NL8702772A

NL8702772A - Samenstelling voor het opwekken en stimuleren van de groei van haar en het verminderen van uitval op basis van alkyleendiaminochinazolinederivaten.

Info

Publication number: NL8702772A
Application number: NL8702772A
Authority: NL
Original assignee: Oreal
Priority date: 1986-11-19
Filing date: 1987-11-19
Publication date: 1988-06-16
Also published as: IT1211544B; ES2009222A6; GB8727113D0; BE1000621A3; CH672423A5; CA1297411C; DE3739207A1; JPS63135316A; IT8767993A0; LU86672A1; FR2606635A1; GB2197589B; FR2606635B1; GB2197589A

Description

i * y.

NO 34849 1 '

Samenstelling voor het opwekken en stimuleren van de groei van haar en het verminderen van uitval op basis van alkyleendiaminochinazoline-derivaten_ 5 De uitvinding heeft betrekking op nieuwe preparaten voor het opwekken en stimuleren van de groei van haar en het verminderen van uit-val op basis van alkyleendiaminochinazolinederivaten.

De mens heeft een bezit van 100.000 tot 150.000 haren en het is normaal dagelijks 50 tot 100 haren te verliezen. Het handhaven van dit 10 bezit resulteert in hoofdzaak uit het feit, dat het leven van een haar onderworpen is aan een haarcyclus genoemde cyclus, tijdens welke het haar ontstaat, groeit en uitvalt alvorens te zijn vervangen door een nieuw element, dat in dezelfde follikel verschijnt.

Men neemt tijdens een haarcyclus achtereenvolgens drie fasen waar: 15 namelijk de anagene fase, de catagene fase en de telogene fase.

Tijdens de eerste anageen genoemde fase gaat het haar door een periode van actieve groei die verbonden is met een intense metabolische activiteit op het vlak van de bulbus.

De tweede catageen genoemde fase is tijdelijk en zij wordt gemar-20 keerd door een vertraging van de mitotische activiteiten. Tijdens deze fase ondergaat het haar een teruggang, de follikel wordt verschrompeld en zijn huidimplantatie lijkt steeds hoger.

De eindfase, telogeen genoemd, komt overeen met een rustperiode van de follikel en het haar eindigt door uitvallen weggeduwd door een 25 wordende anagene haar.

Dit permanente fysische hernieuwingsproces ondergaat een natuurlijke ontwikkeling tijdens het ouder worden, waarbij de haren fijner en hun cycli korter worden.

De haaruitval vindt plaats, wanneer dit fysische hernieuwingspro-30 ces wordt versneld of verstoord, d.w.z., de groeifasen zijn korter ge worden, de passage van het haar in de telogene fase is vroegtijdiger en het haar valt in een groter aantal uit; de opeenvolgende groeicycli leiden tot steeds fijner en steeds korter haar, waarbij het langzamerhand veranderd wordt tot een niet gepigmenteerd donshaar. Dit ver-35 schijnsel kan tot kaalhoofdigheid leiden.

De haarcylus is afhankelijk van talrijke factoren, die een min of meer uitgesproken haaruitval meebrengen. Onder deze factoren kan men voedings-, endocrine en zenuwfactoren enz. vermelden. De variaties van de verschillende haarcategoriën kunnen dankzij het trichogram vastge-40 steld worden.

. 8 7 0 2 7 7 2 ψ 2

Men zoekt sedert vele jaren In de kosmetische of in de farmaceutische industrie naar samenstellingen, die het mogelijk maken het effect van haaruitval te onderdrukken of te verminderen en in het bijzonder de groei van haar op te wekken of te stimuleren.

In deze optiek heeft men reeds verbindingen voorgesteld zoals 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine en zijn derivaten. Dergelijke verbindingen zijn in het bijzonder in het Amerikaanse octrooischrift 4.139.619 beschreven.

Men heeft eveneens in W0-A-8.302.558 voorgesteld retinofden met bovengenoemde verbindingen te verenigen.

Aanvraagster heeft gevonden, dat bepaalde alkyleendiaminechinazo-1inederivaten verrassenderwijze de groei van haar kunnen opwekken en stimuleren en hun uitval verminderen.

