JPS63277620A - 接続作用を有する経皮用医薬組成物積層体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、持続作用を有する経皮用医薬組成物積層体お
よびその製造方法に関する。

本発明によれば、担体上に、有効成分を含む１以上の蓄
積層と、エチレン／酢酸ビニルコポリマーに基づく調整
層と、接着層とを順次積層した持続作用を有する経皮用
医薬組成物（硬膏）積層体が提供される。

（従来の技術） 有効成分の均一持続的放出をおこなうため、合成ポリマ
ーを用いた経皮用医薬組成物の製造方法は、いくつか知
られている。

この医薬組成物は、有効成分を蓄積する層を有し、これ
から、有効成分が皮膚表面に向けて拡散するようになっ
ている。また、この有効成分蓄積層が皮膚表面に対し固
着し得ない場合には、別の接着剤層がさらに設けられる
。これらの層に加えて、上記蓄積層と皮膚との間にさら
に別の層を加えることもなされる。この層は、有効成分
を浸透させることができ、この有効成分の拡散速度を制
御するものである。

従来の方法でつくられる経皮用硬膏組成物は、ポリマー
および金属のいずれか又は両方からなり、上記蓄積層の
皮膚側とは反対側に被着し、この側面の硬膏を封止する
作用をなす別の層を、さらに含むものが一般的である。

このような構成の経皮用医薬組成物は、いくつかの特許
文献に記載されている。

有効成分を蓄積するポリマー物質は、各有効成分の種類
の違いにより、方法毎に異なるものが用いられる。

非接着性の蓄積層については、米国特許第および同５８
−１１，１３６号公報、西ドイツ国特許第３．３１９，
４６９号明細書に記載されている。

これらの方法でつくられる医薬組成物は、いずれも、長
期持続効果を有することを特徴としている。しかし、こ
れらの組成物は、有効成分を時間的に均一に放出させる
には適当なものとは云えない。

５９．９７７号、同５７−７５，９１７号、同５７−１
０７．１５５号、同５６−１２３，１１７号、同５７−
１２５，７５３号、および同５７−１７９，２７１号各
公報に開示されている。

これらの方法でつくられる医薬組成物は、持続量　　　
　　　　、　　各公報、ならびにオランダ国特許第８２
．０１，０３４号明細書には、有効成分放出を調整する
暦を設け、持続効果とともに、均一な有効成分の放出を
図ることが記載されている。

しかし、これらの医薬組成物中の放出調整ポリマ一層の
材質は、有効成分の品質に基づいて選ばれるものとして
いる。また、これら放出調整層が用いられている方法の
欠点は、単位時間当りの有効成分放出量が、硬膏表面の
大きさを変えることによってのみ制御されるという点で
ある。これは、投与量についての問題を生じさせ、有効
治療レベルの維持のために、異常に大きい表面の使用が
必要となる。

（発明が解決すべき問題点） 本発明は、従来の方法で用いられているポリマーｍ、具
体的には、放出ｖＲ整用ポリマーの利点を維持させなが
ら、所望の有効治療レベルを保持するのに必要、かつ十
分な有効成分の放出を、医薬組成物の表面の大きさを変
えることなく達成し得る経皮用医薬組成物、およびその
製造方法を提供することを目的としている。

（問題点を解決するための手段） 本発明は１次の知見、即ちエチレン／酢酸ビニルコポリ
マー箔を高エネルギー線（例えばガンマ−線又は電子線
）で照射した後に延伸したものを。

放出調整層として経皮用医薬組成物中に用いた場合、こ
の放出調整層を介しての有効成分の単位時間当りの拡散
量を、その照射割合および延伸率に応じて変化させるこ
とができることを見出したことに基づいてなされた。

本発明は、さらに次の知見、即ち、上記照射、延伸コポ
リマー箔を形成するエチレンモノマ一単位と酢酸ビニル
七ツマ一単位との比も、単位時間において、これを通過
、拡散する有効成分の量に影響を与え、さらにその拡散
の方向および強度は、有効成分の親水性又は疎水性によ
っても影響を受けることを見出したことに基づいてなさ
れたものである。

また、これらモノマーの比が一定の場合、有効成分の放
出は、放出調整層のポリマーの分子量によって可成り影
響を受けることも見出された。

上述の事実から、上記３つのファクターを注意深く調和
させることにより、表面を通過して拡散する有効成分の
単位時間当りの拡散量を、所望の治療効果が得られるよ
うに調節することができる。

