Ar-imidazo [2,1 -b] thiazoler (6).
5,6-dihydro-6-Ar-imidazo[2,l-b]thiazoler (6)
som får fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan fåes ved å behandle 2-mercaptoimi-dazolin (9) med et acetaldehyd derivat med formel (11).
Som anvendt i foregående reaksjonsskje-maer betyr den prikkede linje en eventuell binding symbolet Ar er som tidligere angitt, og X betyr en reaktiv ester av den tilsvarende alkohol med en sterk uorganisk eller organisk syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, paratoluensvovelsyre, metansvovelsyre og lignende, og Y betyr oksygen eller di-lavere al-koksy, og R er valgt fra den gruppe som består av hydrogen! og acyl, idet acylet kan være alifatisk eller aromatisk slik som acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl og lignende, skjønt acetyl foretrekkes.
Acetylering av forbindelsene (3) hvori R er hydrogen slik at man får de tilsvarende forbindelser hvori R er acyl kan oppnåes ved hjelp av den vanlige acyleringsteknikk med tilsvarende acyleringsmidler slik som anhydridet av en lavere alifatisk syre eller et acylhalogenid f. eks. acetylklorid, benzoylklorid etc. Lignende acylering kan anvendes ved acylering av forbindelsene (4) til forbindelsene (5).
En alternativ fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene hvori Ar er 6-(4-nitrofenyl)- er en nitrering av de tilsvarende 6-fenylforbindelser respektive. Etterfølgende reduksjon av 6-(4-nitrofenyl)-forbindelsen med egnede reduksjonsmidler som tidligere beskrevet eller ved katalytisk hydrering gir den tilsvarende 6 (4-amino-f enyl) forbindelse.
Forbindelsene kan isoleres som de fri baser ved hjelp av syntetiske fremgangsmåter som normalt anvendes. Disse forbindelser kan i baseform omdannes til terapeutisk aktive ikke-giftige syreaddlsjonssalter ved behandling med en tilsvarende syre slik som f. eks. en uorganisk syre slik som hydrohalogensyre f. eks. hydro-klorsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre, eller tiocyansyre, en fosfor-syre, og organisk syre slik som eddiksyre, pro-pionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyrudruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fu-marsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzo-syre, kanelsyre, mandelsyre, metansvovelsyre, etansvovelsyre, hydroksyetansvovelsyre, ben-zensvovelsyre, paratoluensulfonsyre, salisylsyre, paraminosalisylsyre, 2-fenoksybenzosyre eller 2-acetoksybenzosyre. Omvendt kan saltformen omdannes på vanlig måte til en fri base.
Uten å være bundet tdl noen teori antas det at ring-kjernen i basene kan eksistere i form som f. eks, i strukturene 6a og 6b på for-melskjemaet, mens syreaddisjonssaltene kan an-gis ved følgende strukturer 13:
hvori Z" betyr saltanjonet. Fremstillingen av slike former ligger innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
De nye forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som antel-mintikum og er blitt funnet å være særlig effektiv f. eks. mot Ascaridiagalli, Heterakis gallinae og Capillaria obsignata hos høns mot lunge-ormer hos sauer og storfe f. eks. Dictyocaulus filaria og Dictyocaulus viviparus mot innvols-ormer hos sauer og storfe f .eks. Haemoncus contortos, og Ostertagla spp., Trichostronglylus sp., Cooperia sp., Nematodirus fillicolis, Oesap-hagostomum sp., Strongyloides papillosus, Bunostomum trigonocephalum, Charbertia ovina og Trichuris ovis, og mot Toxocara canis og Toxacaris leonina hos hunder.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes således til å drepe helminikum hvor infiserte subjekter behandles med en effektiv antelmintisk mengde av disse forbindelser. For dette formål kan det med fordel anvendes cirka en til ca. 160 milligram pr. kg legemsvekt.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan f. eks. anvendes i form av farmaseutiske og veterinære preparater inneholdende en antelmintisk mengde av forbindelsene eller saltene av disse i blanding eller i forbindelse med en egnet organisk eller uorganisk fast eller flytende farmaseutisk bærer slik som f. eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, magne-siumstearat, talkum, vegetabilsk olje, gummier, polyalkylenglykoler etc. Blandingene settes sammen ved hjelp av vanlige fremgangsmåter og kan være i en hvilken som helst av de vanlige farmaseutiske former f. eks. for oral og parenteral administrasjon slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, injiserbare midler, pul-vere, oppslemninger, granulat, kapsler, tabletter og pellets, inklusive enhetsdoseformer samt andre hensiktsmessige former som kan være egnet for veterinær og farmaseutisk bruk. De kan være sterilisert som f. eks. for parenteral administrering og/eller kan inneholde hjelpemidler slik som vanlige hjelpemidler, preser-veringsmldlier, stabiliseringsmidler, fuktnings-midler, dispergeringsmldler, disentigreringsmid-ler eller emulgeringsmidler, fyllstoffer, puffere, bakteriostater, bakteriocide midler, sporiside midler, fortykningsmidler, preserveringsmidler, farveundermidler etc. De kan også inneholde videre veterinære eller terapeutisk nyttige stoffer inkl. f. eks. andre kjente antelmintiske stoffer slik som pyrivinium, pamoat, piperazin
citrat, 2-p-metoksy-etylpyridin o.l. De nye forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende
oppfinnelse kan også anvendes som tilsetninger
og forblandinger for dyriske drikker, for også videre. I slike blandinger og sammensetninger
skal konsentrasjonen av'forbindelsene være minst ca. 0,01 vektsprosent fortrinsvis minst ca. 0,05 pst. Konsentrasjonen av forbindelsen kan variere sterkt utover disse tall avhengig av den form blandingen har, og i noen tilfelle kan konsentrasjonen for forbindelsen gå så høyt opp som ca. 50 pst. Den mengde som administreres kan også avhenge av det alvorlige tilfelle som behandles eller av de dyr som behandles. Generelt kan blandingene pr. doseenhet inneholde minst ca. 0,5 milligram av den angjeldende imidazo[2,l-b]thiazol og i noen tilfelle kan mengden pr. doseenhet være så høy som ca. 500 milligram.
