PL153450B1

PL153450B1 - Method of manufacturing foliated pharmaceutical preparation for across-skin administration

Info

Publication number: PL153450B1
Application number: PL1987267911A
Authority: PL
Priority date: 1986-09-26
Filing date: 1987-09-25
Publication date: 1991-04-30
Also published as: CS690087A2; IT8722032A0; PL267911A1; JPS63277620A; HU196317B; GB2195247A; NL8702292A; US4814174A; BE1001165A4; JPH0364484B2; DE3732642A1; IT1222735B; AT393958B; DD281348A5; YU134388A; YU46471B; FR2604356B1; FR2604356A1; HUT44707A; GB2195247B

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 450 POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 09 25 (P. 267911)

Pierwszeństwo: 86 09 26 Węgry

Zgłoszenie ogłoszono: 88 08 18

Opis patentowy opublikowano: 1991 12 31

Int. Cl.5 A61L 15/24

CWELIM ^ύ ΠΑ

Twórcy wynalazku: Iren Barta, Pal Fekete, Laszlo Pallos, Gabor Kovacs, Lajos Mahr

Uprawniony z patentu: Egis Gyogyszergyar, Budapeszt (Węgry);

Miianyagipari Kutato Intezet, Budapeszt (Węgry)

Sposób wytwarzania warstwowego preparatu farmaceutycznego do podawania poprzezskórnego

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania farmaceutycznego preparatu warstwowego do podawania poprzezskórnego, mającego przedłużone działanie.

Preparat ten (plaster) składa się z jednej lub z większej liczby warstw magazynujących substancję czynną, z warstwy regulującej, opartej na kopolimerze etylenu z octanem winylu i z warstwy adhezyjnej, przy czym warstwy te są nałożone na nośnik.

Znanych jest szereg sposobów wytwarzania farmaceutycznych preparatów do podawania poprzezskórnego i mających przedłużone działanie. Według tych sposobów, dla uzyskania równomiernego i przedłużonego doprowadzania czynnej substancji stosuje się syntetyczne polimery. Te znane preparaty obejmują warstwę magazynującą substancję czynną, która dyfunduje w kierunku skóry i jeżeli warstwa ta nie może być bezpośrednio osadzana na powierzchni skóry, wówczas preparat ma oddzielną warstwę adhezyjną, przyklejającą się do skóry. Poza tym, preparat taki może mieć jeszcze warstwę dodatkową pomiędzy warstwą magazynującą i skórą, przy czym ta dodatkowa warstwa jest przepuszczalna dla substancji czynnej i reguluje prędkość dyfuzji tej substancji. Plastry do podawania poprzezskórnego wytwarzane znanymi sposobami zwykle mają jeszcze jedną warstwę, wykonaną z polimeru i/albo metalu, przymocowaną do warstwy magazynującej czynną substancję i zamykającą powierzchnię plastra oddaloną od skóry. Preperaty takie są znane z szeregu opisów patentowych, przy czym tworzywa polimeryczne, z których wykonana jest warstwa magazynująca substancję czynną, zwana dalej również warstwą łożyskową, są w tych znanych preparatach różne, w zależności od rodzaju stosowanej substancji czynnej.

Warstwy łożyskowe nie mające zdolności przyklejania się są znane z opisów patentowych St.Zj.Am. nr nr 3 946 106,3 992518 i 4 053 580, z japońskich opisów patentowych nr nr 82 146711 i 83 11136 oraz z opisu patentowego Niem.Rep.Fed. nr3 319469. Wspólną cechą preparatów wytworzonych sposobami znanymi z tych opisów patentowych jest to, że działanie takich preperatów jest długotrwałe. Wadą tych preparatów jest jednak to, że nie są one odpowiednie do równomiernego podawania czynnej substancji w określonym czasie.

