NL8702292A

NL8702292A - Transdermale gelamineerde farmaceutische preparaten met verlengde werking en werkwijze voor de bereiding ervan.

Info

Publication number: NL8702292A
Application number: NL8702292A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Muanyagipari Kutato Intezet
Priority date: 1986-09-26
Filing date: 1987-09-25
Publication date: 1988-04-18
Also published as: FR2604356B1; AT393958B; GB2195247A; IT1222735B; US4814174A; FR2604356A1; DE3732642A1; DD281348A5; CS268838B2; PL267911A1; GB2195247B; BE1001165A4; YU46471B; HU196317B; IT8722032A0; YU134388A; JPH0364484B2; ATA243787A; PL153450B1; HUT44707A

Description

4

NL 34514-Kp/vD

Transdermale gelamineerde farmaceutische preparaten met verlengde werking en werkwijze voor de bereiding ervan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op transdermale gelamineerde farmaceutische preparaten met verlengde werking, alsmede op een werkwijze voor de bereiding ervan.

5 Volgens de onderhavige uitvinding gaat het om transdermale gelamineerde farmaceutische preparaten (piasters) met verlengde werking, waarbij één of meer opslaglaagten) met daarin opgenomen het werkzame bestanddeel, een regulerende laag, gebaseerd op een ethyleen/vinylacetaatcopoly-10 meer en een kleefmiddellaag, worden aangebracht op een drager.

Er zijn diverse methoden bekend voor de bereiding van transdermale farmaceutische preparaten met verlengde werking, waarbij synthetische polymeren worden gebruikt ten-15 einde een gelijkmatige en langdurige afgifte van het werkzame bestanddeel te bewerkstelligen. De genoemde farmaceutische preparaten omvatten een laag voor het opslaan van het werkzame bestanddeel, waaruit het werkzame bestanddeel naar het huidoppervlak toe diffundeert en wanneer de genoemde laag 20 niet aan het huidoppervlak kan worden gefixeerd kan het preparaat ook worden voorzien van een afzonderlijke kleeflaag.

Naast de bovengenoemde lagen kan een andere laag worden ondergebracht tussen de opslaglaag en de huid, welke laag permeabel is voor het werkzame bestanddeel en de diffusie-25 snelheid van het werkzame bestanddeel regelt. Transdermale plasterpreparaten, bereid volgens de bekende methoden, bevatten in het algemeen een andere laag, die bereid is uit een polymeer en/of metaal, hetgeen gehecht is aan de opslaglaag en dient voor het afsluiten van de zijde van de piaster-30 tegenover de huid. Diverse octrooischriften hebben betrekking op dergelijke transdermale farmaceutische preparaten.

Het polymeermateriaal. van de laag, waarin het werkzame bestanddeel is opgeslagen, is van werkwijze tot werkwijze verschillend afhankelijk van het bewuste werkzame 35 bestanddeel.

870 2 29 2 - 2 -

Niet-klevende opslaglagen zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften nr. 3.946.106; 3.992.518 en 4.053.580; de Japanse octrooischriften nrs. 82.146.711 en 83.11.136 en het Duitse octrooischrift nr. 3.319.469. De 5 farmaceutische preparaten, bereid volgens de bovengenoemde methoden zijn gekenmerkt door het gemeenschappelijke aspect t.w. de langdurige werking. De genoemde preparaten zijn echter ongeschikt voor het verkrijgen van een uniforme afgifte van het werkzame bestanddeel in de tijd.