本発明の方法においては、有効成分の性質、および所望
の治療効果に応じて、エチレンモノマーおよび酢酸ビニ
ルモノマーの比、およびポリマー分子量を選んでなるエ
チレン／酢酸ビニルコポリマー箔を高エネルギー照射し
、かつ延伸したものが、放出調整層として用いられる。

本発明の方法によれば、エチレン／酢酸ビニルコポリマ
ー箔として積層体が用いられる。これは酢酸ビニル量が
２〜４０モル％、厚み（延伸前）が１００〜３００μｍ
、フロー指数（流動指数）（１９０／２．１６）が２〜
２０ｇ／１０分のものである。

本発明によれば、持続効果を有する経皮用医薬組成物（
硬膏）の製造方法が提供される。即ち。

不透過性の金属及びポリマー質の両方又はいずれかで作
られた担体層上に、有効成分を１１〜２０重量％含む厚
さ５０〜２００μｍの一層又はそれ以上の蓄積層を施し
て、この蓄積層上に放出調整層を設け。

最後に、厚さ５〜１００μ園の自己接着性接着層を設け
る。

本発明の方法の特徴は、放出調整層として、酢酸ビニル
を２〜４０モル％含むエチレン／酢酸ビニルコポリマー
箔を用いることである。このコポリマー箔は、最初に厚
さ１００〜３００μ重で、１．〜１５Ｍｒａｄの線量に
て、高エネルギー線、好ましくは電エチレン／酢酸ビニ
ルコポリマー箔の厚さは、高エネルギー線照射の浸透深
さより大きくないことが好ましい、即ち、熱処理および
延伸後において、その放出調整ポリマ一層は、その全断
面に亘って拡散抑制作用を奏するようにする。

このほか、高エネルギー線照射浸透深さが、箔の厚みの
わずかに一部（例えば、１／２又はｌ／７）となるよう
な厚みのコポリマー箔を用いることもできる。この場合
、延伸された箔の調整（拡散抑制）作用は、照射層の厚
さに比例することになる。

放出調整層の有効成分保持作用は、延伸の割合によって
も影響を受ける。即ち、より大きい分子量の有効成分に
ついては、延伸の割合が、　１００／２００又は１００
／２５０に達したとき、また、より小さい分子量の有効
成分については、延伸の割合が、１００／１５０に達し
たときに影響を受ける。

有効成分が親水性の場合（例えば、硫酸テルブタリン）
は、酢酸ビニル量の大きいコポリマー箔（２０〜３０モ
ル％）を照射し、他方、疎水性の有効成分については（
例えばニトログリセロール）、酢酸ビニル量の少ない（
１０〜１５モル％）コポリマー箔を照射することが好ま
しい。

照射されるべきポリマー箔は、エチレン／酢酸ビニルコ
ポリマーであって、強い親水性有効成分の場合は、箔形
成（例えば押出し成形）の前に、ポリビニルアセテート
ホモポリマーを添加したもの、他方、強い疎水性有効成
分については、箔形成の前に、ポリエチレンホモポリマ
ーを添加したものから製造することができる。放出調整
層中のホモポリマーの存在は、この箔の透過性に対し影
響を与える。

本発明の好ましい態様の方法において、蓄積層中に有効
成分に加えて、放出調整層を介しての有効成分の均一な
拡散を容易にする添加剤（例えば、グリセロール、ワセ
リンオイル）、または経皮吸収を高める添加剤（例えば
、ジメチルスルホキシド、カブサイシン）を導入するこ
とも有益である。

本発明の方法で用いられる蓄積層は、室温又は体温で、
固体、ゼリー状（例えば、ポリビニルアルコール、又は
ゼラチンの存在下で）又は適当な粘度に調整した液体（
例えば、有効成分をグリセロールに溶かした溶液、水性
若しくは油性エマルジョン又は懸濁物）であってもよい
。後者の場合、蓄積層は、その層の平面にて、溶接又は
粘着により接合させて封止する必要がある。

本発明の方法でつくられる硬膏の各層は、相互に付着さ
れていて、使用時には、皮膚に対し空隙を生じさせるこ
となく接着される。

もし、各層間の接着が不十分の場合は、別の接着層が用
いられる。しかし、この接着層は、有効成分に対し透過
性を有するものを用いることが望ましい、この目的のた
めに、アクリレート系の水ベース自己接着性接着剤を用
いることができる。