153 450

Warstwy łożyskowe mające zdolność przyklejania się są znane z opublikowanych japońskich zgłoszeń patentowych nr nr8242619, 57059977, 57075917, 57107155, 57123117, 57125753 i 57 179 271. Aczkolwiek preparaty wytworzone sposobami podanymi w tych opisach patentowych zachowują zdolność działania w ciągu dłuższego okresu czasu, to jednak nie zapewniają one równomiernego doprowadzania czynnej substancji do powierzchni skóry. Zgodnie z japońskimi opisami patentowymi nr nr 59 84811 i 59 84813 oraz opublikowanym holenderskim zgłoszeniem patentowym' nr 8201034, stosuje się warstwę regulującą doprowadzenie substancji czynnej, która umożliwia równomierne doprowadzanie substancji czynnej oraz przedłużone . jej działanie. Jednakże w tych preparatach, rodzaj polimeru, z którego wykonana jest ta warstwa, trzeba dobierać w zależności od rodzaju substancji czynnej. Wadą stosowania takiej warstwy regulacyjnej jest to, że ilość czynnej substancji doprowadzanej do skóry w jednostce czasu można regulować tylko przez zmianę powierzchni plastra. Może to powodować trudności w dawkowaniu lub też dla utrzymania właściwej dawki leczniczej może ymagać stosowania niedopuszczalnie dużej powierzchni.

Wynalazek ma na celu opracowanie sposobu, który, wykorzystując znane zalety warstw z polimerów, zwłaszcza mających zdolność regulowania, umożliwia wytwarzanie poprzezskórnych preparatów farmaceutycznych, w których doprowadzanie czynnej substancji w dawce wymaganej ze względów lecznicznych można uzyskiwać bez zmiany powierzchni preparatu.

Rozwiązanie według wynalazku opiera się na stwierdzeniu, że jeżeli folię z kopolimeru etylenu i octanu winylu podda się działaniu promieniowania wysokoenergetycznego, np. promieniowaniu gamma lub promieniowaniu elektronowemu i następnie rozciąganiu, to stosując taką folię w poprzezskórnych preparatach farmaceutycznych jako warstwę regulacyjną, uzyskuje się preparat, w którym ilość substancji czynnej dyfundującej przez tę warstwę w jednostce czasu można zmieniać w zależności od natężenia napromieniowywania i rozciągania.

Wynalazek jest również oparty na stwierdzeniu, że stosunek liczby jednostek monomerycznych etylenu i octanu winylu tworzących napromieniowaną i rozciągniętą folię kopolimeryczną ma także wpływ na ilość substancji czynnej dyfundującej przez folię w jednostce czasu, a na kierunek i natężenie tego działania ma hydrofitowy lub hydrofobowy charakter czynnej substancji.

Stwierdzono również, że w przypadku ustalonego stosunku monomerów, na doprowadzanie czynnej substancji znaczny wpływ ma również ciężar cząsteczkowy polimeru tworzącego warstwę regulacyjną.

Z powyższego wynika, że przy starannym zharmonizowaniu podanych wyżej trzech faktów, ilość czynnej substancji dyfundującej przez powierzchnię w jednostce czasu można regulować w sposób dający żądany skutek leczniczy.

Zgodnie z wynalazkiem, jako warstwę regulującą stosuje się taką folię z kopolimeru etylenu i octanu winylu, w której stosunek monomerów etylenu i octanu winylu i której ciężar cząsteczkowy są dobrane w zależności od charakteru czynnej substancji i od skutku leczniczego, jaki zamierza się osiągnąć.

Zgodnie z wynalazkiem, jako folię z kopolimeru etylenu i octanu winylu stosuje się laminowany produkt zawierający 2-40% molowych octanu winylu, którego grubość przed rozciąganiem wynosi 100-300pm i którego wskaźnik zdolności płynięcia [190/2,16] wynosi 2-20g na 10 minut.

Zgodnie z wynalazkiem farmaceutyczny środek do podawania poprzezskórnego (plaster), o przedłużonym działaniu wytwarza się przez nałożenie na nieprzepuszczalną warstwę nośną z metalu i/albo polimeru, o grubości 50-200 μηι, jednej lub większej liczbę warstw, zwanych dalej warstwami łożyskowymi, zawierających 11-20% wagowych czynnej substancji lub substancji czynnych. Na warstwę lub warstwy łożyskowe nakłada się warstwę regulującą i następnie samoprzylepną warstwę o grubości 5-100 μηι.