10 Opslaglagen met klevende eigenschappen zijn be kend uit Japanse octrooischriften nrs. 82.42,619; 82.59.977; 82.75.917; 82.107.155; 81.123.117; 82.125.753 en 82.179.271. Ofschoon de farmaceutische preparaten, bereid volgens de bekende methoden, verlengde werking hebben, heeft men niet 15 bereikt een gelijkmatige afgifte van het werkzame bestanddeel. Volgens de Japanse octrooischriften nrs. 59.84.811; 59.84.813 en 81.24.733 en de ter inzage gelegde Nederlandse octrooiaanvrage nr. 82.01.034 wordt een laag, die de afgifte van het werkzame bestanddeel reguleert, aangebracht, welke laag zorgt 20 voor een uniforme afgifte van het werkzame bestanddeel naast de verlengde werking. Bij deze farmaceutische preparaten wordt echter het karakter van de regulerende polymeerlaag gekozen op basis van de kwaliteit van het werkzame bestanddeel. Het nadeel van de bovengenoemde methoden, waarbij een regu-25 lerende laag wordt gebruikt, berust op het feit, dat de hoeveelheid af te geven werkzaam bestanddeel binnen bepaalde tijdseenheid slechts geregeld kan worden door het modificeren van het oppervlak van de piaster. Dit kan gepaard gaan met doseringsproblemen of kan het handhaven van een thera-30 peutische spiegel de toepassing van een onaanvaardbaar groot oppervlak met zich meebrengen.

Het doel van de uitvinding is het verschaffen van een werkwijze, die onder handhaving van de voordelen van de polymeerlaag, in het bijzonder die van de regulerende poly-35 meerlagen, gebruikt in de bekende methoden, welke werkwijze leidt tot het verkrijgen van transdermale farmaceutische preparaten, waarbij de afgifte van het werkzame bestanddeel in een voldoende hoeveelheid ten behoeve van een gewenste therapeutische spiegel wordt gewaarborgd zonder modificeren van 87 0 2 ? 3 2 * -3-.

het oppervlak van het preparaat.

De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de erkenning, dat wanneer een ethyleen/vinylacetaatcopolymeerfolie wordt onderworpen aan een hoge energiebestraling (bijv. gamma 5 of elektronbestraling) en vervolgens aan rek en wanneer dit wordt gebruikt in een transdermaal farmaceutisch preparaat als reguleringslaag dat dan de hoeveelheid werkzaam bestanddeel, gediffundeerd door de genoemde laag binnen een bepaalde tijdseenheid gemodificeerd kan worden afhankelijk van de 10 mate van bestraling en rek.

De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de verdere erkenning, dat de verhouding van de ethyleen en vinyl-acetaatmonomeereenheden, die het bestraalde en gerekte copo-lymeerfolie vormen, eveneens invloed heeft op de hoeveelheid 15 van het door het folie gediffundeerde werkzame bestanddeel binnen een bepaalde tijdseenheid, terwijl de richting en sterkte van de werking beïnvloed wordt door het hydrofiele of hydrofobe karakter van het werkzame bestanddeel.

Gebleken is voorts, dat in geval van een gefixeer-20 de verhouding van monomeren de afgifte van het werkzame bestanddeel significant wordt beïnvloed ook door het molecuul-gewicht van het polymeer van de regulerende laag.

Uit het bovenstaande volgt, dat door de bovengenoemde drie factoren voorzichtig op elkaar af te stemmen de 25 hoeveelheid van het werkzame bestanddeel, dat de tijdseenheid dat het oppervlak diffundeert, gereguleerd kan worden op een wijze, die de gewenste therapeutische werking oplevert .

Volgens de werkwijze van de onderhavige uivinding 30 wordt gebruik gemaakt van een dergelijk ethyleen/vinylacetaat-copolymeerfolie, dat onderworpen is aan hoge energiebestraling en vervolgens aan rek, als regulerende laag, waarin de ethyleen- en vinylacetaatmonomeren aanwezig zijn in een verhouding en een polymeermolecuulgewicht heeft, afhankelijk van 35 het karakter van het werkzame bestanddeel en de gewenste therapeutische spiegel.

Volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding wordt als ethyleen/vinylacetaatcopolymeerfolie een gelamineerd product gebruikt met een vinylacetaatgehalte van 2-40 e?oi::,.

* - 4 - mol %, een dikte (voor rek) van 100-300 yam; en een groeiïngs-index (190/2,16) van 2-20 g/10 min.