この組成物（硬膏）の裏側は、有効成分および他の組成
中の低分子量物質に対し不透過性の層を設けて閉塞させ
ることができる。例えば、１又はそれ以上のポリマー（
例えば、塩化ポリビニリデン、ポリオレフィン、ポリ塩
化ビニル等）の裏当てを設けたアルミニウム箔を用いる
ことができる。

本発明の経皮用医薬組成物の製造方法においては、有効
成分と化学反応を生じさせるような物質は用いない。担
体層および放出調整層の物質とにのみ物理的相互作用（
例えば、限られた膨潤）を生じさせる成分（例えば、低
分子量添加剤）が用いられる。

本発明の好ましい態様において、ポリマーにより背当て
されたアルミニウム箔は、有効成分１〜２０ｇを含む蓄
積層１００ｇに対し接合される。これは、アルミニウム
箔上に蓄積層を注型又は粘着させることによってなされ
る。

照射、延伸させた放出調整箔は、蓄積層の他方の側面に
付着される。これは、自己接着性表面を有する蓄積マト
リックスについてはローラを用いて、また、固体マトリ
ックス若しくはバッグ等の他のタイプの場合は、粘着法
を用いて施すことができる。

液状蓄積層を用いる場合、その溶着されたバッグの一方
又は両方の面を、本発明に従って、放出調整用コポリマ
ー箔からつくることができる。硬膏を皮膚に固着させる
自己接着性粘着層は、層流注型により放出調整箔の表面
に適用することができる。

この本発明の経皮用組成物の固着用接着層は、蓄積層か
らはみ出る閉塞箔の遊離表面上に注型させることもでき
る。この場合、硬膏上に集中的に適用することができる
接着剤が、放出調整箔を皮膚に対し直接、押圧すること
になる。

本発明の方法において照射されるエチレン／酢酸ビニル
コポリマー箔は、プラスチック工業で通常用いられてい
る箔形成法（例えば、注型、析出、押出し、ホイル−ブ
ロー成形）により、粉体混合物、粒状物、ブレンド（ホ
モポリマーを混合する場合）からつくることができる、
しかし、押出し成形により、適当な組成のコポリマー箔
をつくることが好ましい。

本発明の利点は１次のように要約することができる。

（ａ）本発明の方法は、非常に広範な極性（即ち、親水
性／疎水性）および分子量の有効成分の効果的配合に適
している。

（ｂ）本発明の方法は、当業界の種々の分野に一般に用
いられている従来の装置の適当な組合せで、技術的に容
易に対応できる。

（Ｃ）本発明の方法でつくられる医薬組成物は、有効成
分放出が持続性を有し、均一的である。

（ｄ）本発明の医薬組成物は、投与量の正確な調整が可
能で、所望の良好な治療レベルが得られる。

（，１１）本発明の医薬組成物は、蓄積層中に有効成分
濃度を異常に増加させることなく、持続性で。

かつ、均一的な有効成分放出を達成することができる。

（即ち、有効成分の均一な放出の時間的限界を、蓄積層
の消耗時点と一致させることができる）。

（ｆ）本発明の方法は、この医薬組成物の表面を増加さ
せる必要がなくなる。なぜならば、この表面を増大させ
なくとも、有効成分の放出による適当な投与量が得られ
るからである。

（ｇ）本発明の医薬組成物は、放出調整箔の組成を変え
ることなく、有効成分の投与量の変更をおこなうことが
できる。

（ｈ）本発明の方法によれば、同一の表面から、異なっ
た量の有効成分の適用を皮膚に対しておこなうことがで
きる。これにより、製造装置の面倒でコスト高となる再
調整を不要とすることができる。

（ｉ）本発明の方法は、異なった有効成分を有する経皮
用組成物の製造に対し、同一タイプの放出ｍ整層を用い
ることができる。

本発明は、さらに他の態様として、上述の本発明の方法
でつくられる医薬組成物（経皮用硬膏）をも提供する。

（実施例） 以下、本発明を下記実施例に基づいて詳述する。

災見匠よ ３重ｖＥ層（トリプレックス）箔（６０μ鳳厚のポリエ
チレン（ＰＥ）、　１５μ鳳厚のアルミニウムおよび２
０μ鳳厚の２軸配向ポリプロピレン（ＢＯＰＰ）層から
なる）のＰＥ（ポリエチレン）側に、ニトログリセロー
ルを含むマトリックス０．８ｇを積層させた。