Deze verbindingen zijn als zodanig bekend en zijn in het bijzonder in de Franse aanvullingsoctrooiaanvragen 2.466.462 en 2.468.595 beschreven.

Deze verbindingen zijn in het bijzonder bekend om hun therapeutische eigenschappen, in het bijzonder op het cardiovasculaire gebied als antihypertensiva.

Aanvraagster heeft vastgesteld, dat deze verbindingen, bij topi-sche toepassing gebruikt, een activiteit hebben op het opnieuw groeien van haar en het mogelijk maken de groei daarvan op te wekken of te stimuleren zonder hun uitval te verminderen.

Een oogmerk van de uitvinding wordt dus gevormd door een preparaat voor het opwekken en stimuleren van de groei van haar en het verminderen van hun uitval op basis van alkyleendiaminochinazolinederivaten.

Een ander oogmerk van de uitvinding wordt gevormd door het gebruik van deze verbindingen bij de bereiding van een preparaat met therapeutisch effect op het vlak van de opwekking en de stimulering van de groei van haar.

Andere oogmerken van de uitvinding zullen bij lezing van de beschrijving en de voorbeelden die volgen, verschijnen.

Het preparaat volgens de uitvinding wordt in hoofdzaak gekenmerkt door het feit, dat het in een fysiologisch aanvaardbaar milieu ten minste een verbinding bevat, die beantwoordt aan formule 1, waarin Rj en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een alkyl groep met 1 tot 4 kool stofatomen of een benzyl groep voorstellen, n een geheel getal gelijk aan 2, 3 of 4 is, R een C3-C5 cycloalkylgroep, een groep met formule 2, waarin q 0, 1 of 2 is, een groep met de formule 3 of 4 ofwel een groep f " #·> T »· f, • ** f U fc, , £ 3 met de formule 5» waarin m 0, 1 of 2 is en p 0, 1 of 2 is, voorstelt, alsmede hun additiezouten met farmaceutisch of kosmetisch aanvaardbare zuren.

De volgens de uitvinding bruikbare verbindingen, die bijzondere 5 voorkeur verdienen, zijn die, die beantwoorden aan formule 1, waarin n gelijk aan 3 is, Rj een waterstofatoom of een methyl groep voorstelt, Rg een methyl- of benzyl groep voorstelt, R een tetrahydrofu-ryl-, cyclopentyl-, cyclopropyl-, dihydrobenzofuryl- of benzofurylgroep voorstelt.

10 De verbinding, die bijzondere voorkeur verdient, wordt gevormd door een verbinding met formule 1, waarin n gelijk aan 3 is, R£ een methylgroep voorstelt, Rj waterstof voorstelt en R de tetrahydrofu-rylgroep voorstelt.

De topische preparaten volgens de uitvinding bevatten de verbin-15 ding met formule 1 in hoeveelheden, die gelegen zijn tussen 0,01 en 10 gew.% betrokken op het totale gewicht van de samenstelling en bij voorkeur tussen 0,1 en 5 gew.%.

Een preparaat, dat bijzondere voorkeur verdient, is dat, dat N1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl) Nj-methyl- N2-(2-tetrahy-20 drofuroyl)propyleendiamine-monochloorhydraat bevat in hoeveelheden, die gelegen zijn tussen 0,1 en 5 gew.% betrokken op het totale gewicht van de samenstelling.

Volgens een voordelige uitvoeringsvorm van de uitvinding kan de verbinding met formule 1 verenigd worden met een pyrimidinederivaat met 25 een effect op het opnieuw groeien van haar en meer in het bijzonder 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine, ook bekend onder de naam "Minoxidil", ofwel een retinoide zoals beschreven in W0-8.202.833 of een samenvoeging van beide.

Onder de retionoiden, die bijzondere voorkeur verdienen, kan men 30 men all-transretinoëzuur en 13-cis-retinoëzuur, alsmede hun fysiologisch (farmaceutisch of kosmetisch) aanvaardbare zouten of esters vermelden.

Deze verbindingen worden, wanneer zij aanwezig zijn, gebruikt in hoeveelheden, die kunnen variëren tussen 0,01 en 10 gew.% voor de py-35 rimidinederivaten en tussen 0,001 en 2 gew.% voor de retinofden.