Volgens de onderhavige uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van een transdermaal farmaceu-5 tisch preparaat (piaster) met verlengde werking, waarbij op een impermeabele metaal en/of polymeerdragerlaag met een dikte van 50-200 yam één of meer opslaglaag(en) met 11-20 gew.% van het of de werkzame bestanddeel(en) wordt of worden aangebracht, terwijl op de opslaglaag(en) een regulerende laag 10 met tenslotte een zelf-klevende kleefmiddellaag met een dikte van 5-100 yam wordt aangebracht.

Volgens de karakteristieke aspecten van de werkwijze volgens de uitvinding wordt als regulerende laag een ethyleen/vinylacetaatcopolymeerfolie met 2-40 mol % vinyl-15 acetaat gebruikt, hetgeen tevoren bij een dikte van 100-300 yam werd onderworpen aan een hoge energiebestraling in een dosis van 1-15 Mrad, bij voorkeur aan een elektronbestraling, gevolgd door rek tot een dikte van 2-200 ^im onder thermische behandeling bij 90°C.

20 De foliedikte van het ethyleen/vinylacetaatcopo- lymeerfolie is bij voorkeur zodanig, dat het niet groter is dan de doordringdiepte van de hoge energiebestraling. Dus na thermische behandeling en rek oefent de regulerende polymeer-laag de diffusie remmende werking via de gehele dwarsdoorsnede 25 ervan uit.

Er kan echter ook zo te werk worden gegaan, dat gebruik wordt gemaakt van een copolymeerfolie met een zodanige dikte, dat de doordringdiepte van de bestraling door slechts een deel (de helft of zelfs 1/10) van de foliedikte is. In 30 dit geval is de regulerende (diffusieremmende) werking van het gerekte folie evenredig met de dikte van de bestralende laag.

De werkzame bestanddeel tegenhoudende werking van het regulerende folie kan ook worden beïnvloed door de mate van rek indien de rek 100/200 of 100/250 voor het werkzame be-35 standdeel met grotere moleculen en tot 100/150 voor het werkzame bestanddeel met kleinere moleculen. In geval van een werkzaam bestanddeel van hydrofiel karakter (bijv. terbutalinesul-faat) verdient het de voorkeur een copolymeerfolie met een hoger vinylacetaatgehalte (20-30 mol %) te onderwerpen aan 870 - 5 - bestraling, terwijl in geval van een hydrofoob werkzaam bestanddeel (bijv. nitroglycerol) is het gunstig een copoly-meerfolie met een lagere vinylacetaatgehalte (10-15 mol %) te bestralen.

5 Het te bestralen folie kan ook worden bereid uit een ethyleen/vinylacetaatcopolymeer, waaraan voorafgaande aan de folievorming (bijv. extrusie) in geval van een sterk hydrofiel werkzaam bestanddeel een polyvinylacetaathomopoly-meer en voor zeer hydrofobe werkzame bestanddelen een poly-10 ethyleenhomopolymeer werd toegevoegd. De aanwezigheid van de homopolymeren in het regulerende folie kan invloed uitoefenen op de permeabiliteit van het folie.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding kan men met voordeel te werk gaan 15 door introductie in de opslaglaag naast het werkzame bestanddeel toevoegsels, die de gelijkmatige diffusie van het werkzame bestanddeel door de regulerende laag (bijv. glycerol, vaselineolie) vorderen en/of transdermale absorptie (bijv. dimethylsulfoxide, capsaicine) versterken.

20 De opslaglaag, die gebruikt wordt volgens de werk wijze van de onderhavige uitvinding, kan bij kamertemperatuur of lichaamstemperatuur hetzij vast, geleiachtig (bijv. in aanwezigheid van polyvinylalcohol of gelatine) of vloeistof zijn, in welk geval de viscositeit van de vloeistof op een 25 geschikte waarde is afgesteld (bijv. in geval van een oplossing van het werkzame bestanddeel in glycerol of in waterige of olieachtige emulsie en suspensie). In het laatste geval dient de opslaglaag van het preparaat te worden afgesloten aan het vlak van de laag met behulp van een gelaste naad of 30 door plakken.

