CS268838B2

CS268838B2 - Regulating layer into layered adhesive plasters and compresses and method of its production

Info

Publication number: CS268838B2
Application number: CS876900A
Authority: CS
Inventors: Iren Dr Ing Barta; Pal Dr Ing Fekete; Laszlo Dr Ing Pallos; Gabor Dr Ing Kovacs; Lajos Dr Ing Mahr
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1986-09-26
Filing date: 1987-09-25
Publication date: 1990-04-11
Also published as: BE1001165A4; YU134388A; HU196317B; GB2195247A; FR2604356A1; NL8702292A; US4814174A; JPH0364484B2; PL267911A1; PL153450B1; FR2604356B1; JPS63277620A; DD281348A5; AT393958B; DE3732642A1; CS690087A2; IT8722032A0; HUT44707A; YU46471B; ATA243787A

Description

Regulační vrstva do vrstvených náplastí a obkladů a způsob její výroby (57) Regulační vrstva do vrstvených náplastí a obkladů, sestávajících alespoň z jedné zásobní vrstvy účinné látky,* z regulační vrstvy a z lepicí nebo z fixační vrstvy je tvořena ethylenvinyl асе tátovou kopolymemí fólií s molárním obsahem vinylacetátu 2 až 40 %, ozářenou při tlouátce 100 až 300 /um vysokoenergetickým zářením. Vyrábí se tak, že se ethylenvinylacetátová kopolymerní fólie, obsahující molámě 2 až 40 % vinylacetátu, ozáří při tloušťce 100 až 300 /um vysokoenergetickým zářením v dávce 1 až 15 Hrad a pak se dlouží.

CS 26Θ 83β B2

CS 268 838 B2

Vynález se týká regulační vrstvy do vrstvených náplastí a obkladů, přičemž regulační vrstva umožňuje prodlouženou dobu půeobení účinných látek. Vynález se také týká způsobu výroby této regulační vretvy.

Regulační vrstva podle vynálezu je na bázi ethylenvinylacetátového kopolymeru. Náplasti a obklady mají takovou vrstvu spolu se zásobní vrstvou účinné látky a s lepicí nebo fixační vrstvou na nosiči.

Jsou známy různé způsoby výroby transdermálních prostředků s prodlouženou dobou působení, přičemž se používá syntetických polymerů к dosažení rovnoměrného a dlouhodobého uvolňování účinných látek· Tyto prostředky mají vrstvu, která je zásobníkem účinné látky, ze které účinná látka defhnduje do pokožky a pokud se tato vrstva nemůže upevnit na povrch pokožky, mají také oddělenou přilnavou vrstvu. Kromě uvedených dvou vrstev mohou mít dalěí vrstvu mezi zásobní vrstvou a pokožkou, přičemž je tato další vrstva propustná pro účinnou látku a řídí difuzní rychlost účinné látky. Transdermální náplast, připravená způsobem podle známého stavu techniky, obsahuje obecně další.vrstvu z polymerního a/nebo kovového materiálu, která je spojena se zásobní vrstvou a vytváří venkovní vrstvu náplasti se zřetelem na pokožku. Transdermálních prostředků se týkají četné patentové spisy.

Polymemí materiál zásobní vrstvy účinné látky je při různých způsobech odlišný a řídí se používanou účinnou látkou. Prostředky, popsané v amerických patentových spisech číslo 3 946106, 3 992518 a 4 053580, v japonských spisech číslo 57 146 711 a 58 011136 a ve spise NSR číslo 3 319469 jsou charakterizovány obecně dlouhodobým působením, jsou však nevhodné pro rovnoměrné konstantní uvolňování účinné látky.

Zásobní vrstvy přilnavého charakteru Jsou popsány v japonských patentových spis.eh δίβίο 58 011136, 57 059977, 57 075917, 57 107155, 57 123117, 57 125753 a 57 179271· Jakkoliv mají prostředky, popsané v těchto japonských patentových spisech, pro slouženou dobu půeobení, nedosahuje se u nich rovnoměrného uvolňování účinné látky· Podle japonských patentových spisů číslo 59 084811, 59 084813 a 81.24,733 a podle zveřejněné nizozemské přihlášky vynálezu číslo 82*01,034 jsou chráněny vrstvy řídící uvolňování účinné látky, u kterých je spojeno dlouhodobé a rovnoměrné působení. U těchto prostředků se však charakter regulující polymerní vrstvy musí volit podle druhu účinné látky· Nedostatkem je skutečnost, že množství uvolňované účinné látky v časové jednotce se může řídit toliko modifikací povrchu náplasti. To může vést к dávkovačim problémům nebo je možné udržet požadovanou hladinu toliko nepřijatelně velkým povrchem náplasti.