Deze verbindingen kunnen in hetzelfde preparaat als de verbinding met formule 1 worden gebruikt of worden gescheiden, hetzij gelijktijdig hetzij op in de tijd verschoven wijze, voor of na de samenstelling, die verbinding met formule 1 bevat, aangebracht.

40 De preparaten volgens de uitvinding kunnen zich voordoen in de . 6 ; f L' 7 7 2 f 4 vorm van lotions, emulsies, creme's, gelen en kunnen eventueel in een aerosol onder druk zijn gebracht. Zij kunnen in het bijzonder bij behandelingen worden aangebracht, waarbij een preparaat zoals hierboven gedefinieerd wordt toegepast, waarvan de toepassing al of niet wordt 5 gevolgd door een spoeling ofwel in de vorm van een shampoobehandeling.

Het kosmetisch of farmaceutisch aanvaardbare milieu kan zijn samengesteld uit een alcoholisch milieu of uit een al of niet verdikt waterig milieu, dat een of meer kosmetisch of farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen kan bevatten.

10 De oplosmiddelen worden bij voorkeur gekozen uit de C1-C4 alcoholen zoals ethanol, isopropyl alcohol en tert-butylalcohol, alkyleen-glycolen zoals propyleenglycol en de alkyl ethers van mono- en dialky-leenglycolen zoals ethyleenglycolmonoethylether, propyleenglycolmonome-thylether en diethyleenglycolmonoethylether.

15 Deze preparaten kunnen andere toevoegsels bevatten, die gewoonlijk op het kosmetische of farmaceutische gebied worden gebruikt met het oog op het tot stand brengen van topische samenstellingen zoals meer in het bijzonder oppervlakte-actieve middelen, verdikkingsmiddelen, conserveringsmiddelen, alkalisch of zuur makende middelen. De pH van deze sa-20 menstellingen kan tussen 3 en 9 en bij voorkeur tussen 5 en 8 variëren.

De verdikkings- of geleringsmiddelen kunnen meer in het bijzonder gekozen worden uit heterobiopolysacchariden, zoals bijvoorbeeld die, die mannose-, glucose-, glucuronzuur- of galacturonzuureenheden in hun 25 ketens bevatten en meer in het bijzonder xanthaangommen of sclerogluca-nen.

Men kan onder deze produkten die vermelden, die in de handel gebracht worden onder de naam KELTROL T ou TF, KELZAN S, KELZAN K9C57, KELZAN K8B12, KELZAN K3B130, in de handel gebracht door de firma KELCO; 30 produkten verkocht onder de naam RH0D0P0L 23 en 23SC of RHODIGEL 23 van de firma RHONE POULENC; het produkt, dat in de handel wordt gebracht onder de naam DEUTERON XG door de firma SCHONER GMBH; de produkten, die in de handel worden gebracht onder de naam ACTIGUM CX9, CS11 en C56 door de firma CECA/SATIA; andere heterobiopolysacchariden, die kunnen 35 worden gebruikt, zijn bijvoorbeeld beschreven in EP-A-23.397, UK-A-2.058.106, UK-A-2.058.107, US-A-4.454.316, EP-A-64.354, DE-A-3.224.547.

Andere geleringsmiddelen kunnen gekozen worden uit derivaten van cellulose zoals methyl cellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethyl-40 cellulose, hydroxybutylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl- , 6: : :·. 7: > 5 cellulose, methyl hydroxyethyl cellulose en methylhydroxypropylcellulose. Deze verdikkings- of geleringsmiddelen worden bij voorkeur gebruikt in hoeveelheden van 0,5 tot 5 en in het bijzonder van 1 tot 3 gew.% betrokken op het totale gewicht van de samenstelling.