De afzonderlijke lagen van de piaster, bereid volgens de onderhavige werkwijze, worden aan elkaar vastgemaakt en bij toepassing aan de huid zonder een luchtruimte daartussen. Indien de hechting tussen de afzonderlijke lagen 35 onvoldoende is dient er een afzonderlijke kleefmiddellaag te worden aangebracht. Het verdient echter aanbeveling gegruik te maken van een kleefmiddellaag, die permeabel is voor het werkzame bestanddeel. Bij voorkeur kan men te werk gaan door gebruik te maken van een acrylaat-type op water gebaseerde è / 0 2 2 S 2 % - 6 - zelfhechtende kleefstof voor dit doel. De omgekeerde zijde van het preparaat (piaster) kan worden afgesloten met behulp van een laag, die impermeabel is voor het werkzame bestanddeel alsmede voor de andere laag-moleculaire stoffen, 5 die in het preparaat aanwezig zijn. Zo kan bijvoorbeeld een aluminiumfolie, bij voorkeur voorzien van één of meer polymeer (en) (bijv. polyvinylideenchloride, polyolefinen, polyvinylchloride, etc.) worden gebruikt.

Volgens de werkwijze van de onderhavige uitvin-10 ding kunnen bij de bereiding van de transdermale farmaceutische preparaten geen materialen worden gebruikt, die een chemische interactie aangaan met het werkzame bestanddeel. Voorts kunnen slechts stoffen worden gebruikt (bijv. lage moleculaire toevoegsels) die slechts een fysische interactie 15 (bijv. beperkte zwelling) aangaan met het materiaal op de dragerlaag en de regulerende laag.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt een aluminiumfolie, voorzien van een polymeerlaag vastgemaakt aan 100 g van een op-20 slaglaag met daarin 1-20 g van het werkzame bestanddeel.

Dit kan worden uitgevoerd door het te gieten of te plakken op het aluminiumfolie. Het bestraalde en aan rek onderworpen regulerende folie wordt vastgemaakt aan de andere zijde van het oppervlak van de opslaglaag. Dit kan worden gerealiseerd 25 door rollen voor een opslagmatrix met een zelfhechtend oppervlak of door vastplakken in geval van een ander type van een vaste matrix of zak.

Door toepassing van een vloeibare opslaglaag kan één of beide zijden van het gelaste zakje bereid worden uit 30 het regulerende copolymeerfolie volgens de uitvinding. De zelfhechtende plaklaag, die de piaster aan de huid vastmaakt kan op het oppervlak van het regulerende folie worden aangebracht door middel van laminair gieten. De genoemde fixeer-kleefmiddellaag van het transdermale preparaat volgens de 35 onderhavige uitvinding kan ook worden uitgegoten op het oppervlak van het afsluitende folie, reactie aangaand met de opslaglaag, en in dit geval een kleefmiddel, dat concentrisch kan worden aangebracht op de piaster, waarbij het regulerende folie rechtstreeks op de huid wordt gedrukt.

8702292 - 7 - *

Het ethyl/vinylacetaatcopolymeerfolie, dat wordt onderworpen aan bestraling volgens de onderhavige werkwijze, kan bereid worden uit een poedermengsel of granulaten of mengsel (in geval van vermenging met homopolymeer) via ge-5 bruikelijke en conventioneel folie-vormende methoden van de kunststofindustrie (bijv. gieten, neerslaan, extrusie, folie-blazen). Het verdient de voorkeur het copolymeerfolie van een geschikt preparaat te bereiden door extrusie.

De voordelen van de werkwijze volgens de onderha- 10 vige uitvinding kunnen als volgt worden samengevat: a} De werkwijze is geschikt voor het efficiënt formuleren van werkzame bestanddelen, die corresponderen met een zeer variërende polariteit (d.w.z. hydrofiel(hydrofoöb-karakter) en molecuulgrootte.