Předmětem vynálezu je tudíž regulační vrstva do vrstvených náplastí a obkladů, sestávajících alespoň z jedné zásobní vrstvy účinné látky, z regulační vrstvy a dále buČ z lepicí vrstvy nebo z fixační vrstvy na nosiči, která je vyznačená tím, Že je tvořena ethylenvinylácetátovou kopolymerní fólií s molárním obsahem vinylacetátu 2 až 40 %, ozářenou při tloušlce 100 až 300 /Um vysoko energetickým zářením. Tato vrstva umožňuje připravovat transdermální prostředky, u kterých lze dosáhnout požadovaného uvolňování účinné látky dostatečného pro dosažení Žádané koncentrace bez modifikace povrchu prostředku.

Vynález je založen na poznatku, že v případě použití ethylenvinylácetátově kopolymerní fólie podrobené vyвokoenergetickému ozáření /například gama paprsky nebo elektronovými paprsky/ a následnému dloužení, v transdermálním prostředku jakožto regulační vrstvy, je možno množství účinné látky, difundující touto vrstvou za jednotku času, modifikovat podle dávky ozáření a podle stupně dloužení.

CS 268 838 B2

Vynález je založen na ještě dalším poznatku, že totiž poměr ethylenových a viny láce tátových monomerních jednotek, vytvářejících ozářenou a dlouženou kopolymemí fólii, má rovněž vliv na množství účinné látky difundující fólií za jednotku času, přičemž závažnost tohoto jevu ovlivňuje hydrofilní nebo hydrofobní charakter účinné látky· .

Rovněž se zjistilo, že v případě pevného poměru monomerů je uvolňování účinné látky značně ovlivněno molekulovou hmotností polymeru v regulující vrstvě·

Ze shora uvedeného je zřejmé, že pečlivé harmonování shora uvedených tří faktorů může řídit množství účinné látky difundující povrchem к dosažení žádaného působení.

Podle vynálezu se ethylenvinylacetátová kopolymemí fólie podrobuje vysoce energetickému ozařování a následnému dloužení pro použití jakožto regulační vrstvy, přičemž se poměr ethylenového a vinylaeetátového monomeru a molekulová hmotnost kopolymeru volí v závislosti na charakteru účinné látky a na žádaném působení. Podle vynálezu se používá vrstvené ethylen viny láce tátové kopolymemí fólie pro vrstvený prostředek, přičemž molámí obsah vynilacetátu je 2 až 40 $, tloušíka fólie před dloužením je 100 až 300 ^um a index toku taveniny /190/2,1.6/ je 2 až 20 g/10 minut. Transdermální prostředek - náplast - s prodlouženým působením se pak připravuje tak, že se nanáší na nepropustnou kovovou a/nebo polyměrní nosičovou vrstvu o troušlce 50 až 200 yum alespoň jedna zásobní vrstva obsahující hmotnostně 11 až 20 % alespoň jedné účinné látky a na tuto alespoň jednu zásobní vrstvu se nanáší regulační vrstva a nakonec samopřilnavá vrstva o tloušíce 5 až 100 ^um.

Podle vynálezu* obsahuje ethylenvinylacetátová kopolymemí fólie jakožto regulační vrstva molámě 2 až 40 % vinylacetátu a o tloušíce 100 až 300 se podrobuje vysokoeneřgetickému záření o dávce 1 až 15 Mrad, s výhodou elektronovému ozáření, načež se popřípadě dlouží na tloušlku 2 až 200 ^um za tepelného působení při teplotě 90 °C.