Som nevnt ovenfor kan blandingen av imidazo[2,l-b]tiazoler også inneholde andre lege-midler av kjent veterinær anvendelse f. eks. andre antelmintiske midler slik som midlet kjent som metyridin (2-|3-metoksyetylpyridin) som er beskrevet i det britiske patent nr. 889 748. Slike blandinger som inneholder 2-|3-metoksyetylpyridin er verdifulle for fjernelse av et stort område av orminfeksjoner hos sauer og storfe, og er særlig effektive mot rominfeksjoner inneholdende medlemmer av Trichuris sp., og kan sammensettes som beskrevet ovenfor således at det er egnet for enten oral eller parenteral administrering.
F. eks. kan slike blandinger som er egnet for oral administrasjon være flytende eller faste blandinger. Egnede flytende blandinger omfatter f. eks. vandige konsentrerte oppløsninger av aktive bestanddeler, hvilke oppløsninger even-tuelt kan inneholdte en eller flere buffere og/ eller stabiliserende midler f. eks. natriumbi-sulfit, hydroksylamin eller et syreaddisjonssalt f. eks. hydrokloridet. De flytende blandinger omfatter også f. eks. oppløsninger i en vegetabilsk olje f. eks. arachis olje, dimetylacetamid, poly-alkylenglykoler. De faste blandinger omfatter tabletter, siruper, pellets eller kapsler som kan settes sammen idet det anvendes vanlige hjelpemidler. Som et alternativ kan de faste blandinger være i form av dispergerbare blandinger som inneholder minst et absorberende fast stoff f. eks. fullers jord eller kiselgur. De faste blandinger kan være i form av forblandings-forblandinger egnet for tilsetning til dyrefor eller i form av dyreforblandinger som er sam-mensatt på medisinsk grunnlag f. eks. blandinger omfattende de aktive bestanddeler og dyrefor. Blandinger egnet for parenteral administrering omfatter f. eks. steril injiserbar vandig og ikke-vandig oppløsning eller suspensjoner.
Som foretrukne blandinger som inneholder imidazo[2,l-b]thiazoler og 2-p-metoksyetylpyri-din kan f. eks. nevnes blandinger som inneholder mellom 50 og 200 vektsdeler 2-(3-metoksy-étylpyridin eller et salt av dette f. eks. hydroklorld, og 1,0—20 vektsdeler dl-6-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo-[2,l-b]thiazol eller et salt av dette f. eks. hydrokloridet. Slike blandinger kan sammensettes og administreres på en slik måte at det administreres eni dose på 50— 200 milligram pr. kg legemsvekt av 2-|3-metok-syetylpyridin eller et salt av dette f. eks. hydrokloridet, og 1,0—20 milligram pr. kg legemsvekt av dl-6-fenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo-[2,l-b]thiazol eller et salt av dette f. eks. hydrokloridet.
Følgende eksempler 1—7 illustrerer den metode som anvendes til fremstilling av de ut-gangsmaterialer som benyttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1.
En blanding av 17,5 deler 3-klor-fenacyl-bromid, 7,5 deler 2-amlno-thiazol og 120 deler acetonitril omrøres og oppvarmes (vannbad) i en time. Etter avkjøling frafil tr er es det utfeldte produkt og tørkes og gir 2-imino-3-(3-klor-benzoyl-metyl)-thiazolin hydrobromid med smeltepunkt 215—216°C.
Idet masn følger den fremgangsmåte som angitt i eksempel 1bg erstatter 3-klor-fenasyl-bromid med ekvlmolekulare mengder av de tilsvarende brom-metylketoner, og omsetter disse med 2-amino-thiazolidin, fåes de forbindelser som angitt i følgende tabell:
Forbindelser med formelen:
Eksempel 2.
En blanding av 13,5 deler 4-nitro-fenalcyl-bromid, 7,1 deler 2-(acetyl-amino)-thiazol og 80 deler toluen oppvarmes i et lukket rør i ca. 96 timer til en temperatur melom 105—115°C. Det dannede bunnfall frafiltreres, vaskes med kokende toluen og omkrystalliiseres fra 120 deler metanol og gir 2-(acetyl-imino)-3-(4-nitro-benzoyl-metyl)-thiazolin hydrobromid med smeltepunkt 216—218°C.
Eksempel 3.
En blanding av 21 deler 2-imino-3-(3-brom-benzoyl-metyl)-thiazolidin hydrobromid, 16,8 deler eddiksyreanhydrid, 16,8 deler tørr pyridin og 275 deler tørr kloroform omrøres og kokes med tilbakeløpskjøler i 6 timer. Etter avkjøling vaskes reaksjonsblandingen med ammonium-hydroksydoppløsnlng. Det organiske lag skilles fra, tørkes og fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i 2-propanol og gassformet hydrogenklorid innføres i oppløsningen. Det utfeldte salt frafiltreres og tørkes og gir 2-(acetyl-imino)-3-(3-brom-benzoyl-metyl) -thiazolidin hydroklorid med smeltepunkt 162—165°C.
Idet man følger fremgangsmåten som angitt i eksempel 3 og erstatter 2-imino-3-(3-brom-benzoyl-metyl)-thiazolidin med ekvimolekulare mengder av den tilstående 2-imino-3-(acylmetyl)-thiazolidin fåes de forbindelser som angitt i følgende tabell:
Forbindelser med formelen:
Eksempel 4.