15 b) De werkwijze is in technologisch opzicht ge makkelijk uitvoerbaar door een geschikte combinatie van conventionele inrichtingen, die in het algemeen worden gebruikt bij diverse takken van de industrie.

c) Het volgens de onderhavige werkwijze bereide 20 farmaceutische preparaat verschaft een verlengde en uniforme afgifte van het werkzame bestanddeel.

d) Het farmaceutische preparaat volgens de onderhavige uitvinding maakt een nauwkeurige instelling van de dosis mogelijk onder verschaffing van een gewenste gunstige 25 therapeutische spiegel.

e) Het farmaceutische preparaat, bereid volgens de onderhavige uitvinding, maakt een verlengde en gelijkmatige afgifte van het werkzame bestanddeel mogelijk zonder onnodige toename van de concentratie van het werkzame be- .30 standdeel in de opslaglaag. (De tijdlimiet van de gelijkmatige afgifte van het werkzame bestanddeel kan samenvallen met het tijdstip van uitgeput zijn van de opslaglaag.) f) De toepassing van de werkwijze van de onderhavige uitvinding wordt de noodzaak van het vergroten van het 35 oppervlak van het preparaat geëlimineerd, omdat een geschikte dosering van de afgifte van het werkzame bestanddeel kan worden verkregen zonder vergroting van zijn oppervlak.

gj Het farmaceutische preparaat volgens de onderhavige uitvinding maakt de wijziging van de dosering van het

V

- 8 - werkzame bestanddeel mogelijk zonder verandering van de samenstelling van het regulerende folie.

h) Volgens de onderhavige werkwijze is het mogelijk uit hetzelfde oppervlak diverse hoeveelheden werkzaam 5 bestanddeel op de huid aan te brengen, waarbij de tijdrovende en kostbare instelling van de voor de bereiding benodigde apparatuur geëlimineerd is.

i) De werkwijze volgens de uitvinding maakt de toepassing van regulerende foliën van identieke type voor de 10 bereiding van transdermale preparaten met daarin diverse werkzame bestanddelen, mogelijk.

Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinr ding gaat het om farmaceutische preparaten (transdermale piasters) bereid volgens de bovenbeschreven werkwijze van de 15 uitvinding.

Verdere bijzonderheden van de onderhavige uitvinding zijn te vinden in de volgende voorbeelden zonder de omvang van de bescherming tot die voorbeelden te beperken.

VOORBEELD I

20 Op de PE (polyethyleen) zijde van een drievoudig gelamineerd (Triplex) folie (bestaande uit een 60 yim polyethyleen /PE/, 15 um Al en 20 urn tweevoudig georiënteerde / wordt / polypropyleen /BOPP/ laag)A0,8 g van een matrix met daarin nitroglycerol gelamineerd. De matrix wordt verkregen door 25 vermenging van 13,75 g lactose met daarin 10 gew.% nitroglycerol, 16,5 g lactose en 13,75 g van een 10 gew.% waterige oplossing van polyethyleenglycol 400 in een mortier. Op de matrix wordt een regulerende folie aangebracht. Het regulerende folie wordt geëxtrudeerd uit een ethyleen/vinylacetaat-30 granulaircopolymeer /het mol % van vinylacetaat bedraagt 8-10; vloeiïngsindex (190/2,16) =2-3 g/10 min/ tot een dikte van 120 u en vervolgens bestraald in een betatron bij 2 een stroomdichtheid van 6,05 yaA/cm gedurende 6 sec in vier stroken. De opgebrachte dosis bedraagt tot 12 Mrad, hetgeen 35 resulteert in een 40% verknoping van het folie (gemeten volgens ASTM D 2675). Het folie wordt vervolgens onderworpen aan een 100/150 verhouding longitudinale rek onder verwarming op een waterbad bij 90°C. Na de rekbewerking bedraagt de dikte van het folie tot 70 jx. Het regulerende folie wordt 870^202 - 9 - * vervolgens samengesmolten met polyethyleenzijde van het Triplex folie in een folielasapparaat bij 180°C, zodat de matrix in de gevormde "zak” blijft, terwijl de grootte van het oppervlak van de "zak", bekleed met het ethyleen/vinylacetaat 2 5 (EVA) copolymeer tot 10 cm bedraagt. Het ethyleen/vinyl-acetaatoppervlak van de "zak" is bekleed met een waterig op acryl gebaseerd zelfklevend kleefmiddel met een droge stofgehalte van 56,5 - 57 gew.%, een pH-waarde van 7,5-8 en 3 een dichtheid van 0,886 g/cm .