5 Bruikbare verdikkingsmiddelen kunnen ook gekozen worden uit poly-acrylzuren, die verknoopt zijn met een polyfunctioneel middel zoals de produkten, die verkocht worden onder de naam CARBOPOL door de firma GOODRICH of verdikkingsmiddelen afkomstig van de ionogene wisselwerking van een kationogeen polymeer bestaande uit een cellulosecopolymeer of 10 een cellulosederivaat geënt met een zout van een in water oplosbaar quaternair ammoniummonomeer en een anionogeen carbonzuurmonomeer. Onder deze laatste produkten kan men meer in het bijzonder de verdikkingsmiddelen vermelden, die afkomstig zijn van de onderlinge inwerking van een hydroxyalkylcellulosecopolymeer, dat langs radikaal-vormingsweg geënt 15 is met een methacryloylethyltrimethylammoniumzout, methacrylamidopro-pyltrimethylammoniumzout of dimethyl diallylammoniumzout en van een anionogeen carbonzuurmonomeer gekozen uit de homopolymeren van metha-crylzuur, de copolymeren van methacrylzuur met een monomeer gekozen uit C1-C4 alkyl acryl aten of methacry1aten, acrylamidederivaten, male-20 inezuur, C1-C4 alkylmonomaleaten, vinyl pyrrolidon en copolymeren van etheen en malefnezuuranhydriden. De gewichtsverhouding tussen het kationogene polymeer en het anionogene carbonzuurpolymeer is tussen 1/5 en 5/1 gelegen.

De verdikkingsmiddelen worden in hoeveelheden gebruikt, die tussen 25 0,5 en 2% en bij voorkeur tussen 0,7 en 1,5 gew.% gelegen zijn.

De behandeling voor het bestrijden van de uitval van haar bestaat in principe uit het aanbrengen op de haaruitvalszones van de hoofdhuid en het haar van het individu, van een samenstelling zoals hierboven gedefinieerd, bijvoorbeeld na het wassen van de hoofdhuid en het haar met 30 behulp van een shampoo of kort na een shampoo-behandeling. De wijze van aanbrengen, die de voorkeur verdient, bestaat uit het aanbrengen van 1 tot 2 g van de samenstelling volgens de uitvinding op de haaruitvals-zone met een oppervlak van 200 tot 300 cm^ van de hoofdhuid, met een frequentie van 1 tot 2 toepassingen per dag gedurende 1 tot 7 dagen per 35 week.

De doelmatigheid van de behandeling wordt eenmaal per maand met het fototrichogram gecontroleerd.

Aanvraagster heeft een aanzienlijke toename van de totale dichtheid van het haar met een verbetering van het haar in de anagene fase 40 en een vermindering van het haar in de telogene fase na een behandeling Γ 7 Γ f 7 7 ‘ 6 van 2 maanden vastgesteld.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op het gebruik van de verbindingen met formule 1 voor de bereiding van een preparaat met als effect het opwekken en stimuleren van de groei van haar en het afremmen 5 van hun uitval.

De behandelingswerkwijze heeft de eigenschappen van een kosmeti-sche werkwijze in de mate, dat zij het verzorgen van het haar en de hoofdhuid in de kosmetische zin van de uitdrukking mogelijk maakt, d.w.z. de stoffen verschaffen, die ontbreken en het haar mooier maken. 10 De werkwijze heeft anderzijds de eigenschappen van een therapeuti sche behandeling naarmate de actieve stof een therapeutische activiteit heeft op het vlak van biologische mechanismen van de haarcyclus.

De volgende voorbeelden zijn bestemd om de uitvinding toe te lichten zonder een beperkend karakter te hebben.

15 Voorbeeld I

Men bereidt een actieve lotion voor de groei van haar en het verminderen van de uitval ervan met de volgende samenstelling: - Ni-(4-amino-6,7-dirnethoxy-2-chinazolyl) 20 N^-methyl N2-(tetrahydrofuroyl-2)propyleen- diaminemonochloorhydraat 1 g - conserveermiddel, parfum q.s.

- water q.s.p. 100 g.

25 Men evalueert de activiteit van het preparaat voor het stimuleren van het opnieuw groeien van haar met betrekking tot een placebo, waarbij 1 ml van dit preparaat per een toepassing per dag op een haaruitval zone van de hoofdhuid van vijf individuen met een gemiddelde leeftijd van 40 jaar wordt toegepast. Na enkele maanden behandeling verbe-30 tert het preparaat doelmatig de toestand van de haartooi.

Voorbeeld II

Men bereidt een actieve lotion voor de groei van haar en de vermindering van de uitval ervan met de volgende samenstelling: 35 - Ni-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)

Nj-methyl N2-(cyclopentylcarbonyl)propyleen-diaminemonochloorhydraat 2 g - conserveermiddel, parfum q.s.