Tloušíka ethylenvinylacetátová kopolymemí fólie je в výhodou taková, aby nebyla větší než je penetrační hloubka vysokoenergetického ozáření. Proto po tepelném zpracování a dloužení vykazuje vrstva regulačního polymeru inhibici difúze v celém svém průřezu. Může se však použít kopolymemí fólie takové tloušíky, že penetrační hloubka ozáření je toliko částí /polovinou nebo dokonce desetinou/ tlouštky fólie. V takovém případě regulační působení /inhibice difúze/ dloužené fólie je úměrné tloušlce ozáření vrstvy.

Zadržovací působení na účinnou látku regulační fólií se také může ovlivnit mírou dloužení, pokud stupeň dloužení dosahuje 100/200 nebo 200/250 pro větší molekuly účinné látky a 100/150 pro menší molekuly účinné látky. V případě účinné látky hydrofilního charakteru /například tetrabutalinsulfát/ je výhodné podrobovat kopolymemí fólii, mající vyšší obsah vinylacetátu /molámě 20 až 30 %/ ozáření, zatímco pro hydrofobní účinnou látku /například nitroglycerin/ je vhodné ozařovat kopclymer mající nižší obeah vinylacetátu /molámě 10 až 15 %/·

Folie, která se má ozařovat, se také může připravovat z ethylenvinylacetátového kopolymeru, do kterého se před zpracováním na fólii /například vytlačováním/ v případě vysoce hydrofilní účinné látky přidává polyvinylacetátový homopolymer a pro

CS 268 838 B2 velmi hydrofobní účinné látky polyethylenový homopolymer. Přítomnost homopolymeru v regulační folii může mít vliv na permeabilitu fólie.

Do zásobní vrstvy se в výhodou kromě účinné látky zavádějí přísady, které usnadňují rovnoměxOou difúzi účinné látky regulační vrstvou /například glycerin, vaselinový olej/ a/nebo látky podporující transdermální absorpci /například dimethylsulfoxid, __apsaicin/. Ά 2 .

Zásobní vrstva může být při teplotě místnosti nebo při tělesné teplotě buS pevná, gelovitá /například v přítomnosti polyvinylalkoholu nebo želatiny/ nebo kapalná o vhodné viskositě /například v přítomnosti roztoku účinné látky v glycerinu nebo ve vodné nebo olejové emulzi nebo suspenzi/. V případě kapalné formy musí být zásobní vrstva v prostředku utěsněna svarem nebo přilepením.

Jednotlivé vrstvy náplasti se navzájem spojují a při přikládání na pokožku používají bez vzduchové mezery. Jestliže je slepení jednotlivých vrstev nedostatečné, používá se zvláštní lepivé vrstvy. Je však vhodné použít lepivé vrstvy, která je propustná pro účinnou látku. Pro tento účel se в výhodou používá samopřilnavého lepidla akrylátového typu na vodní bázi. Opačná strana prostředku - náplasti - může být uzavřena vrstvou nepropustnou pro účinnou látku a pro další nízkomolekulární látky obsažené v prostředku. К tomuto účelu se může používat hliníkové fólie spojené s alespoň jedním polymerem /například в polyvinylidenchloridem, s polyolefiny nebo s polyvinylchloridem/.

Pro přípravu transdermálních prostředků se nemůže používat žádných prostředků nebo materiálů, které reagují в účinnou látkou. Mohou se používat jen takové složky /například nízkomolekulární přísady/, které fyzikálně působí /například omezují bcbtnavost/ toliko na materiály nosičové a regulační vrstvy.

Hliníková fólie a polymerem se například spojuje se 100 g zásobní vrstvy obsahující 1 až 20 g účinné látky. Je možno provádět litím nebo lepením na hliníkovou fólii. Ozářená a dloužená regulační fólie se upevňuje na druhou stranu povrchu zásobní vrstvy. Je to možné neválcováním zásobní materice mající samopřilnavý povrch nebo nalepením v případě jiného typu pevné matrice nebo sáčku.

Za použití kapalné zásobní vrstvy se mohou jedna nebo obě strany zataveného sáčku připravovat s regulační kopolymerní fólie podle vynálezu. Samolepicí přilnavá vrstva, která upevňuje náplast na pokožce, se může nanášet na povrch regulační fólie laoiinačním litím. Tato fixační přilnavá vrstva transdermálního prostředku se také nůže vytvářet litím na volný povrch uzavírací fólie, překrývající zásobní vrstvu a v tomto případě lepidlo, které se může koncentricky nanášet na náplast, přímo při tiačúje regulační fólii к pokožce.