10 Uit de aldus verkregen piaster is de afgifte van -5 2 het werkzame bestanddeel 2,6 - 10 g/cm /uur en blijft gedurende 48 uur constant (gemeten volgens Prakash R. Keshamy and Yie W. Chien: Drug Development and Industrial Pharmacy 10/6, 883 - 913 / 1984/). Dit maakt de afgifte van 6 mg nitro- 2

15 glycerol mogelijk uit een oppervlak van 10 cm binnen 24 uur. VOORBEELD II

Het gelamineerde gekoppelde systeem volgens voorbeeld I wordt bereid, behalve dat het regulerende folie wordt geëxtrudeerd uit een ethyleen/vinylacetaat granulair copoly-20 meer met een verschillende samenstelling /mol & vinylacetaat =27-30; vloeiïngsindex (190/2,16) =17-25 g/10 min/ tot een dikte van 150 ji. Het folie wordt vervolgens bestraald onder de in voorbeeld I beschreven omstandigheden bij een energie van 15 Mrad en wel vijf keer (in vijf stroken). De mate 25 van verknoping bedraagt tot 70%. Het bestraalde folie wordt gerekt in een mate van 100/200 bij 90°C. Volgens een in vitro meting blijkt uit de aldus verkregen piaster het nitroglyce- rol te worden afgestaan bij een constante snelheid van -5 2 4.2.10 g/cm /uur gedurende 36 uur. Dit maakt de afgifte van 2 30 10 mg nitroglycerol mogelijk uit een oppervlak van 10 cm binnen 24 uur.

VOORBEELD III

Het gekoppelde systeem volgens voorbeeld I wordt opgebouwd, behalve dat de regulerende laag wordt geëxtrudeerd 35 uit een ethyleen/vinylacetaat korrelig copolymeer met een verschillende samenstelling /mol % vinylacetaat =8-10; vloeiïngsindex (190/2,16) =2-3 g/10 min/ tot een dikte van 200 ji. Het folie wordt onder de in voorbeeld I beschreven omstandigheden bestraald bij een energie van 15 Mrad en wel 870? ,-.0 2 V· - 10 - » vijf keer (in vijf stroken). De mate van verknoping = 70%. Het folie wordt gebruikt zonder rek. Volgens een in vitro-meting werd een constante afgifte van nitroglycerol verkregen van —5 2 1.04.10 g/cm /uur gedurende 48 uur. Dit maakt de afgifte o 5 van 2,5 mg nitroglycerol mogelijk uit een oppervlak van 10 cm binnen 24 uur.

VOORBEELD IV

Een gekoppeld systeem volgens voorbeeld I wordt bereid, behalve dat de regulerende laag wordt geëxtrudeerd uit 10 een ethyleen/vinylacetaat granulair copolymeer met een verschillende samenstelling /mol % vinylacetaat = 18 - 20; vloei-ingsindex (190/2,16) =2-3 g/10 min_7 tot een dikte van 150 jx. Het folie wordt onder de in voorbeeld I beschreven omstandigheden bestraald bij een energie van 15 Mrad en wel vijf 15 keer achter elkaar (in vijf stroken). De mate van verknoping = 70%. Het folie wordt longitudinaal gerekt in een mate van 100/200 bij 90°C. Het aldus verkregen folie met een dikte van 70 u wordt gebruikt als regulair membraan. Volgens in vitro-' uit metingen blijkt dat^het aldus verkregen preparaat een constan- -5 20 te nitroglycerolafgifte plaatsvindt en wel 9,84 .10 g/cm/ uur in verloop van 18 uur.(De lineairiteit van de nitroglycerolafgifte kan worden verbeterd door verhoging van het nitro- glycerolgehalte van de opslaglaag). Dit maakt een nitroglyce- 2 rolafgifte van 23 mg mogelijk uit een oppervlak van 10 cm 25 binnen 24 uur.