En blanding av 50 deler 2-imino-3 [ (4-f luor-benzoyl)-metyl]-thiazolin hydrobromid og 320 deler metanol tilsettes porsjonsvis 12 deler natrium tetrahydridoborat, mens temperaturen holdes på 0°C. (isbad). Etter at tilsetningen er fullstendig (svak eksoterm reaksjon) omrøres blandingen i en time ved, romtemperatur. Det utfeldte faste stoff frafiltreres og filtratet fordampes. De sammenslåtte faste stoffer omrø-res i 10 min. med 175 deler 25 pst.'ig hydrobromsyre. Det utfeldte salt frafiltreres, vaskes med 2-propanol og tørkes og gir dl-2-imino-3-[2-hydroksy-2- (4-fluorf enyl) -etyl] -thiazolin hydrobromid med smeltepunkt 196—203°C.
Idet man følger den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4 og erstatter 2-imino-3-[ (4-fluorbenzoyl)-metyl] -thiazolin hydrobromid med ekvimolecular mengder 2-imino-3-[(3-brom-benzoyl) -metyl] -thiazolin hydrobromid, fåes forbindelsen dl-2-imino-3- (p-hydroksy-3-brom-fenetyl)-thiazolin hydrobromid med smeltepunkt 245,5—246°C.
Eksempel 5.
En blanding av 15 deler dl-2-imino-3-(|3-hydroksy-3-brom-f enetyl) -thiazolin hydrobromid, 24 deler thionyl klorid og 115 deler eddiksyreanhydrid omrøres og kokes med tilbakeløps-kjøler i 30 min. i et oljebad. Deretter tilsettes en annen porsjon på 19 deler thionylklorid, og det hele omrøres og kokes med tilbakeløpskjøler i videre 30 minutter. Det dannede acetylklorid av destilleres på oljebad ved en temperatur på 150—160°C. i løpet av ca. 2 timer. Residuet fordampes. Det oljeaktige residum oppløses i en blanding av 300 deler vann og 30 deler konsentrert saltsyre. Denne oppløsning kokes i noen få minutter med aktivert trekull, filtreres varmt og etter avkjøling av filtratet til romtemperatur utfelles et fast stoff. Dette frafiltreres (filtratet settes tilside) og tørkes og gir dl-2-(acetyl-imino) -3- (p-acetoksy-3-brom-f enetyl) -thiazolin hydroklorid med smeltepunkt 143,5—149 °C.
Filtratet som var satt tilside gjøres alkalisk med ammoniumhydroksydoppløsning og ekstraheres med toluen. Ekstraktet tørkes over na-triumsulfat, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i aceton, og denne oppløs-ning fordampes på ny. Det faste residuum omkrystalliseres fra en blanding av 64 deler benzen og 40 deler petroleumeter, og gir dl-2-(acetyl-imino) -3- (p-hydroksy-3-brom-f enetyl) - thiazolin med smeltepunkt 151—152°C.
Eksempel 6.
En suspensjon av 9 deler 2-(acetyl-imino)-3- (3-brom-benzoyl-metyl) -thiazolidin-hydroklorid i 80 deler metanol tilsettes 1,81 deler na-triumborhydrid ved en temperatur mellom 0— 5°C. Etter at tilsetningen er fullstendig, om-røres det hele i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres fra et utfeldt fast stoff, og filtratet fordampes. Den faste rest sammen med det faste produkt som er frafilt-rert utrøres med vann, og blandingen ekstraheres med kloroform. Ekstrakten tørkes og fordampes. Den oljeaktige rest krystalliseres i toluen og gir dl-2-(acetyl-imino)-3-((3-hydroksy-3-brom-f enetyl) -thiazolidin med smeltepunkt 141,5—142,5°C.
Idet man følger den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 6 og erstatter 2 (acetyl-imino) -3- (3-brom-benzoyl-metyl) -thiazolidin med ekvimolekulare mengder av den tilsvarende 2- (acetyl-imino) -3- (acylmetyl) -thiazolidin fåes deforbindelser som er angitt i følgende tabell:
Forbindelser med formelen:
Eksempel 7.
Fra 25,2 deler dl-p-amino-fenetyl-amin dihydro-klorid frigjøres den fri base som følger: 25,2 deler dl-p-amino-fenetyl-amin dihydroklorid oppløses i 40 deler vann. Denne oppløsning gjøres alkalisk med 9,6 deler natriumhydroksyd og ekstraheres med etanol. Det utfeldte natrium-klorid frafiltreres, og filtratet tilsettes 8,15 deler karbondisulfid (eksoterm reaksjon). Blandingen omrøres og kokes med tilbakeløpskjøler i 1 time i oljebad. Deretter tilsettes en del konsentrert saltsyre, og blandingen omrøres igjen og kokes med tilbakeløpskjøler i 10 timer. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Det utfeldte produkt frifiltreres, vaskes med vann og aceton og tørkes og gir dl-2-tio-4-fenyl-imidazolidin med smeltepunkt 194—195°C.
Idet man følger den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 7, og erstatter dl-p-amino-fenetylamin-dihydrokloridet med ekvimolekulare mengder av dl-l,2,-diamin-3-fenyl-propan dihydroklorid fåes forbindelsen dl-2-mercapto-4-benzyl-2-imidazolin med smeltepunkt 152— 154,5°C.
Følgende eksempler 8—18 illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 8.
En oppløsning av natriumetoksyd fremstillet på vanlig måte idet man går ut fra 0,46 deler natrium i 80 deler etanol, tilsettes 3,6 deler dl-2-tio-4-fenyl-imidazolidin. Etter at tilsetningen er fullstendig, omrøres det hele og kokes med tilbakeløpskjøler i 15 min. Deretter tilsettes 3,1 deler klor acetaldehyd-dietylacetal. Blandingen omrøres og kokes med tilbakeløpskjøler i 1 time. Etter avkjøling fordampes etanolet. Residuet tilsettes 28 deler konsentrert saltsyre, og det urea-gerte utgangsmateriale frafiltreres. Etter kok-ning med tilbakeløpstkjøler av filtratet i en time fordampes saltsyren. Residuet oppløses 1 20 deler vann. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk med ammonium hydroksyd og ekstra heres med kloroform. Ekstraktet tørkes og fordampes. Resten oppløses i 20 deler kokende 2-propanol. Denne varme oppløsning tilsettes en varm opløsning av en ekvivalent mengde oksalsyre dihydrat i 20 deler 2-propanol. Etter av-kjøling til romtemperatur, frafiltreres det utfeldte oksalat, og omkrystalliseres fra 40 deler kokende 2-propanol. Etter avkjøling frifUtreres det faste oksalat, vaskes deretter med 2-propanol og eter, og tørkes og gir dl-5,6-dihydro-6-fenyl-imidazo [2,l-b]thiazol oksalat med smeltepunkt 183—184,5°C.