- water q.s.p. 100 g.

40 7

Men bereidt een actieve gel voor het stimuleren van de groei van haar en het tegenhouden van de uitval ervan met de volgende samenstelling: 5 - N2-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl) N2-methyl N2-(2-tetrahydrofuroyl)propyleen-diaminemonochloorhydraat 3 g - heteropolysaccharide verkocht door de firma KELCO onder de naam KELTROL T 1 g 10 - isopropyl alcohol 30 g - water q.s.p. 100 g.

Voorbeeld IV

Men bereidt een actieve gel voor het stimuleren van de groei van 15 haar en het tegenhouden van de uitval ervan met de volgende samenstelling: - N2-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl) N2-methyl N2~(2-tetrahydrofuroyl)propyleen- 20 diaminemonochloorhydraat 2 g - hydroxypropylcellulose verkocht door de firma HERCULES onder de naam KLUCEL G 3 g - isopropylalcohol q.s.p. 100 g.

25 Voorbeeld V

Men bereidt een actieve lotion voor het stimuleren van de groei van haar en het tegenhouden van de uitval ervan met de volgende samenstelling: 30 - N2-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl) N2-methyl N2"(2-tetrahydrofuroylJpropyleen-diaminemonochloorhydraat 3 g - propyleenglycol 20 g - ethanol 50 g 35 - water q.s.p. 100 g.

Gedurende twee maanden aangebracht per een toepassing per dag op de hoofdhuid stelt men een verbetering in de orde van grootte van 15% van de dichtheid van het haar vast, vergezeld van een duidelijke groei 40 van het haar in de anagene fase en een vermindering van het haar in de . 8 7' C 2 7 7 2 t 8 telogene fase.

Voorbeeld VI

Men bereidt een actieve lotion voor het stimuleren van de groei van haar en het tegenhouden van de uitval ervan met de volgende samen-5 stelling: - N1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)

Nj-methyl N2-(2-tetrahydrofuroyl)propyleen-diaminemonochloorhydraat 1,5 g 10 - 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4- piperidinopyrimidine 1,5 g - propyleenglycol 20 g - ethanol 50 g - water q.s.p. 100 g.

15

Voorbeeld VII

Men bereidt een actieve lotion voor het stimuleren van de groei van haar en het tegenhouden van de uitval ervan met de volgende samenstelling ervan: 20 - Ni-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)

Nj-methyl N2-(2-tetrahydrofuroyl)propyleen-diaminemonochloorhydraat 0,3 g - 13-cis retinoëzuur 0,025 g 25 - ethanol 95 g - propyleenglycol q.s.p. 100 g.

Voorbeeld VIII

Men bereidt een actieve gel voor het stimuleren van de groei van 30 haar en het tegenhouden van de uitval ervan met de volgende samenstelling: .87 0 27 ; .

9 - Nj-(4-am1no-6,7-dfmethoxy-2-chrnazolyl)

Nj-methyl N2“(2-tetrahydrofuroyl)propyleen-dlaminemonochloorhydraat 0,75 g 5 - trans-retinoëzuur 0,0125 g - ethanol 50 g - polyacrylzuur verkocht door de firma GOODRICH onder de naam CARB0P0L 940 1 g - water q.s.p. 13 g 10 - conserveermiddel q.s.

- triethanolamine q.s. pH 5 - propyleenglycoï q.s.p. 100 g.

.8702772

Claims

1. Preparaat voor het opwekken en stimuleren van de groei van haar en het tegenhouden van de uitval ervan, met het kenmerk, dat de samen- 5 stelling in een kosmetisch of farmaceutisch aanvaardbaar milieu tenminste een alkyleendiaminochinazolinederivaat bevat, dat beantwoordt aan formule 1, waarin en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een alkyl-groep met 1 tot 4 kool stofatomen of een benzyl groep voorstellen, 10. een geheel getal gelijk aan 2, 3 of 4 is, R een C3-C6 cycloalkylgroep, een groep met formule 2, waarin q 0, 1 of 2 is, een groep met de formule 3 of 4 ofwel een groep met de formule 5, waarin m 0, 1 of 2 is en p 0, 1 of 2 is, voorstelt alsmede hun additiezouten met farmaceutisch of kosmetisch aanvaardbare 15 zuren.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in formule (1) n gelijk aan 3 is, Rj een waterstofatoom of een methyl groep voorstelt, R2 een methyl- of benzyl groep voorstelt, R een tetrahydro-furyl-, cyclopentyl-, cyclopropyl-, dihydrobenzofuryl- of benzofuryl- 20 groep voorstelt.