VOORBEELD V

45 g van een dispersie wordt uitgegoten op de alu-miniumzijde van een dubbel-gelamineerd 18 x 4 cm folie bestaande uit een 20 jx dikke Al en een 20 jx dikke bi-georiën-30 teerd polypropyleen (BOPP) folie. De genoemde dispersie wordt bereid door vermenging met 45 g van een waterige polymeeremul-sie (droog stofgehalte 50 gew.%; vinylacetaatgehalte 60 gew.%; dibutylmaleaatgehalte 40 gew.%) met 3 g glycerol en 14 g lactose met daarin 10 gew.% nitroglycerol. De aldus verkregen 35 dispersie wordt gedroogd op een schuine plaat tot een luchtdroge toestand. Na drogen wordt een op acryl gebaseerde waterige zelfhechtende kleeflaag aangebracht, die dient voor het fixeren van een regulerend folie uit voorbeeld I op de lagen. Het regulerende folie wordt bekleed met een zelfhechtend *702 'c-it - 11 - kleefmiddel, teneinde op de huid te fixeren (zie voorbeeld I). De aldus verkregen plaat (18 x 14 cm) wordt gesneden tot 2 stukken van 10 cm . Volgens een in vitro-meting wordt een -5 constante nitroglycerolafgifte verkregen van 2,5 - 10 g/cm/ 5 uur gedurende 60 uur. De resultaten zijn consistent met die, welke zijn verkregen in voorbeeld I, hetgeen niet verrassend is aangezien een identieke regulerende folie wordt gebruikt.

De langere lineairiteit is te danken aan het hogere nitro- 2 glycerolgehalte van de opslaglaag (50 mg/10 cm ).

10 VOORBEELD VI

De lagen worden opgebouwd volgens voorbeeld V, totdat het plakken van het regulerende folie, behalve dat 0,7 g 2-tert. butylamino-1-(3,5-dihydroxyferyl)-ethanol wordt gebruikt als uitgangsmateriaal.

15 Het regulerende folie wordt bereid als volgt: 10 gew.% van een granulair copolymeerethyleen/vinyl-acetaatcopolymeer /mol % vinylacetaat = 18 - 20; vloeiïngs-index (190/2,16) = 2 - 3 g /10 min/ wordt gemengd met een vinylacetaathomopolymeer onder mechanisch roeren. Uit het 20 aldus verkregen mengsel wordt een folie bereid met een dikte van 150 ji. door extrusie, waarna de folie wordt bestraald onder de in voorbeeld I beschreven omstandigheden bij een dosis van 15 Mrad en wel vijf keer (in vijf stroken). Mate van verknoping = 40%. Het bestraalde folie wordt onderworpen aan een 25 longitudinale rek bij 90°C in een mate van 100/200. Het aldus verkregen regulerende folie (dikte 70 ji) werd gefixeerd en vervolgens voorzien van een zelfklevend kleefmiddel, zoals in voorbeeld V beschreven. De werkzame bestanddeelafgifte •—6 p

van de aldus verkregen piaster bedroeg 8,10 g/cm /uur ge-30 durende 48 uur. Dit maakt de afgifte van een werkzaam bestanddeel mogelijk in een hoeveelheid van 2 mg binnen 24 uur. VOORBEELD VII

De piasters volgens voorbeelden I - VI worden vastgemaakt aan de huid door de preparaten vast te maken aan de 35 kant van de sluitende laag op een zelfklevende tape, zodat de zelfklevende tape zich uitstrekt over de piaster en wel aan elke zijde over tenminste 1 cm. Het vrije deel van de zelfklevende laag fixeert de piaster op de huid, terwijl het vochtgehalte van de huid een direct contact maakt tussen de 8- ? ü 2 'l £ 4 - 12 - huid en de piaster. De bovengenoemde verandering van het fixeren heeft geen effect op de andere eigenschappen van het preparaat.

De eigenschappen van de farmaceutische preparaten 5 bereid volgens de voorgaande voorbeelden worden vergeleken met die van bekende preparaten, gebruikt voor soortgelijke doeleinden, terwijl de resultaten zijn opgenomen in de hierna volgende tabel.