Ethylenvinylacetátová fólie kopolymerní, podrobovaná podle vynálezu ozařování, se může připravovat z práškové směsi nebo z granulí nebo z jejich směsí /v případ? přimíchávání homopolymeru/ běžnými způsoby pro výrobu fólii v průmyslu plastických hmot /například litím, srážením, vytlačováním, vyfukováním/. Je výhodné připravovat tuto kopolymerní .fólii vhodného složení vytlačováním.

CS 268 838 B2

Jakožto výhody řešení podle vynálezu je možno uvést:

a) Vynález je vhodný pro zpracování účinných látek nejrůznější polarity /například hydrofilně/hydrofobního charakteru/ o nejrůznější velikosti molekul·

b) Vynález je snadno proveditelný za použití běžných zařízení obecně používaných v různých průmyslových odvětvích·

c) Prostředek podle vynálezu uvolňuje účinnou látku rovnoměrně po prodlouženou dobu·

d) Prostředek podle vynálezu umožňuje přesná nastavení uvolňování dávky podle žádaného působení·

e) Prostředek podle vynálezu umožňuje dlouhodobé a rovnoměrné uvolňování účinné dávky bez nebhodného zvyšování koncentrace účinné látky v zásobní vrstvě. ' /Časový limit rovnoměrného uvolňování účinné látky má souhlasit 8 časovým bodem vyčerpání zásobní vrstvy/·

f) Vynález eliminuje nutnost zvyšovat povrch prostředku, jelikož uvolňování vhodné dávky účinné látky se může dosáhnout bez zvětšování povrchu náplasti·

g) Regulační vrstva podle vynálezu umožňuje modifikaci dávky účinné látky beze změny složení regulační fólie·

h) Vynález umožňuje vnášet a téhož povrchu různá množství účinné látky do pokožky, přičemž se eliminuje časově náročné a nákladné přestavování výrobního zařízení.

i) Vynález umožňuje použití regulačních fólií stejného typu pro výrobu transdermálních prostředků - náplastí - obsahujících různé účinné látky.

Vynález blíže objasňuje následující příklady praktického provedení, které ho však nijak neomezují.

Příklad 1 .

Na polyethylenovou stranu fólie o třech vrstvách /Triplex/ sestávající z polyethylenu o tloušžce 60 /Um, hliníku o tlouělce 15 /Um a z biorientované polypropylenové vrstvy o tloušíce 20 /Um/ se vrství matrice o hmotnosti 0,8 g obsahující jako účinnou látku nitroglycerin. Tato matrice se získá přimíšením 13,75 g laktozy obsahující hmotnostně 10 % nitroglyčeřinu, 16,5 g laktozy a 13,75 g hmotnostně 10 % vodného roztoku polyethylenglykolu 400 v třecí misce. Regulační fólie se umístí na matrici. Regulační fólie se vytlačuje z e thy lenviny láce táto váho granulovaného kopolymeru /molární obsah vinylácetátových jednotek 8 až 10 %; index toku taveniny /190/2,16/ = 2 až 3 g/10 minut/ o tlouělce 120 /um a ozáří se v betatronu za proudové hustoty 6,05 yuA/cm² po dobu 6 sekund ve čtyřech intervalech. Přenášená dávka dosahuje 12 Mrad, což vede ke 40 % sesítění fólie /měřeno způsobem podle normy ASTM D 2675/. Polie se pak dlouží 100/150 podélným napínáním za zahřívání ve vodní lázni o teplotě 90 °C. Po dloužení tloušťka fólie je 70 ^um.