3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat in formule 1 n gelijk aan 3 is, R2 een methylgroep voorstelt, R^ waterstof voorstelt en R de tetrahydrofurylgroep voorstelt.

4. Preparaat volgens conclusies 1 tot 3, met het kenmerk, dat de 25 verbinding met de formule 1 aanwezig is in hoeveelheden, die tussen 0,01 en 10 gew.% met betrekking tot het totale gewicht van de samenstelling gelegen zijn.

5. Preparaat volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat het farmaceutisch of kosmetisch aanvaardbare milieu gevormd wordt door een 30 water-alcohol, waterrijk of alcoholisch milieu.

6. Preparaat volgens conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat het preparaat de vorm heeft van een gel, dat een geleringsmiddel bevat, dat gekozen is uit heterobiopolysacchariden en cellulosederivaten.

7. Preparaat volgens conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat het 35 preparaat verdikkingsmiddelen bevat, die gekozen zijn uit acrylzuurpo- lymeren, die verknoopt zijn door een polyfunctioneel middel of verdikkingsmiddelen afkomstig van de ionogene wisselwerking van een kationo-geen polymeer bestaande uit een cellulosecopolymeer of een cellulosede-rivaat, dat geënt is met een zout van een in water oplosbaar 40 quaternair ammoniummonomeer en van een anionogeen carbonzuurpolymeer. . 87 0 2?72 * % oplosbaar quaternafr ammoniummonomeer en van een anlonogeen carbonzuur-polymeer.

8. Preparaat volgens conclusies 1 tot 7, met het kenmerk, dat het preparaat eveneens een pyrimidinederivaat met een effect op het opnieuw 5 groeien van haar ofwel een retinoTde of mengsel daarvan bevat.

9. Preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het pyrimidinederivaat 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimi-dine of Minoxidil is.

10. Preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het retino- 10 ide gekozen is uit all-trans-retinoëzuur, 13-cis-retinoëzuur, hun fysiologisch aanvaardbare zouten of esters.

11. Preparaat volgens conclusies 8 tot 10, met het kenmerk, dat het pyrimidinederivaat aanwezig is in hoeveelheden van 0,01 tot 10 gew.JÊ.

12. Preparaat volgens conclusies 8 tot 10, met het kenmerk, dat het 15 retinoTde aanwezig is in hoeveelheden van 0,001 tot 2 gew.%.

13. Samenvoegsel voor het opwekken en stimuleren voor de groei van haar en het tegenhouden van de uitval ervan, met het kenmerk, dat zij een component (A) gevormd door een preparaat volgens een van de conclusies 1 tot 7 en een component (B), een pyrimidinederivaat, dat het op- 20 nieuw groeien van haar begunstigt, ofwel een retinoTde of een mengsel van beide in een fysiologisch aanvaardbaar milieu bevat, waarbij de component (A) en (B) bestemd zijn voor een gescheiden toepassing, gelijktijdig of verschoven naar de tijd.

14. Samenvoegsel volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het py- 25 rimidinederivaat 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopy- rimidine is, dat het retinoTde all-trans-retinoëzuur of 13-cis-re-tinoëzuur, hun fysiologisch aanvaardbare zouten of esters is.

15. Toepassing van het preparaat of het samenvoegsel volgens conclusies 1 tot 14, voor de bereiding van een geneesmiddel, dat het moge- 30 lijk maakt de groei van haar op te wekken, te stimuleren en de uitval ervan tegen te houden.

16. Werkwijze voor de kosmetische behandeling van haar, met het kenmerk, dat men op het haar of de hoofdhuid ten minste één preparaat of samenvoegsel, zoals gedefinieerd in de conclusies 1 tot 14, aan- 35 brengt. ++++++++++ .8702772