Cechą sposobu według wynalazku jest to, że jako warstwę regulującą stosuje się folię kopolimeru etylenu i octanu winylu, zawierającego 2-40% molowych octanu winylu, która uprzednio, przy grubości 100-300μηι, poddana była napromieniowywaniu wysokoenergetycznemu w dawce 1-15 Mradów, korzystnie napromieniowywaniu elektronowemu, po czym została ewentualnie rozciągnięta do grubości 2-200μηι w temperaturze 90°C.

Grubość folii z kopolimeru etylenu i octanu winylu powinna być korzystnie nie większa od głębokości przenikania promieniowania wysokoenergetycznemu, gdyż wówczas, po obróbce

153 450 cieplnej i rozciąganiu, polimeryczna warstwa regulacyjna hamuje dyfuzję na swym całkowitym przekroju. Można jednak stosować kopolimeryczną folię o takiej grubości, że promieniowanie przenika tylko część grubości warstwy z folii, np. połowę lub nawet 0,1 grubości. W takim przypadku, działanie regulujące, to jest hamujące przenikanie tej warstwy jest proporcjonalne do grubości, na jaką dokonano napromieniowanie warstwy.

Na stopień zatrzymywania substancji czynnej przez folię można też wpływać stopniem rozciągnięcia folii regulującej, mianowicie stosując rozciąganie do 100/200 lub 100/250 dla większych cząsteczek substancji czynnej i do 100/150 w przypadku substancji czynnej o mniejszych cząsteczkach. W przypadku substancji czynnej o charakterze hydrofitowym, np. siarczanu terbutaliny, korzystnie jest poddawać napromieniowywaniu kopolimeryczną folię o większej zawartości octanu winylu, wynoszącej 20-30% molowych, zaś gdy substancja czynna jest hydrofobowa, np. nitrogliceryna, wskazane jest napromieniowywać kopolimeryczną folię o mniejszej zawartości octanu winylu, np. 10-15% molowych.

Folię przeznaczoną do napromieniowywania można też przygotowywać z kopolimeru etylenu i octanu winylu, do którego przed wytworzeniem folii, np. przez wytłaczanie, w przypadku silnie hydrofitowej substancji czynnej, dodano homopolimeru octanu winylu, albo homopolimeru polietylenu w przypadku bardzo silnie hydrofitowej substancji czynnej. Obecność tych homopolimerów w folii może mieć wpływ na jej przepuszczalność.

Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu według wynalazku, do warstwy łożyskowej oprócz substancji czynnej wprowadza się dodatki, które ułatwiają równomierne przenikanie substancji czynnej przez warstwę regulującą, (np. glicerynę, olej wazelinowy) i/albo wzmagają absorpcję poprzezskórną (np. sulfotlenek dwumetylu lub kapsaicynę).

Warstwa łożyskowa, stosowana zgodnie z wynalazkiem, może być w temperaturze pokojowej lub w temperaturze ciała substancją stałą, galaretowatą (np. w obecności alkoholu poliwinylowego lub żelatyny) lub ciekłą, o odpowiedniej lepkości (np. w przypadku roztworu czynnej substancji w glicerynie lub wodnej albo olejowej emulsji lub zawiesiny). W ostatnim przypadku należy warstwę łożyskową zamykać szczelnie w płaszczyźnie za pomocą złącza spawanego lub przez zaklejenie.

Poszczególne warstwy plastra wykonanego sposobem według wynalazku łączy się między sobą, a w chwili stosowania plastra również i ze skórą tak, aby pomiędzy stykającymi się powierzchniami nie było pęcherzyków powietrza. Jeżeli adhezja między poszczególnymi warstwami jest niedostateczna, to trzeba stosować dodatkową warstwę sklejającą, korzystnie przepuszczającą substancję czynną. Do tego celu można stosować samoprzylepną warstwę z tworzywa typu akrylanu opartego na wodzie. Zewnętrzną stronę plastra, to jest najbardziej oddaloną od skóry, można zamykać warstwą nie przepuszczającą czynnej substancji i innych małocząsteczkowych substancji, które są w preparacie. Na przykład, w tym celu można stosować korzystnie folię aluminiową na podłożu z jednego lub z większej liczby polimerów, np. z polichlorku winylidenu, z poliolefin lub z polichlorku winylu.