このマトリックスは、ニトログリセロール１０重量％を
含むラクトース１３．７５．、ラクトース１６．５　ｇ
およびポリエチレングリコール４００の１０重量％水溶
液１３．７５ｇを乳鉢中で混合して得たものである。

次に、放出調整箔番このマトリックス上に載設した。こ
の放出調整済は、エチレン／酢酸ビニル粒状コポリマー
〔酢酸ビニル８〜１０モル％、フロー指数（１９０／２
．１６）　＝　２〜３ｇ／１０分〕を押出し成形して厚
さ１２０μ腫とし、さらに、ベータトロンにて電流密度
、６．０５μＡ／ｃｄで６秒間の照射を４ストロークお
こなった。この伝達された線量は１２Ｍｒａｄであり、
これにより、この箔の４０％の架橋（ＡＳＴＭＤ２６７
５で測定）が得られた。

この箔を次に、水バスによる加熱下で、温度９０かつ、
１００／１５０の割合の長手方向の延伸をおこなった。

この延伸により、箔の厚さは７０μ鳳となった。

この放出調整済を、上記トリプレックス箔のポリエチレ
ン側と、ホイル・ウエルダで１８０℃にて溶接し、その
結果形成された「バッグ」内に、上記マトリックスが保
持されるようにした。このエチレン／酢酸ビニル（ＥＶ
Ａ）コポリマーで塗布された「バック」の表面積は、１
０ｄとなった。

このｒバック」のエチレン／酢酸ビニル面に、水性アク
リル系自己接着性接着剤（乾物量５６．５〜５７重量％
、ＰＨ値７．５〜８、比重０．８８６ｇ／ａＪ）を塗布
した。

このようにして得られた硬膏からの有効成分の放出は、
２，６　ｘ　１０−’ｇ／ａＪ／時間であり、これは４
８時間一定であった〔プラカッシ・アール・ケシアミ−
（Ｐｒａｋａｓｈ　Ｒ，Ｋｅｓｈａｍｙ）およびイー・
ダフリュ・チェノ（Ｙｉｅ　Ｗ、　Ｃｈｉｅｎ）　ニド
ラッグ・デベロップメント・アンド・インダストリアル
・ファーマシイ（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　
ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ）１
０／６．８８３−９１３／１９８４に基づいて測定〕、
これにより、１０ｃＪの表面から２４時間でニトログリ
セロール６ｍｇを放出させることができた。

失庭１ 実施例１と同様にして、積層結合体を得た。ただし、こ
の場合、放出調整済は、異なった組成のエチレン／酢酸
ビニル粒状コポリマー〔酢酸ビニルのモル％＝２７〜３
０；フロー指数（１９０／２．１６）　＝　１７〜２５
ｇ／１０分〕を押出し成形して厚さ１５０μ腸とした。

この箔を、実施例１の条件下で、エネルギー１５Ｍｒａ
ｄで５回（５ストローク）照射した。その結果。

架橋度は７０％となった。この照射した箔を９０かつ、
１００／２００の割合に延伸した。このようにルで得ら
れた硬膏を、試験管内測定により測定した結果、ニトロ
グリセロールは、３６時間に亘り、４．２×１０−’ｇ
／ａＪ／時間の一定割合で放出された。これにより、ｌ
Ｏｄの表面からのニトログリセロールの放出は、２４時
間で１０ｍｇとなった。

酸ビニル粒状コポリマー〔酢酸ビニルのモル％＝８〜１
０；フロー指数（１９０／２．１６）　＝　２〜３ｇ／
１０分〕を用い、押出し成形により、厚さ２００μＷ件
囃、上記実施例１と同様にして積層体を得た。

この箔を、上記実施例１と同様の条件下で、１５Ｍｒａ
ｄのエネルギーで５回（５ストローク）照射した。

その結果、架橋率７０％のものが得られた。この箔を延
伸することなく用いた。

このものの試験管中での測定の結果、ニトログリセロー
ルの放出は、１．０４　Ｘ　１０−’　ｇ　／ａｌ／時
間で４８時間に亘の一定であった。これにより、ＬＭの
表面からニトログリセロールを２４時間で２．５ｍｇ放
出させることができた。