Eksempel 9.
En blanding av 75 deler dl-2-imino-3-(|3-hydroksy-fenetyl)-thiazolin hydrobromid og 184 deler thionylklorid tilsettes omhyggelig 600 deler eddiksyre anhydrid under avkjøling i isbad. Når en homogen blanding er oppnådd, fjernes kjølebadet og det hele omrøres og kokes med tilbakeløpskjøler i 10 minutter. Deretter tilsettes pors jons vis den annen porsjon på 96 deler thionylklorid, og det hele omrøres og kokes med til-bakeløpskjøler i 30 minutter. Det dannede acetylklorid avdestilleres (indre temperatur på 137°C). Residuet fordampes i vakuum. Residuet opløses i en blanding av 800 deler vann, og 80 deler konsentrert saltsyre. Etter henstand i 30 minutter filtreres blandingen fra en del uoppløst stoff, og filtratet gjøres alkalisk med 200 deler ammonium hydroksyd, og ekstraheres deretter med toluen (suksessivt 120, 80 og 80 deler). De sammenslåtte ekstrakter tørkes over mangesiumsulfat, filtreres, vaskes med 120 deler toluen, og filtratet fordampes i vakuum. Residuet oppløses i en kokende blanding av 32 deler 2-propanol og 16 deler heksan. Denne varme oppløsning tilsettes en varm oppløsning av 31 deler oksalsyredihydrat i 40 deler 2-propanol. Etter avkjøling til 4°C frafiltreres det faste salt, vaskes på filtre med 2-propanol og tørkes, og gir dl-5,6-dihydro-6-fenyl-imidazo [2,1-b]-thiazol oksalat med smeltepunkt 186,8—187,5°C (dekomponeres).
Idet man følger den fremgangsmåte som angitt i eksempel 9 og erstatter dl-2-imino-3-(|3-hydroksy-fenetyl-thiazolin hydrobromid med ekvimolekulare mengder dl-2-imino- [2-hydroksy-2- (4-fluor-fenyl) etyl] -thiazolin hydrobromid fåes forbindelsen dl-5,6-dihydro-6-(4-fluor-fenyl)-imidazo [2,l-b]thiazol oksalat med smeltepunkt 168—173°C.
Eksempel 10.
16 deler tionylklorid tilsettes 4,5 deler dl-2-(acetyl-imino)-3-(p-hydroksy-3-brom f enetyl)-thiazolidin ved en temperatur under 10°C under
omrøring. Etter at tilsetningen er fullstendig,
omrøres det hele i 2 timer ved romtemperatur.
Deretter tilsettes dråpevis 50 deler eddiksyre anhydrid ved en temperatur under 15°C. Etter at tilsetningen er fullstendig, avdestilleres det dannede acetylklorid hvoretter blandingen om-røres og kokes med tilbakeløpskjøler i 2 timer. Reaksjonsblandingen fordampes. Residuet opp-løses i en blanding av 100 deler vann og 10 deler saltsyre. Oppløsningen filtreres. Filtratet gjøres alkalisk med ammonium hydroksydopp-løsning og ekstraheres med toluen. Ekstraktet tørkes over natriumsulfatet og fordampes. Den oljeaktige rest opløses i aceton, og gassformet hydrogenklorid innføres i oppløsningen. Det utfeldte salt frafiltreres og tørkes og gir dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-(3-brom-fenyl)-imidazo [2,1-b]-thiazol hydroklorid med smeltepunkt 194— 195,5°C.
Idet man følger den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 10, og erstatter dl-2-(acetyl-imino) -3 (p-hydroksy-3-brom-f enetyl) -thiazolidin med ekvimolekulare menger av den tilsvarende dl-2 (acetyl-imino) -3- (p-hydroksy-Arethyl)-thiazolidin, fåes de forbindelser som angitt i følgende tabell:
Forbindelser med formelen:
Eksempel 11.
En oppløsning av 2 deler dl-2-(acetyl-imino)-3-[2-hydroksy-2-(2-thienyl)-etyl]-thiazolin i 16 deler thlonylklorid og 45 deler kloroform omrøres og kokes med tilbakeløps-kjøler i en time. Etter avkjøling ekstraheres det hele med vann. Den sure vandige oppløsning skilles fra og vaskes med toluen, gjøres alkalisk med ammoniumhydroksydoppløsning og ekstraheres med kloroform. Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i 40 deler kokende 2-propanol. Denne varme oppløsning tilsettes en varm opp-løsning av en ekvivalent mengde oksalsyre dihydrat i 2-propanol. Etter avkjøling til romtemperatur frafiltreres det utfeldte oksalat og tørkes i vakuum og gir dl-5,6-dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo [2,1-b] thiazol oksalat med smeltepunkt 192—193°C.
Idet man følger den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 11 og erstatter dl-2-(acetyl-imino)-3-[2-hydroksy-2-(2-thienyl)-etyl]-thiazolin med ekvimolekulare mengder dl-2-( acetyl-imino) -3-[ (2-furyl) -2-hydroksyl-etyl]-thiazolin og respektive dl-2-(acetyl-imino)-3-(P-hydroksy-fenetyl)-thiazolin fåes forbindelsene dl-5,6-dihydro-6-(2-furyl)-imidazo-[2,1-b thiazol]oksalat med smeltepunkt 166—173° C (dek.) og dl. 5,6-dihydro-6-fenyl-imidazo[2,l-b] thiazol oksalat med smeltepunkt 185,5°C (de-komponering).