Zgodnie z wynalazkiem, przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych do podawania poprzezskórnego nie należy stosować żadnych substancji, które mogłyby reagować z substancją czynną. Poza tym, można stosować tylko takie składniki, np. dodatki o małym ciężarze cząsteczkowym, które ewentualnie reagują fizycznie wyłącznie z tworzywem warstwy łożyskowej i warstwy regulującej, np. powodują w ograniczonym stopniu pęcznienie.

Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu według wynalazku, folię aluminiową na podłożu z polimeru łączy się z 100 g warstwą łożyskową, zawierającą 1-20 g czynnej substancji. Zabieg ten można prowadzić przez odlewanie na folii aluminiowej lub przez przyklejanie do tej folii warstwy łożyskowej. Napromieniowaną i poddaną rozciąganiu folię regulującą przymocowuje się z drugiej strony warstwy łożyskowej, np. przez nawalcowywanie warstwy łożyskowej samoprzylepnej lub przez przyklejanie, w przypadku warstw łożyskowych innego typu, w postaci warstwy stałej lub worka.

Jeżeli stosuje się warstwę łożyskową ciekłą, to jedną lub obie strony zespawanego worka można wytwarzać z regulującej folii kopolimerycznej, stosowanej zgodnie z wynalazkiem. Samoprzylepną warstwę, która zamocowuje plaster na skórze, można nakładać na powierzchnię warstwy regulującej stosują laminarne odlewanie. Taką zamocowującą warstwę można też odlewać na

153 450 wolnej powierzchni folii zamykającej, pokrywającej warstwę łożyskową i w takim przypadku można substancję samoprzylepną podawać koncentrycznie na plaster, powodując dociskanie folii regulacyjnej do skóry.

Stosowaną zgodnie z wynalazkiem kopolimeryczną folię z etylenu i octanu winylu, poddaną napromieniowaniu, można wytwarzać z mieszaniny proszkowatej lub granulowanej (w przypadku domieszki homopolimeru) znanymi metodami, stosowanymi w przemyśle sztucznych tworzyw, np. przez odlewanie, wytrącanie, wytłaczanie lub wydmuchiwanie. Korzystnie stosuje się wytłaczanie odpowiedniego kopolimeru.

Zalety sposobu według wynalazku są następujące:

a) sposób ten jest odpowiedni dla wytwarzania preparatów zawierających substancje czynne o bardzo szerokim zakresie polarności (to jest o różnym stopniu hydrofilowości lub hydrofobowości i o różnej wielkości cząsteczek;

b) proces jest technologicznie prosty i może być prowadzony przy użyciu zwykłych urządzeń, stosowanych w różnych gałęziach przemysłu;

c) środek wytworzony sposobem według wynalazku umożliwia podawanie substancji czynnej w ciągu długiego okresu czasu i równomiernie;

d) środek taki umożliwia dokładne ustalenie dawki odpowiadającej korzystnemu poziomowi terapeutycznemu;

e) środek umożliwia równomierne podawanie czynnej substancji w ciągu długiego okresu czasu bez konieczności zwiększania stężenia czynnej substancji w warstwie łożyskowej, a granica okresu równomiernego podawania może się zbiegać z momentem wyczerpania warstwy łożyskowej;

f) sposób według wynalazku eliminuje konieczność powiększania powierzchni preparatu, gdyż umożliwia podawanie czynnej substancji bez zwiększenia tej powierzchni;

g) preparat umożliwia zmienianie wysokości dawki czynnej substancji bez konieczności zmieniania składu warstwy regulacyjnej;

h) stosując sposób według wynalazku można z takiej samej powierzchni podawać na skórę różne ilości czynnej substancji, dzięki czemu unika się czasochłonnego i kosztownego dostosowywania urządzenia do produkcji preparatu i

i) sposób według wynalazku umożliwia stosowanie folii regulacyjnych takiego samego typu do wytwarzania preparatów do poprzezskórnego podawania różnych substancji czynnych.