Regulační fólie se navaří na polyethylenovou stranu fólie Triplex ve svařovačce fólií při teplotě 180 °C, takže matrice zůstane v sáčku, který se vytvoří, při• p

Čemž povrch sáčku povlečeného ethylenvinylacetátovým kopolymerem je 10 cm · Ethylenvinylacetátový povrch sáčku se povlékne samopřilnavým lepidlem na bázi vodného akrylátu o sušině hmotnostně 56,5 až 57 o hodnotě pH 7,5 až 8 a o specifické hustotě 0,886 g/cm\

CS 268 838 B2

Z takto získané náplasti se uvolňuje účinná látka v množství 2,6 . 10*^ g/cm²/h, přičemž tato hodnota zůstává konstantní po dobu 48 hodin /měřeno způsobem podle Prakash a R. Keshamy a Yie W. Chien: Drug Development and Industrial Pharmacy 10/6, str. 883 až 913, 1984/· Tím je umožněno uvolňování 6 mg nitroglycerinu z povrchu 10 cm²v průběhu 24 hodin.

Příklad 2

Regulační folie se vytlačuje z ethylenvinylacetátového granulovaného kopolymeru majícího molární obsah vinylacetátu 27 až 30 index toku taveniny /190/2,16/ = = 17 až 25 g/Ю min; folie má tloušžku 150 ^um. Folie se ozařuje za stejných podmínek jako podle příkladu 1 energií 15 Mrad pětkrát /v pěti dávkách/. Stupeň sesítění dosahuje 70 %, Ozářená fólie se dlouží v poměru 100/200 při teplotě 90 °C. Při měření in vitro se z náplasti uvolňuje konstantní množství 4,2 . 10”^ g/cm²/h po dobu 36 hodin. To umožňuje uvolňování 10 mg nitroglycerinu z povrchu o ploše 10 cm² v průběhu 24 hodin.

Příklad 3

Regulační vrstva se vytlačuje z ethylenvinylacetátového granulovaného kopolymeru o složení podle příkladu 1 /molární obsah vinylacetátu 8 až 10 index toku taveniny /190/2,16 s 2 až 3 g/10 minut/ na tloušžku 200 ^um. Folie se pak ozařuje za podmínek podle příkladu 1 energií 15 Mrad pětkrát /v pěti dávkách/. Stupen sesítění je 70 %. Folie se používá bez dloužení. Podle měření in vitro se dosahuje uvolňování konstantního množství nitroglycerinu 1,04 · 10*^ g/cm²/h po dobu 48 hodin. To umcž* ' 2 nu je uvolnění 2,5 mg nitroglycerinu z povrchu 10 cm za 24 hodin.

Příklad 4

Regulační vrstva se vytlačuje z ethylenvinylacetátového granulovaného kopolymeru s molekulárním obsahem vinylacetátu 18 až 20 e indexem toku taveniny /190/2,16/ = 2 až 3 g/10 minut/ a o tloušlce 150 mikrometrů. Fólie se ozáří za podmínek uvedených v příkladu 1 energií 15 Mrad postupně pětkrát (v pěti dávkách). Stupeň sesítění je 70 %· Folie se podélně dlouží v poměru 100/200 při teplotě 90 °C. Takto získané fólie o tloušťce 70 ^um se používá jakožto regulační membrány. Při měření in vitro zjištěno, že se při jejím použití farmaceutickém prostředku uvolňuje z farmaceutického prostředku konstantní množství nitroglycerinu 9,84. 10“^ g/cm²/h po dobu 18 hcdin. Lineární uvolňování nitroglycerinu se ještě může zlepšit zvýšením obsahu nitro- 2 glycerinu v zásobní vrstvě. To umožňuje uvolnění 23 mg z povrchu 10 cm za 24 hodin.

Příklad 5

Regulační fólie se připraví tímto způsobem: Smísí se hmotnostně 10 % granulovaného ethylenvinylacetátového kopolymeru /molekulární obsah vinylacetátu 18 až 20 %, index toku taveniny /190/2,16/ = 2 až 3 g/10 minut/ s vinylacetátovým homopolymerem za mechanického míchání.

CS 268 838 B2

Z takto získané směsi se připraví folie o tlouSÍce 150 ^um vytlačováním a pak se folie ozáří za podmínek, uvedených v příkladu 1, dávkou 15 Mrad pětkrát, v pěti dávkách. Stupeň sesítění je 40 %· Ozářená fólie se podélně dlouží při teplotě 90 °C poměrem 100/200. Takto získaná regulační fólie /o tlouělce 70 ^urn/ se upevní samopřilnavým lepidlem na vrstvy náplasti. Takto získaná náplast uvolňuje účinnou látku ve množství 8.1O“6 g/cm²/h po dobu 48 hodin. To umožňuje uvolnění 2 mg účinné látky za 24 hodiny.