Eksempel 12.
En blanding av 6 deler dl-2-(aceyl-imino)-3-[2-hydroksy-2-(2-thienyl)-etyl]-thiazolin og 80 deler fosforoksyklorid oppvarmes på vannbad i 2 timer til en temperatur på 100°C. Etter av-kjøling helles reaksjonsblandingen i vann. Det hele gjøres alkalisk med ammoniumoksydoppløs-ning og ekstraheres med toluen. Ekstraktet tør-kes over magnesiumsulfat og fordampes i vakuum. Den oljeaktige rest opløses i 40 deler kokende 2-propanol.
Denne varme oppløsning tilsettes en varm oppløsning av en ekvivalent mengde oksalsyredihydrat i 2-propanol. Etter avkjøling til romtemperatur frafiltreres det utfeldte salt og tørkes i vakuum og gir dl-5,6-dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo [2,1-b] thiazol oksalat med smeltepunkt 193—194°C.
En vandig oppløsning av dette salt gjøres alkalisk med ammonium hydroksyd og ekstraheres med toluen. Ekstraktet tørkes over magnesium sulfat og fordampes. Den oljeaktige rest krystalliseres fra 12 deler zylen. Det faste stoff frafiltreres og tørkes i vakuum og gir dl-5,6-dihydro-6- (2-thienyl) -imidazo[2,l-b]thiazol
med smeltepunkt 58—62°C.
Idet man følger den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 12 og erstatter dl-2-(acetyl-imino) -3- [2-hydroksy-2- (2-thienyl) -etyl] - thiazolin med ekvimolekulare mengder dl-2-(acetyl-imino) -3- (p-hydroksy-f enetyl) - thiazolin fåes forbindelsen dl-5,6-dihydro-6-fenyl-imidazo[2,l-b]thiazol hydroklorid med smeltepunkt 175—177°C.
Eksempel 13.
En omrørt oppløsning av 15 deler dl-2- (acetyl-imino) -3-(p-hydroksy-4-fluor-f enetyl) - thiazolidin i 60 deler tørr kloroform tilsettes dråpevis 6,8 deler thlonylklorid ved en temperatur på 30 °C. Etter at tilsetningen er fullstendig, omrøres det hele i en time ved 30°C. Deretter tilsettes dråpevis en oppløsning av 21,9 deler kalium karbonat i 40 deler vann ved romtemperatur, og etterat tilsetningen er fullstendig, omrøres det hele i en time ved romtemperatur etterfulgt av omrøring og tilbake-løpskjøling i en time og 30 minutter. Etter av-kjøling tilsettes 100 deler vann. Kloroformlaget skilles fra, tørkes over kaliumkarbonat, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i 16 deler 2-propanol. Denne oppløsning tilsettes 2-propanol som tidligere er mettet med gassformet hydrogenklorid. Det utfeldte produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra 2-propanol og gir dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-(4-fluor-fenyl)-imidazo[2,l-b]thiazol hydroklorid med smeltepunkt 249—252°C.
Idet man følger den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 13 og erstatter dl-2-(acetyl-imino) -3-Op-hydroksy-4-fluor-f enetyl)-thiazolidin med ekvimolekulare mengder dl-2-(acetyl-imino) -3- (p-hydroksy-Ar-etyl) -thiazolidin fåes de forbindelser som angitt i følgende tabell:
Forbindelser med formelen:
Eksempel 14.
En suspensjon av 7,5 deler dl-2-mercapto-4-benzyl-2-imidazolin, 1,15 deler litiumamid i 160 deler zylen omrøres og kokes med tilbakeløps-kjøler i 15 minutter. Etter avkjøling settes blandingen til en oppløsning av 10,4 deler 1,2-dibrom-etan i 40 deler zylen. Etter tilsetningen er fullstendig, omrøres det hele, og kokes med tilbakeløpskjøler i 30 minutter. Deretter tilsettes 10 deler pyridin, og det hele omrøres videre og kokes med tilbakeløpskjøler i 30 min. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsettes suksessivt 100 deler vann, og 20 deler ammonium-hydroksyd. Det vandige lag skilles fra og ekstraheres 2 ganger med kloroform. De sammenslåtte organiske lag tørkes over magnesiumsulfat og fordampes i vakuum. Den oljeaktige rest opp-løses i 2-propanol, og denne oppløsning tilsettes 2-propanol som på forhånd er mettet med gassformet hydrogenbromid. Det utfeldte produkt frafiltreres og tørkes i vakuum og gir dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-benzyl-imidazo [2,1-b] thiazol hydrobromid med smeltepunkt 200—205,5°C.
Idet man følger den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 14 og erstatter dl-2-mercapto-4-benzyl-2-imidazolin med ekvimolekulare mengder dl.-2-mercapto-4(5)-fenyl-imidazolin fåes forbindelsen dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyl-imidazo[2,1-b]thiazol hydroklorid med smeltepunkt 264—266°C.
Eksempel 15.
Fra 6 deler dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyl-imidazo[2,l—b]thiazol oksalat frigjøres den fri base på vanlig måte og ekstraheres med toluen. Etter tørkning fordampes den organiske opp-løsning. Den oljeaktige rest oppløses i 80 deler aceton og gassformet hydrogenklorid innføres i oppløsningen. Det utfeldte hydrokloridsalt frafiltreres og tørkes og gir dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyl-imidazo [2,l-b]thiazol hydroklorid med smeltepunkt 261,5—264,5°C.
Idet man følger den fremgangsmåte som angitt i eksempel 15 og erstatter saltsyren med ekvimolekulare mengder av den tilsvarende syre og omsetter denne med den tilsvarende 6-substituerte 5,6-dihydro-imidazo [2,l-b]thiazol fåes de forbindelser som er angitt i følgende tabell:
Forbindelser med formelen:
Eksempel 16.