ヌ】１」先 異なった組成のエチレン／酢酸ビニル粒状コポリマー〔
酢酸ビニルのモル％＝１８〜２０；フロー指数（１９０
／２．１６）　＝　２〜３ｇ／１０分〕を用いて押出し
成形し、厚さ１５０μｍとした以外は、実施例１と同様
にして積層体を得た。

この箔を、１５Ｍｒａｄのエネルギーで連続５回（５ス
トローク）の照射を上記実施例１と同様の条件でおこな
った。その結果、この箔の架橋度７０％となった。この
箔を、９０かつ、長手方向に１００／２００の割合で延
伸した。

このようにして得られた厚さ７０μ園の箔を放出調整膜
として用いた。この得られた組成物の試験管による測定
の結果、１８時間に亘り、９．８４　Ｘ　１０−’ｇ／
ａｄ／時間の一定のニトログリセロールの放出が得られ
た。（なお、このニトログリセロール放出量の直線性は
、蓄積層中のニトログリセロール量を増加することによ
り、さらに改良された。）これにより、１０ａ＆の表゛
面からのニトログリセロールの放出は、２４時間で２３
ｍｇとなった。

失胤旌旦 ２０μＩ厚のアルミニウムと、２０μＩ厚の二軸配向ポ
リプロピレン（ＢＯＰＰ）　箔からなる２重積層体（１
８３Ｘ１４ｃｍ）のアルミニウム側に分散体４５ｇを注
型した。この分散体は、水性ポリマーエマルジョン（乾
物量５０重量％、酢酸ビニル量６０重量％、ジブチルマ
レート量４０重量％）４５ｇ、グリセロール３ｇ、およ
び１０重量％のニトログリセロールを含むラクトース１
４ｇとを混合することにより得た。

得られた分散体を、水平プレート上で風乾状態まで乾燥
させた。乾燥後、アクリレート系水性自己接着性接着剤
層を、その上に適用した。これは。

実施例１で記載した調整債を積層体に固着する役目をな
すものである。

この放出調整用箔に自己接着性接着剤を塗布して、皮膚
への固着を図った（実施例１参照）。このようにして得
られたプレート（１８Ｃ！ｌ　Ｘ　１４Ｃ！ｍ）を切断
して、１０ａＪの小片とした゛。

これらの試験管での測定の結果、６０時間に亘り。

て、皮膚への固着を図った（実施例１参照）、このよう
にして得られたプレート（１８（！ｌ　Ｘ　１４ａａ）
を切断して、１０ｆｆｌの小片とした。

これらの試験管での測定の結果、６０時間に亘り。

２．５　Ｘ　１０−’ｇｌａｄ／時間の一定のニトログ
リセロールの放出が得られた。これらの結果は、上記実
施例１のものと一致していた。これは、同一の放出調整
箔が用いられたことからして、特に驚くべきことではな
い。また、その直線性が長いのは、蓄積層中のニトログ
リセロールの多いこと（５０ｍｇ／１０ａＪ）、に基づ
くものである。

尖胤■旦 放出調ｍ箔の粘看工程前までは、実施例５と同様にして
積層体をつくった。ただし、この場合は、出発物質とし
て、２−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（３，５−ジ
ヒドロキシフェニル）エタノールを０．７ｇ用いた。

また、放出調整箔は以下のようにしてつくった。

粒状エチレン／酢酸ビニルコポリマー〔酢酸ビニ）Ｌ／
　（７）　モＰｖ％＝１８〜２０　；　フｌ：ｌ−指数
（１９０／２．１６）　＝２〜３　ｇ／１０分〕を、機
械的撹拌下で、酢酸ビニルホモポリマーと混合した。こ
の得られた混合物を用い、押出し成形により、厚さ１５
０μｍの箔を得た。

この箔を、実施例１と同様にして、線量１５Ｍｒａｄで
５回（５ストローク）照射した。その結果、４０％の架
橋度が得られた。この照射された箔を、　９０かつ、、
長手方向に１００／２００の割合で長手方向に延伸した
。この得られた放出調整箔（厚さ７０μｍ）に。