TABEL

10 Preparaat oppervlakte hoeveelheid afgegeven (fabrikant) (ciri ) nitroglycerol(mg 24 uur)

Transderm-Nitro-5 10 5 (CIBA)

Transderm-Nitro-10 20 10 15 (CIBA)

Nitro-Dur-5 5 2,5 (Key)

Nitro-Dur-10 10 5,0 (Key)

Nitro-Dur-15 15 7,5 20 (Key)

Nitro-Dur-20 20 10 (Key)

Nitrodisc-16 8 5 (Searle)

Nitrodisc-32 16 10 25 (Searle)

Voorbeeld III 10 2,5

Voorbeeld I 10 5

Voorbeeld II 10 10

Voorbeeld IV 10 23 30 De bovengenoemde gegevens, met betrekking tot de bekende producten zijn beschreven in het artikel van N.H. Parikh, A. Babar, F.M. Plakogiannis: Pharm. Acta. Helv. 60, no. 2 (1985).

Zoals duidelijk volgt uit de gegevens uit de tabel 35 bleek in geval van de tot nu toe bekende preparaten de hoeveelheid af te stane werkzame bestanddelen altijd te zijn geregeld door het modificeren van het oppervlak van het preparaat. De dosering van het werkzame bestanddeel kon worden verdubbeld door verhoging van het nuttige oppervlak van Λ - 13 - * het preparaat tot het tweevoudige. Aan de andere kant onder gebruikmaking van het gekoppelde systeem van de onderhavige uitvinding diende de afmeting van het preparaat niet meer te 2 worden gewijzigd; uit een 10 cm oppervlak kon 2,5 - 23 mg 5 nitroglycerol worden afgestaan, hetgeen overeenkomt met de benodigde therapeutische spiegel.

VOORBEELD VIII

Het gekoppelde systeem volgens voorbeeld I wordt bereid, behalve dat de matrix wordt verkregen door vermenging 10 van 20 g lactose met daarin 10 gew.% nitroglycerol met 20 g propyleenglycol (Fluka AG PRACT) in een mortier. Volgens een in vitro-meting werd hierbij een constante nitroglycerolaf- —5 2 gifte verkregen van 2.6.10 g/cm /uur in verloop van 24 uur.

8 7 0 ? ? P ?

Claims

1. Transdermaal gelamineerd farmaceutisch preparaat met verlengde werking, bestaande uit één of meer opslag-laag(en) met daarin het werkzame bestanddeel, regulerende laag en kleefmiddellaag, aangebracht op een drager, waarbij 5 de regulerende laag een ethyleen/vinylacetaatcopolymeerfolie is met een vinylacetaatgehalte van 2-40 mol %, waarbij het folie tevoren is bestraald in een dikte van 100 - 300 yam met een hoge energiestralingsbron in een dosis van 1-15 Mrad en daarna gerekt bij 80 - 90°C tot een dikte van 2 - 200 yim.

2. Werkwijze voor de bereiding van een transdermaal gelamineerd farmaceutisch preparaat met verlengde werking uit één of meer opslaglaag(en) met daarin het werkzame bestanddeel, regulerende laag en kleefmiddellaag, aangebracht op een drager, met het kenmerk, dat als regulerende laag 15 een ethyleen/vinylacetaatcopolymeerfolie wordt gebruikt met een vinylacetaatgehalte van 2-40 mol %, waarbij het folie eerst wordt bestraald in een dikte van 100 - 300 yam met een hoge energiestralingsbron in een dosis van 1-15 Mrad, gevolgd door rekken bij 80 - 90°C tot een dikte van 2 - 200 yam.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, m e t het kenmerk , dat er gebruik wordt gemaakt van een elektron bestraald folie.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t h e t kenmerk , dat het ethyleen/vinylacetaatcopolymeerfolie 25 na bestraling aan een rek wordt onderworpen tot een dikte van 70 - 120 yam.

5. Transdermaal farmaceutisch preparaat met verlengde werking, bereid volgens één der voorgaande conclusies 1-3.

6. Werkwijze zoals hier beschreven met bijzondere verwijzing naar de voorbeelden. 8702292