En blanding av 6 deler dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyl-imidazo [2,l-b]thiazol nitrat og 110 deler svovelsyre omrøres i 5 dager ved romtemperatur. Deretter helles blandingen på knust is. Det hele gjøres alkalisk med ammoniumhydrok-sydoppløsning og ekstraheres deretter med kloroform. Ekstraktet tørkes over magnesium sulfat og fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i 120 deler toluen, og denne oppløsning tilsettes 2-propanol som på forhånd er mettet med gassformet hydrogenklorid. Det utfeldte faste stoff frafiltreres og omkrystalliseres fra 40 deler etanol og gir dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-(4-nitro-fenyl)-imidazo [2,1-b] thiazol hydroklorid med smeltepunkt 203,5—206°C (dekomponeres).
Eksempel 17.
En oppløsning av 15 deler dl-2,3,5,6-tetra-hydro-6-(4-nitro-fenyl)-imidazo [2,1-b] thiazol hydroklorid i 200 deler metanol filtreres over aktivert trekull. Filtratet settes til 10 deler av en 30 pst. 2-propanol/saltsyreoppløsning, og det hele hydreres ved normalt trykk, og ved romtemperatur i nærvær av 3 deler palladium på trekullkatalysator som er 10 pst. Etter at den beregnede mengde hydrogen er opptatt, (3 mol) stoppes hydreringen. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet fordampes, og gir dl-2,3,5,6-tetra-hydro-6-(4-amino-fenyl)-imidazo [2,1-b] thiazol dihydroklorid med smeltepunkt 245—250°C (dekomponeres).
Eksempel 18.
Fra en vandig opløsning av 1,2 deler dl-2,3,-5,6-tetrahydro-6-fenyl-imadazo [2,1-b] thiazol hydroklorid frigjøres den fri base på vanlig måte. Etter ekstraher ing med kloroform tørkes ekstrakt og fordampes. Den oljeaktige rest krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og gir dl-2,3,-5,6-tetrahydro-6-fenyl-imidazo [2,1-b] thiazol med smeltepunkt 90—92°C.
I det følgende beskrives forsøk som illustrerer anvendelsen av de fremstilte forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Tretten høns som var infisert med Ascaridia galli og Heterakis gallinao og som hadde en gjennomsnittlig legemsvekt på 1,5 kg ble gitt ca. 40 milligram pr. kg legemsvekt dl-2,3,5,6-tetra-hydro-6-fenyl-imidazo [2,1-b] thiazol hydroklorid på følgende og orale måter: i gelatin kapsler (7 høns) i drikkevann (3 høns) og blandet med for (3 høns). Den totale mengde feces oppsamles hver dag i et tidsrom av 4 dager og vaskes. Ormene i feces oppsamles ved siktning, identifiseres og telles. Etter 4. dag ble hønsene drept og obdusert. De forskjellige innvendige organer i fordøyelsessystemet (f. eks. mave, duodenum, ilium, kolon etc.) ble undersøkt på ormer. Det fantes ingen ormer.
Ifølge ovenstående fremgangsmåte oppnåd-des lignende resultater (hvori det ble iakttatt fra ca. 75—100 pst. utstøtelse av ormer). Med dl-2,3,4,6-tetrahydro-6-(2-thienyl)-imidazo [2,1-b] thiazol hydroklorid dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-(3-klor-fenyl)-imidazo [2,1-b] thiazol oksalat, dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-(3-brom-fenyl)-imidazo [2,1-b] thiazol hydroklorid, dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-(3-nitro-fenyl)-imidazo [2,1-b] thiazol oksalat, dl-5,6-dihydro-6-fenyl-imidazo
[2,1-b] thiazol hydroklorid, dl-5,6-dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo [2,1-b] thiazol hydroklorid og dl-5,6-dihydro-6-(3-brom-fenyl)-imidazo [2,1-b] thiazol oksalat.
Voksne sauer infisert med et antall ormer gir oralt doser av forskjellige antalmintiks i de mengder som er angitt i det følgende. Mengden av ormer i feces og slike som forble tilbake i fordøyelseskanalen, i de drepte sauer er be-stemt som i eksempel 19.
Resultatene som ble oppnådd er angitt i] følgende tabell hvori: A er lik A = antall ormer utstøtte i feces
B = antall ormer som ble tilbake i fordøyelses-kanalen
Forbindelse 1 = dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyl-imidazo [2,1-b] thiazol
hydroklorid
Forbindelse 2 = dl-5,6-dihydro-6-fenyl-imidazo [2,1-b] thiazol hydroklorid
Forbindelse 3 = dl-5,6-dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo [2,1-b] thiazol hydroklorid.
Voksne sauer infisert med. Diotyocaulus viviparus og unge storfe infisert med Dictyocaulus filaria ble gitt orale doser av forskjellige antelminticum i de mengder som angitt i det følgende.
Infeksjonsmengden bestemmes ved antall Dictyocaulus larver som ble funnet i feces oppnådd over en 24 timers periode.
De behandlede dyr ble oppdelt i 3 grupper: 1. I den første gruppe var dyrene blitt tra-cheotomisert før behandling, og en plastsekk er festet i tracheotubus for å oppsamle ut-støtte dyr. Etter den fjerde dag ble dyrene drept og obdusert. Lungene ble undersøkt for nærvær av ormer som det identifiseres
og telles.
2. I den annen gruppe bestemmes effekten og behandlingen ved å identifisere og telle mengden av larver av Dictyocaulus som var tilstede i feces erholdt over en 24 timers periode før behandling, og i feces erholdt
over en 4 dagers periode etter behandling.
3. I den tredje gruppe ble dyrene behandlet som beskrevet for annen gruppe. Ved slutten
av forsøket ble dyrene drept og obdusert. Lungene ble deretter undersøkt for nærvær av ormer.