Příklad 6 .

Upevní se náplast podle příkladů 1 až 5 na pokožce fixací strany odvrácené od uzavírací vrstvou na samolepicí pásku, takže tato samolepicí páska překrývá náplast na každé straně alespoň o 1 cm. Volná část samopřilnavé vrstvy fixuje náplast na pokožku a obsah vlhkosti pokožky vytváří přímý styk mezi pokožkou a náplastí. Shora uvedený způsob upevnění nemá žádného vlivu na charakteristické vlastnosti farmaceutického prostředku využívajícího regulační vrstvy podle vynálezu.

Charakteristické vlastnosti farmaceutického prostředku využívajícího regulační vrstvy podle vynálezu podle předložených příkladů se porovnávají s vlastnostmi známých prostředků pro podobné účely, přičemž se výsledky uvádějí v tabulce 1.

Tabulka 1
Prostředek	Povrch	Množství uvolňovaného nitroglycerinu
výrobce	cm²		mg/24h
Transderm-Nitřo-5 /С1ВА/	10		5
Transderm-Nitro-5 /С1ВА/	20		10
Nitro-Dur-5 /КЕУ/	5		²0
Nitro-Dur-10 /КЕУ/ ’	10		5
Nitro-Dur-15 /КЕУ/	15		?>5
Ni tro-Dur-20 /КЕУ/	²⁰		10
Nitrodisc-16 /Searle/	8	•	5 ’
Nitrodisc-32 /Searle/	16		10
podle příkladu 3	10
podle příkladu 1	10		5
podle příkladu 2	10
podle příkladu 4	10		23

Hodnoty pro prostředky známé ze stavu techniky jsou uveřejněny v článku: N.H. Parikh, A. Babar, P.M. Plakogiannis, Pharm. Acta Helv. 60. č. 2, 1985.

Z hodnot uvedených v tabulce 1, je jasně zřejmé, že v případě prostředků, známých ze stavu techniky, se uvolňované množství účinné látky reguluje vždy modifikací farmaceutického prostředku.

CS 268 838 B2

Dávka účinné látky se může zdvojnásobit zvýšením použitelného povrchu náplasti na dvojnásobek. Na druhé straně použitím farmaceutického prostředku s regulační vrsto vou podle vynálezu se rozměr pro.středku nemusí nijak měnit: z 10 cm povrchu náplasti se může uvolňovat 2,5 až 23 mg nitroglyčeřinu, což odpovídá požadované terapeutické dávce.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Regulační.vrstva do vrstvených náplastí a obkladů sestávajících alespoň z jedné zásobní vrstvy účinné látky, z regulační vrstvy a dále buň z lepicí vrstvy na nosiči nebo z fixační vrstvy, vyznačená tím, jfce je tvořena ethylenvinylacetátovou kopolymerní fólií s molárním obsahem vinylacetátu 2 až 40 %, ozářenou při tlouštce 100 až 300 ^um vysokoenergetickým zářením.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Regulační.vrstva do vrstvených náplastí a obkladů sestávajících alespoň z jedné zásobní vrstvy účinné látky, z regulační vrstvy a dále buň z lepicí vrstvy na nosiči nebo z fixační vrstvy, vyznačená tím, jfce je tvořena ethylenvinylacetátovou kopolymerní fólií s molárním obsahem vinylacetátu 2 až 40 %, ozářenou při tlouštce 100 až 300 ^um vysokoenergetickým zářením.
2. Regulační vrstva podle bodu 1, vyznačená tím, že má po dloužení tlouštku 2 až 200 /um.
3. Způsob výroby regulační vrstvy podle bodu 1, vyznačený tím, že se ethylenvinylacetátová kopolymerní fólie, obsahující molárně 2 až 40 % vinylacetátu, ozáří při’ tloušíce 100 až 300 /um vysokoenergetickým zářením v dávce 1 až 15 Mrad a potom . se dlouží.
4. Způsob podle bodu 3> vyznačený tím, že se fólie po ozáření dlouží při teplotě 80 až 90 °C na tlouštku 2 až 200 ^um.
5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se fólie ozařuje elektronovým zářením.