Wynalazek zilustrowano niżej w przykładach.

Przykład I. Na polietylenową stronę (PE) potrójnie laminowanej (Triplex) folii, złożonej z 60 pm warstwy polietylenowej (PE), 15μιη warstwy aluminium (Al) i 20 μτη warstwy dwuzorientowanego polipropylenu (BOPP) nakłada się 0,8 g warstwy łożyskowej, zawierającej nitroglicerynę. Tę warstwę łożyskową wytwarza się mieszając w moździerzu 13,75 g laktozy zawierającej 10% wagowych nitrogliceryny, 16,5 g laktozy i 13,75 g 10% roztworu wodnego polietylenoglikolu 400. Na warstwę łożyskową nakłada się folię regulującą, wytłoczoną z granulowanego kopolimeru etylenu z octanem winylu, zawierającego 8-10% molowych octanu winylu i mającego wskaźnik płynności [190/2, 16] = 2 do 3 g/10 minut. Po wytworzeniu folii grubości 120μ napromieniowuje się ją w betatronie przy gęstości prądu 6,05μΑ/ϋΐη² w ciągu 6 sekund, stosując 4 uderzenia. Przeniesiona zostaje dawka 12 Mrad, co powoduje 40% usieciowanie folii (pomiar zgodnie z normą ASTM D 2675). Folię tę poddaje się następnie rozciąganiu wzdłuż w stosunku 100/150, ogrzewając ją na łaźni wodnej o temperaturze 90°C. Po rozciągnięciu grubość folii wynosi 70μ. Folię tę spawa się z polietylenową stroną wspomnianej wyżej folii Triplex w spawarce folii w temperaturze 180°C tak, że warstwa łożyskowa pozostaje w utworzonym „worku, którego powierzchnia pokryta kopolimerem etylenu z octanem winylu (EVA) wynosi 10 cm². Powierzchnię „worka pokrytą kopolimerem etylenu z octanem winylu powleka się samoprzylepną warstwą zawierającą uwodniony akrylan, zawierającą 56,5-57% wagowych suchej substancji, wartość pH 7,5-8 i ciężar właściwy 0,886 g/cm³.

Z tak wytworzonego plastra doprowadzanie czynnej substancji wynosi 2,6.10^_5g/cm2/godzinę i pozostaje stałe w ciągu 48 godzin [ pomiar metodą Prakash R.Keshamy i Yie W.Chien, Drug Development and Industrial Pharmacy 10/6, 883-913/1984/]. Umożliwia to doprowadzanie 6 mg nitrogliceryny z powierzchni 10 cir/ w ciągu 24 godzin.

153 450

Przykład II. Laminowany preparat wytwarza się jak w przykładzie I, ale folię regulującą o grubości 150// wytwarza się przez wytłaczanie granulowanego kopolimeru etylenu z octanem winylu o składzie innym niż w przykładzie I, a mianowicie zawierającego 27-30% molowych octanu winylu i o wskaźniku płynności [190/2,16] = 17—25 g/10 minut. Folię tę napromieniowuje się jak w przykładzie I energią 15 Mradów pięciokrotnie. Stopień usieciowania wynosi 70%. Napromieniowaną folię rozciąga się w stosunku 100/200 w temperaturze 90°C. Próba in vitro z wytworzonym plastrem wykazuje, że nitrogliceryna jest doprowadzana równomiernie · w ilości 4,2.10⁵g/cm²/godzinę w ciągu 36 godzin.

Przykład III. Zespolony preparat opisany w przykładzie I wytwarza się w ten sposób, że warstwę regulacyjną wytłacza się z granulowanego polimeru etylenu z octanem winylu o składzie podanym w przykładzie I, a mianowicie o zawartości 8-10% molowych octanu winylu, o wskaźniku płynności [ 190/2,16] = 2-3 g/10 minut i o grubości 200//. Folię tę napromieniowuje się jak w przykładzie I, stosując energię 15 Mradów pięciokrotnie. Stopień usieciowania wynosi 70% i folię tę stosuje się nie poddając jej rozciąganiu. Pomiar in vitro wykazuje, że nitrogliceryna jest doprowadzana równomiernie w ilości 1,04.10^-5 g/cm²/godzinę w ciągu 48 godzin, co umożliwia doprowadzenie 2,5 mg nitrogliceryny z powierzchni 10 cm² w ciągu 24 godzin.