Resultatene er angitt i følgende tabell hvori A = antall larver pr. gram feces før behandling (1 dag). B = antall larver pr. gr. feces etter behandling (4 dager).
C = antall ormer utstøtt i plastsekken.
D = antall ormer som ble tilbake i lungene.
Forbindelse 1 = dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyl-imidazo[2,l-b]thiazol hydroklorid.
Forbindelse 2 = dl-5,6-dihydro-6-(2-thienyl)-imidazo [2,1-b] thiazol hydroklorid.
Gruppe 1
Gruppe 2
Gruppe 3
som angitt ovenfor

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel:
    hvori Ar er valgt fra den gruppe som består av thienyl, furyl, fenyl, halofenyl, nitrofenyl, aminofenyl, trifluormetylfenyl, naftyl og benzyl, forutsatt at når Ar er benzyl, består en mettet binding mellom to- og tre-stillingene i imidazo[2,l-b]thiazol kjernen, karakterisert ved a) ringslutning av en forbindelse med den ge- nerelle formel
    hvori Ar har den ovenfor angitte betydning, Rt er acyl eller hydroksyradikal, og R er et hydro-genatom eller et acylradikal, forutsatt at når Rt er acyl, R er også acyl,b) omsetning av en forbindelse med den generelle formel
    hvori Ar har den ovenfor angitte betydning, med en reaktiv di-ester av en forbindelse med den generelle formel
    eller c) omsetning av en forbindelse med den gene- relle formel
    med en reaktiv ester av en forbindelse med den generelle formel
    hvori Y betyr oksygen eller to lavere alkoksy-raidkaler, og om ønskes, nitrering av den erholdte forbindelse når Ar er et fenylradikal slik at det dannes den tilsvarende 6-(4-nitrof enyl) - forbindelse, og om ønskes redusering av den er holdte 6-(4-nitrofenyl)-forbindelse til den tilsvarende 6-(4-aminofenyl)-forbindelse og, om ønskes, omdannelse av de erholdte forbindelser til deres terapeutisk, aktive, ikke-giftige syreaddisjonssalter ved omsetning med de tilsvarende syrer.
NO65158028A 1964-05-11 1965-05-10 NO117369B (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36663864A 1964-05-11 1964-05-11
US38723164A 1964-08-03 1964-08-03
US40125164A 1964-10-02 1964-10-02
US446408A US3274209A (en) 1964-05-11 1965-04-07 Certain 6-substituted-imidazo[2, 1-b] thiazole compounds
US553595A US3364112A (en) 1964-05-11 1966-03-21 Compositions and methods employing certain 6-substituted-imidazo(2, 1-b) thiazoles as anthelmintics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO117369B true NO117369B (no) 1969-08-04

Family

ID=27541299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO65158028A NO117369B (no) 1964-05-11 1965-05-10

Country Status (17)

Country Link
US (2) US3274209A (no)
BE (1) BE663591A (no)
BR (1) BR6569567D0 (no)
CH (2) CH440285A (no)
CS (3) CS158182B2 (no)
DE (1) DE1545995C3 (no)
DK (3) DK122888B (no)
ES (1) ES312813A1 (no)
FI (1) FI47193C (no)
FR (1) FR4705M (no)
GB (1) GB1043489A (no)
IL (1) IL23501A (no)
IT (1) IT1053975B (no)
MY (1) MY6900207A (no)
NL (2) NL6505806A (no)
NO (1) NO117369B (no)
SE (2) SE353095B (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4059588A (en) * 1965-07-19 1977-11-22 Ici Australia Limited Process for preparing 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole
NL129632C (no) * 1965-12-10
US3673206A (en) * 1969-04-02 1972-06-27 American Cyanamid Co RACEMIZATION OF d({30 ) 6-PHENYL-2,3,5,6-TETRAHYDROIMIDAZO {8 2,1-b{9 Thiazole
ZA704419B (en) * 1969-07-21 1971-04-28 Ici Australia Ltd Injectable aqueous solutions of tetramisole
GB1287674A (en) * 1969-07-21 1972-09-06 Ici Australia Ltd Injectable compositions
BR6915163D0 (pt) * 1969-12-15 1973-05-31 Cyanamid Co American Processo quimico
US3673205A (en) * 1970-03-25 1972-06-27 American Cyanamid Co 6-(m-AMINO AND SUBSTITUTED-AMINO PHENYL)-2,3,5,6-TETRAHYDRO{8 2,1-b{9 THIAZOLES AND METHOD OF USE
US3878222A (en) * 1972-03-13 1975-04-15 American Cyanamid Co Methods of preparing substituted imidazothiazolium compounds
US3852458A (en) * 1972-08-11 1974-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Antidepressive activity of tetramisole
DE2340633C2 (de) * 1972-08-17 1985-09-05 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische Verwendung von 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazol
DE2340632C2 (de) * 1972-08-17 1985-09-05 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Verwendung von 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazol oder von dessen Salzen bei der unterstützenden Behandlung zur Rückbildung und Linderung von Neoplasmen
IE38848B1 (en) * 1973-02-23 1978-06-07 Fisons Ltd Anthelmintic method and composition
US3860718A (en) * 1973-09-20 1975-01-14 Pfizer IMIDAZO (2,1-b) THIAZOLE AND THIAZOLO (3,2-a) BENZIMIDAZOLE QUATERNARY SALTS HYPOGLYCEMIC AGENTS
US4042583A (en) * 1973-09-20 1977-08-16 Pfizer Inc. Imidazo[2,1-b]thiazole and thiazolo[3,2-a]-benzimidazole quaternary salts as hypoglycemic agents and growth promotants
GB1541321A (en) * 1976-03-10 1979-02-28 Metabio 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation
GB1516938A (en) * 1976-05-01 1978-07-05 Pfizer Ltd Halopyridylamides of m-aminotetramisole and their use as anthelmintics
US4263311A (en) * 1976-09-27 1981-04-21 Smithkline Corporation 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles
GB1533347A (en) * 1976-10-22 1978-11-22 Pfizer Ltd Anthelmintic compounds
US4150141A (en) * 1977-06-28 1979-04-17 Johnson & Johnson Treatment for scabies
LU77703A1 (de) * 1977-07-07 1979-03-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen
US4104400A (en) * 1977-07-08 1978-08-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazo(2,1-b)thiazole derivatives, compositions containing same, and method of treating helminthiasis
US4153706A (en) * 1978-02-13 1979-05-08 Smithkline Corporation 6-Hydroxy-5,6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazoles
US4153678A (en) * 1978-07-17 1979-05-08 American Cyanamid Company Levamisole effervescent tablets
CA1131226A (en) * 1978-09-28 1982-09-07 Tomohiko Munakata Heterocyclic compounds
FI800004A (fi) * 1979-01-05 1980-07-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av en ny hoegervridande bicyklisk tiadiazafoerening och dess salter
ATE6510T1 (de) * 1980-09-04 1984-03-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Verfahren zur herstellung von 3-(2-hydroxy-2-aryl-aethyl)-2-imino-thiazolidine .