自己接着性接着剤を実施例５と同様にして固着させた。

その結果得られた硬膏の有効成分放出は、４８時間に亘
り、　８　Ｘ　１０−”ｇｒａｉ１時間であった。これ
により、有効成分の放出は、２４時間で２ｍｇであった
。

去】１１Ｌ 実施例１〜６の硬膏を、その閉塞層を自己接着テープに
固着し、このテープが、硬膏から各辺とも少なくとも１
ｃｍ＋はみ出すようにし、これを用いて皮膚に固定した
。即ち、この自己接着性接着層の周りの遊離部分が、硬
膏を皮膚に固定させ、皮膚の湿気が、皮膚と硬膏との間
の直接的接触を生じさせるようにした。この固着方法の
変化は、この組成物の他の特徴に何んらの影響を与える
ものではない。

これら実施例でつくられた医薬組成物の特徴を。

従来公知の組成物で同様の目的のためにつくられたもの
と比較した。その結果を、表１に示す。

（ＣＩＢＡ社） Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ−Ｎｉｔｒｏ−１０２０１５（ＣＩ
ＢＡ社） （Ｓｅａｒｌｅ社） 人−一よ　（つづき） 実施例３　　　　　　　　１０　　　　　　　　　２．
５実施例１１０５ 実施例２　　　　　　　　１０　　　　　　　　１０実
施例４　　　　　　　　１０　　　　　　　　２３上記
データのうち、公知製品については、ニス・バー・パリ
ク（Ｎ、）１．　Ｐａｒｉｋｈ）、ア・ババル（Ａ。

Ｂａｂａｒ）、エフ・エム・プラコギアニシュ（Ｆ、Ｍ
。

Ｐｌａｋｏｇｉａｎｎｉｓ）　：　　ファルム・アッタ
・ヘルプ（Ｐｈａｒｍ、＾ｅｔａ、　Ｈｅ１ｖ、）６０
．　Ｎａ３　（１９８５）に記載されている。

表１のデータから明らかなように、従来公知の組成物の
場合、有効成分放出量は、常に組成物の表面を変えるこ
とによって、その調整がなされている。すなわち、有効
成分の投与量は、組成物の有効表面を１１例えば２倍に
増すことにより２倍となる。これに対し、本発明の積層
体によれば、組成物の表面の大きさをもはや変える必要
はなく、例えば、１０ａＪの表面から、２．５〜２３Ｂ
のニトログリセロールを放出することができる。この放
出量は、必要とする治療レベルに対応し得るものである
。

去ＪＬｆ２Ｌも １０重量％のニトログリセロールを含むラクトース２０
ｇを、プロピレングリコール（Ｆｌｕｋａ　ＡＧ　ＰＲ
ＡＣＴ）２０ｇと乳鉢中で混合した以外は、実施例１と
同様にして積層体を得た。その結果得られた製品を試験
管中での測定の結果、ニトログリセロールの放出は、２
４時間で２，６　Ｘ　１０−’ｇ／ａＪ／ｈであった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）担体上に、有効成分を含む１以上の蓄積層と、調
   整層と、接着層とを順次積層した持続作用を有する経皮
   用医薬組成物積層体であって、上記調整層が酢酸ビニル
   量を２〜４０モル％含有するエチレン／酢酸ビニルコポ
   リマー箔からなり、かつ、厚さ１００〜３００μｍにお
   いて予め高エネルギー線で照射させたのち、所望により
   、これを、温度８０〜９０℃で厚さ２〜２００μｍに延
   伸させたものであることを特徴とする持続作用を有する
   経皮用医薬組成物積層体。
2. （２）担体上に、有効成分を含む１以上の蓄積層と、調
   整層と、接着層とを順次積層した持続作用を有する経皮
   用医薬組成物積層体の製造方法であって、前記調整層と
   して、酢酸ビニル量を２〜４０モル％含有するエチレン
   ／酢酸ビニルコポリマー箔からなり、かつ、厚さ１００
   〜３００μｍにおいて予め高エネルギー線で照射させた
   のち、これを、温度８０〜９０℃で厚さ２〜２００μｍ
   に延伸させたものを使用することを特徴とする持続作用
   を有する経皮用医薬組成物積層体の製造方法。
3. （３）調整層として、エレクトロンを照射したエチレン
   ／酢酸ビニルコポリマー箔を用いることを特徴とする特
   許請求の範囲第（２）項に記載の持続作用を有する経皮
   用医薬組成物積層体の製造方法。
4. （４）エチレン／酢酸ビニルコポリマー箔の照射後の延
   伸を、７０〜１２０μｍの厚さまで行なうことを特徴と
   する特許請求の範囲第（２）項に記載の持続作用を有す
   る経皮用医薬組成物積層体の製造方法。