P r z y k ł a d IV. Zespolony preparat wytwarza się jak w przykładzie I, ale warstwę regulacyjną wytłacza się z granulowanego kopolimeru zawierającego 18-20% molowych octanu winylu, mającego wskaźnik płynności [290/2,16] = 2-3 g/10 minut, przy czym grubość folii wynosi 150//. Folię tę napromieniowuje się jak w przykładzie I energią 15 Mradów kolejno 5 razy. Stopień usieciowania wynosi 70%. Folię tę rozciąga się wzdłuż w stosunku 100/200 w temperaturze 90°C, otrzymując folię regulacyjną o grubości 70//. Pomiary in vitro wykazują, że wytworzony preparat umożliwia równomierne doprowadzanie nitrogliceryny w ilości 9,84.10^-5 g/cm²/godzinę w ciągu 18 godzin. (Liniowość doprowadzania nitrogliceryny można polepszyć zwiększając zawartość nitrogliceryny w warstwie łożyskowej). Umożliwia to doprowadzanie nitrogliceryny w ilości 23 mg z powierzchni 10 cm2 w ciągu 24 godzin.

Przykład V. Na dwuwarstwową folię 18 X 14 cm, wytworzoną z 20// warstwy aluminium i z warstwy z dwu-zorientowanego polipropylenu o grubości 20// nakłada się od strony warstwy aluminiowej 45 g dyspersji, wytworzonej przez zmieszanie 45 g wodnej emulsji polimeru/zawartość suchej substancji 50% wagowych, zawartość octanu winylu 60% wagowych i zawartość maleinianu dwubutylu 40% wagowych/ z 3 g gliceryny i 14 g laktozy zawierającej '10% wagowych nitrogliceryny. Otrzymaną dyspersję suszy się na poziomo ustawionej płytce ' aż do uzyskania produktu suchego w powietrzu. Wysuszoną samoprzylepną folię na podstawie uwodnionego akrylanu nanosi się jak podano wyżej i służy ona jako folia regulacyjna opisana w przykładzie I. Folię tę powleka się warstwą samoprzylepną, aby umożliwić przymocowywanie preparatu do skóry (patrz przykład I). Otrzymaną płytkę o wymiarach 18 X 14 cm tnie się na kawałki o powierzchni 10 ciZ Pomiary in vitro wykazują, że preparat umożliwia równomierne doprowadzanie nitrogliceryny w ilości 2,5.10^-5g/cm2/godzinę w ciągu 60 godzin. Wyniki te są zgodne z wynikami uzyskanymi w przykładzie I, co jest zrozumiałe, gdyż stosuje się identyczną folię regulującą. Dłuższy okres doprowadzania nitrogliceryny wynika z większej zawartości nitrogliceryny w warstwie łożyskowej, mianowicie 50 mg/10cm2.

Przykład VI. Warstwy preparatu wytwarza się jak w przykładzie V aż do samoprzylepnej warstwy regulacyjnej, ale jako produkt wyjściowy stosuje się 0,7g 2-III-rzęd.butyloaminol-/3,5-dwuhydroksyfenylo/-etanolu.

Warstwę regulacyjną wytwarza się w ten sposób, że 10% wagowych granulowanego kopolimeru etylenu z octanem winylu [zawartość octanu winylu 18-20% molowych, wskaźnik płynności 190/2,16 = 2-3 g/10 minut] miesza się mechanicznie z homopolimerem octanu winylu. Z wytworzonej w ten sposób mieszaniny wytwarza się przez wytłaczanie folię o grubości 150// i napromieni o wuje ją jak w przykładzie I, stosując 5 razy dawkę energii 15 Mradów. Stopień usieciowania wynosi 40%· . Napromieniowaną folię rozciąga się wzdłuż w temperaturze 90°C w stosunku 100/200 i wytworzoną folię regulacyjną o grubości 70μ zaopatruje się w warstwę samoprzylepną jak w przy kładzie V. Wytworzony plaster dostarcza substancję czynną w ilości 8.10^-6g/cm2/godzinę w ciągu 48 godzin, co umożliwia doprowadzanie 2 mg czynnej substancji w ciągu 24 godzin.