CA1194791A (en) * 1981-05-08 1985-10-08 John M. Ballany Parasiticidal pour-on compositions
US4376769A (en) * 1981-06-19 1983-03-15 Schering Corporation Substituted imidazo thiazoles thiazines, thiazepines and thiazocines
AU1611383A (en) * 1982-07-02 1984-01-05 Robert Young & Company Limited Pesticidal formulation with cypermethrin
ZW24186A1 (en) * 1985-12-12 1987-07-08 Smithkline Beckman Corp Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
US5527915A (en) * 1989-11-24 1996-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-beta]thiazole derivatives
US5212192A (en) * 1989-11-24 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole derivatives
US5516647A (en) * 1993-11-05 1996-05-14 Abbott Laboratories Compounds useful as alkaline phosphatase inhibitors and therapeutic agents
JP2001302635A (ja) * 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 新規複素環化合物
US8067382B2 (en) * 2002-01-08 2011-11-29 Merial Limited Anthelmintic composition
GB201909771D0 (en) * 2019-07-08 2019-08-21 Governing Council Of The Univ Of Toronto Imidazothiazole compounds and methods for treating plant nematode infections

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2775538A (en) * 1951-06-04 1956-12-25 Boskamp Arthur Stabilized hexylresorcinol therapeutic agent containing castor oil
US2799617A (en) * 1953-10-21 1957-07-16 British Drug Houses Ltd Piperazine adipate compositions and treatment of helminth infections therewith
US2969369A (en) * 1959-10-23 1961-01-24 Searle & Co Derivatives of 3-phenyl-5, 6-dihydroimidazo-[2. 1-b] thiazoles
US3147273A (en) * 1963-05-02 1964-09-01 Upjohn Co Certain 2h-isothiazolo [4, 5-b] indol-3 (4h)-one 1-oxide compounds and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
BE663591A (no) 1965-11-08
GB1043489A (en) 1966-09-21
NL6505806A (no) 1965-11-12
DE1545995C3 (de) 1973-11-22
IT1053975B (it) 1981-10-10
CS158180B2 (no) 1974-10-15
CH440285A (fr) 1967-07-31
FR4705M (no) 1966-12-26
DE1545995B2 (de) 1973-04-26
DK113148B (da) 1969-02-24
FI47193B (no) 1973-07-02
MY6900207A (en) 1969-12-31
US3364112A (en) 1968-01-16
CS158182B2 (no) 1974-10-15
IL23501A (en) 1968-11-27
NL131034C (no)
CS158181B2 (no) 1974-10-15
DE1545995A1 (de) 1969-11-13
BR6569567D0 (pt) 1973-08-02
FI47193C (fi) 1973-10-10
ES312813A1 (es) 1966-02-16
SE353095B (no) 1973-01-22
SE321237B (no) 1970-03-02
US3274209A (en) 1966-09-20
DK122888B (da) 1972-04-24
CH463513A (fr) 1968-10-15
DK112589B (da) 1968-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO117369B (no)
US3847921A (en) Pharmacologically active 3-piperazinyl-carbonyloxy-2-pyridyl-isoindolin-1-ones
WO1998026779A1 (de) Verwendung von 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinoloncarbonsäure- und -naphthyridoncarbonsäure-derivaten zur therapie von helicobacter-pylori-infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen erkrankungen
DK149024B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
DE1795462A1 (de) Isoindole und Dihydroisochinoline und Verfahren zu deren Herstellung
DE2162011C3 (de) 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2424334A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE2313227A1 (de) Neue isoindolinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2920861A1 (de) Phenylaminothiophenessigsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE1667893A1 (de) Neue Anthelminthica
DE1900974A1 (de) Neue Imidazo[2,1-b]thiazolderivate und deren Herstellung
DE3218055C2 (no)
JPS60126284A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
US3026332A (en) Nitrofurfurylidene hydroxy acid hydrazides
CZ278281B6 (en) ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE
US3969518A (en) Inhibiting xanthine oxidase with 3-haloalkyl substituted benzothiadiazine-1,1-dioxides
DE2453212A1 (de) 3-disubstituierte aminoisothiazol eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine
DE2927352A1 (de) In 6-stellung substituierte benzothiazol-2(3h)-one enthaltende arzneimittel
WO2007048843A2 (de) Imidazo-pyridin-haltige beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE2361757A1 (de) Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine
US4269842A (en) Method for treating rhinoviral complaints
CH639389A5 (de) 2,5-dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
FI57584B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-klor- eller 5-brom-1,3-difenylpyrazol-4-aettiksyraderivat
US3522252A (en) Basic esters of 5-alkanoylamino-3-(5'-nitrofur - 2' - yl)isoxazole - 4 - carboxylic acid
US3917611A (en) 1,4-Ethano-2,3 dihydroquinoline derivatives