153 450

Przykład VII. Plastry wytworzone sposobami podanymi w przykładach I-VI przymocowuje się na skórze wyposażając po stronie warstwy zamykającej w pasmo samoprzylepne tak, że sięga ono co najmniej 1 cm poza plaster z każdej jego strony. Wolne części samoprzylepnego pasma przymocowują plaster do skóry i wilgoć skóry tworzy bezpośredni kontakt pomiędzy skórą i plastrem. Stwierdzono, że taka zmiana sposobu przymocowywania nie ma wpływu na inne właściwości preparatu.

W tabeli podano zestawienie działania preparatów wytworzonych sposobami podanymi w przykładach I-IV z działaniem znanych preparatów tego typu. Dane dotyczące tych znanych preparatów zaczerpnięto z publikacji N.H.Parikh, A.Babar, F.M.Plakogiannis: Pharm.Acta Helv.6O, nr 2 (1985).

Tabela

Nazwa preparatu i jego wytwórca	Powierzchnia cm2	Ilość nitrogliceryny w mg doprowadzona w ciągu 24 godzin
T ransderm-N itro-5-CI BA	10	5
T ransderm-N itro-10-CIBA	20	10
Nitro-Dur-5-Key	5	2,5
Nitro-Dur-10-Key	10	5,0
Nitro-Dur-15-Key	15	7,5
Nitro-Dur-20-Key	20	10
Nitrodisc-16-Searle	8	5
Nitrodisc-32-Searle	16	10
Produkt z przykładu III	10	2,5
Produkt z przykładu I	10	5
Produkt z przykładu II	10	10
Produkt z przykładu IV	10	23

Z danych zamieszczonych w tabeli wynika, że w przypadku znanych preparatów ilość doprowadzanej substancji czynnej reguluje się zawsze zmieniając powierzchnię preparatu. Dawka czynnej substancji może być podwojona podwajając użyteczną powierzchnię preparatu. W odróżnieniu od tego, w przypadku preparatów wytworzonych sposobem według wynalazku nie trzeba zmieniać wielkości preparatu, gdyż z jego powierzchni wynoszącej 10 cm^{1 2 3} można doprowadzać nitroglicerynę w ilości od 2,5 do 23 mg, stosownie do wymagań terapeutycznych.

Przykład VIII. Postępuje się jak w przykładzieI, ale warstwę łożyskową wytwarza się mieszając w moździerzu 20 g laktozy, zawierającej 10% wagowych nitrogliceryny, z 20 g glikolu propylenowego (produkt firmy Fluka AG Pract). Próba in vitro wykazuje równomierne doprowadzanie nitrogliceryny w ilości 2,6.10^_5g/cm2/godzinę w ciągu 24 godzin.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania warstwowego preparatu farmaceutycznego do podawania poprzezskórnego, mającego przedłużone działanie przez nałożenie na nośnik jednej lub większej liczby warstw łożyskowych, zawierających substancję czynną, następnie warstwy regulującej i warstwy samoprzylepnej, znamienny tym, że jako warstwę regulującą stosuje się folię z kopolimeru etylenu i octanu winylu, zawierającego 2-40% molowych octanu winylu, mającą pierwotnie grubość 100-300x/m, przy czym folię tę poddaje się wysokoenergetycznemu napromieniowaniu w dawce 1-15 Mradów, a następnie rozciągowi w temperaturze 80-90°C do grubości 2-200//m.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, · że stosuje się folię poddaną napromieniowywaniu elektronowemu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaną napromieniowywaniu folię z kopolimeru etylenu i octanu winylu rozciąga się tak, aby jej grubość wynosiła 70-120/tm.

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł