HU196317B - Process for producing layered medicine form of prolonged effect containing agent resorpting through epidermis - Google Patents

Process for producing layered medicine form of prolonged effect containing agent resorpting through epidermis Download PDF

Info

Publication number
HU196317B
HU196317B HU864117A HU411786A HU196317B HU 196317 B HU196317 B HU 196317B HU 864117 A HU864117 A HU 864117A HU 411786 A HU411786 A HU 411786A HU 196317 B HU196317 B HU 196317B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
vinyl acetate
film
layer
active ingredient
adhesive
Prior art date
Application number
HU864117A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44707A (en
Inventor
Lajos Mahr
Gabor Kovacs
Pal Fekete
Laszlo Pallos
Iren Bartha
Original Assignee
Muanyagipari Kutato Intezet
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Muanyagipari Kutato Intezet, Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Muanyagipari Kutato Intezet
Priority to HU864117A priority Critical patent/HU196317B/hu
Priority to GB8722648A priority patent/GB2195247B/en
Priority to DD87307258A priority patent/DD281348A5/de
Priority to AT0243787A priority patent/AT393958B/de
Priority to FR878713260A priority patent/FR2604356B1/fr
Priority to IT22032/87A priority patent/IT1222735B/it
Priority to NL8702292A priority patent/NL8702292A/nl
Priority to BE8701086A priority patent/BE1001165A4/fr
Priority to CS876900A priority patent/CS268838B2/cs
Priority to PL1987267911A priority patent/PL153450B1/pl
Priority to JP62239994A priority patent/JPS63277620A/ja
Priority to US07/101,623 priority patent/US4814174A/en
Priority to DE19873732642 priority patent/DE3732642A1/de
Publication of HUT44707A publication Critical patent/HUT44707A/hu
Priority to YU134388A priority patent/YU46471B/sh
Publication of HU196317B publication Critical patent/HU196317B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)

Description

i A találmány tárgya eljárás bőrön keresztül felszívódó hatóanyagot tartalmazó, tartós hatású, rétegelt *gyógyszerforma (tapasz) előállítására, amelynél a hordozóra liatóanyag tartalmú tárolórélcge(kc)l, egy ctir léii/vinil-aeclát kopolimer szabályozó réteget cs egy ragasztó réteget viszünk fel.
Ismeretesek olyan eljárások, melyek a bőrön keresztül felszívódó, tartós hatású gyógyszerformák ' előállításánál szintetikus polimereket alkalmaznak, általában azzal a fő céllal, hogy a fonnák egyenletes és tartós hatóanyagleadását biztosítsák. Ezek a formák tartalmaznak egy, a liatóanyag tárolására szolgáló réteget, melyből a hatóanyag a bőrfelület irányába diffundálhat és amennyiben ez a réteg nem : alkalmas a bőrfelületre történő rögzítésre, akkor egy külön ragasztó réteget is. Az ismert eljárások szerint előállított ilyen formák tartalmazhatnak ezen kívül egy olyan, a hatóanyag számára átjárható réteget is. mely a tároló réteg és a bőr közé iktatva, a hatóanyagnak a diffúzió sebességét szabályozza. Azok a transzdermális forrnák, melyek az ismert eljárások szerint készülnek, általában tartalmaznak még egy olyan polimerből és/vagy fémből álló réteget is, mely •a tároló réteghez csatlakozik és a formának a bőrrel ellentétes oldali lefedésére szolgál. Ilyen transzderniális formák előállításával számos szabadalmi leírás foglalkozik.
- A hatóanyagtároló réteg polimer anyaga a hatóanyagtól függően,eljárásonként változik.
Nem ragasztó tulajdonságú tároló rétegeket alkaly maznak azok az eljárások, melyeket a 3 946 106,
992 518 és 4 053 580 sz. Amerikai Egyesült Álla4nok-beli, a 82 146 711 és 83 11 136 sz. japán és 3 319 469 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírások ismertetnek. Ezen eljárásokkal kéSfe SZÜtt formák közös jellemzője, hogy tartós hatásúak, de a hatóanyag időben állandó leadási sebességét nem biztosítják.
Ragasztó tulajdonságú tároló rétegeket javasolnak 3azokban az eljárásokban, melyeket a 82 42 619, 82 59 977, 82 75 917, 82 107 155, 82 123 117, .82 125 753 és 82 179 271 sz. japán szabadalmi leírások ismertetnek. Ezekkel az eljárásokkal előállított formák is biztosítják a tartós hatást, de a hatóanyag egyenletes leadása így sem érhető el. A hatóanyag leadását szabályozó réteg alkalmazásával az 59 84 811, 59 84 813 cs 81 24 733 sz. japán, valamint a 82 01 034 sz. holland szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások a forrna tartós hatása mellett annak egyenletes hatóanyag leadását is biztosítják. Ezekben a formákban azonban a szabályozó polimer réteg minőségét a hatóanyag minőségétől függően kell kiválasztani.
A szabályozó réteget' alkalmazó eljárásoknál nem előnyös, hogy az abból időegység alatt leadott hatóanyag mennyisége csak a forma felületének változtatásával szabályozható. Ez dozírozási problémákat okozhat, ’*letve a tefápiás szint fenntartásához eseten^ként elviselhetetlenül nagy felületű formák szüksé~gesek....
A találmány célja, hogy az ismertetett eljárásokban p°'*mer rétegek, különösen a szabályozó
polimer rétegek előnyeinek megtartásával, olyan transzdermális formák előállítását tegye lehetővé, melyek a forma felületének változtatása nélkül is biztosítják a terápiás szint eléréséhez szükséges és elégséges egyenletes hatóanyag leadást.
A találmány alapja az a felismerés, hogy ha nagyenergiájú (pl gamma vagy elektron) sugárzással kezelt, majd megnyújtott etilén/vinil-acetát kopolimer fóliát transzdermális gyógyszer formában szabályozó rétégként alkalmazunk, az a sugárkezelés és nyújtás mértékétől függően befolyásolja a rajta keresztül időegység alatt átdiffundáló hatóanyag mennyiségét.
A találmány továbbá azon a felismerésen is alapul, hogy egy besugárzott és nyújtott etilén/vinil-acetát kopolimer fóliát alkotó etilén és vinil-acetát monomer egységek egymás közötti aránya is hatással van a fólián időegység alatt átdiffundáló hatóanyag mennyiségére és e hatás irányát és nagyságát a hatóanyag hidrofil, illetve hidrofób jellege is befolyásolja.
Azt találtuk továbbá, hogy a polimerben levő monomerek arányán kívül jelentősen befolyásolja az aktív anyag leadást azonos monomer arány esetén - a szabályzórétegben levő polimer molekulasúlya.
Tehát az. előz.őekheu említett három tényező gondos összehangolása révén lehetőség nyílik, hogy egy idott hatóanyag esetében a felületen időegység alatt átdiffundáló hatóanyag mennyiséget úgy válasszuk meg. hogy az a kívánt terápiás hatás eléréséhez megfelelő legyen.
A találmány tárgya! képező eljárásban tehát egy olyan, nagyenergiájú sugárzással kezelt, majd megzyújtott etilén/vinil-acetát kopolimer fóliát alkalmazunk szabályozó rétegként, mely a hatóanyag minőségétől és a terápiás szinttől függő mennyiségi arányban tartalmazza az etilén és vinil-acetát monomereket, illetve ezektől függően választjuk meg a polimer molekulasúlyát.
A találmány szerinti eljárásban etilén/vinil-acetát kopolimer fóliaként olyan laminárisán kialakított terméket használunk, melynek vinil-acetát tartalma: 2-40 mol%, vastagsága nyújtás előtt: 100-300 pm, folyási indexe (190/2,16): 2 20 g/10 nerc érték közöli van.
A találmány tárgya tehát eljárás bőrön keresztül felszívódó hatóanyagot tartalmazó, olyan tartós hatású gyógyszerforma (tapasz) előállítására, amelynél az iinpermcábilis, 50 300 pm vastag?;ágú fém és/vagy polimer hordozó rétegre hatóanyago{ka)t 1 -20 %-ban tartalmazó tárolórctege(ke)t, erre szabályozó réteget és végül egy 5—100 pm vastagságú öntapadó ragasztó réteget viszünk fel.
A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy szabályozó rétegként olyan 2^40 mo!% vinil-acetát tartalmú etilén/vinil-acetát kopolimer fóliát alkalmazunk, melyet előzetesen, 100-300 pm vastagságú formájában 1 — 15 Mrad dózisú, nagyenergiájú. célszerűen elektron sugárzással kezelünk, majd ez; követően 90 “C-on történő hőkezelés közben 2-200 pm vastagságúra megnyújtunk.
A besugárzásra kerülő etilén'.iníl-acetát kopolimer lólia vastagságát célszerűen úgy választjuk meg, hogy az ne haladja meg a nagyenergiájú sugárzás behatolási
196 317 mélységét. Ez esetben a hőkezelés és nyújtás után a polimer szabályozó réteg teljes keresztmetszetében fejti ki diffúziógátló hatását.
Azonban úgy is eljárhatunk, hogy olyan vastag kopolimer fóliát alkalmazunk, hogy a sugárzás behatolási mélysége a fólia vastagságának csak tört része (pl. fele vagy akár tizede) legyen. Ez esetben a megnyújtott fólia szabályozó (diffúziógátló) hatása arányos az átsugárzott réteg vastagságával. I
A nyújtás mértékével is befolyásolhatjuk a szabá-! lyozó fólia hatóanyagvisszatartó hatását, amennyiben ' nagyobb hatóanyag molekulák esetében 100/200 vagy 100/250, míg kisebb hatóanyag molekulák esetében 100/150 arányú nyújtást használunk. Hidrofil jellegű hatóanyagok (terbutalin-szulfát) esetében célszerűen nagyobb (20-30 mol%) vinil-acetát tartalmú, míg hidrofób jellegű halóanyagok (pl. nitrogliccrin)esetében nagyobb etilén tartalmú, tehát kisebb (10-15 mol%) vinil-acetát tartalmú kopolimer fóliát sugárzunk be.
A besugárzásra kerülő fóliát olyan etilén/vinil-acetát kopolimerből is készíthetjük, melyhez a fóliaképzés (pl. extruzió) előtt — nagyon hidrofil hatóanyag esetében — poli/vinil-aectál boniopoliincrt, míg nagyon hidrofób hatóanyag esetén polietilén hoiuopolimert keverünk. A bomopolimerek jelenléte a szabályozó fóliában annak átjárhatóságát befolyásolja.
A találmány szerinti célszerű úgy eljárnunk, hogy a tárolőrétegbe a hatóanyag mellé olyan adalékokat keverünk, melyek a hatóanyag egyenletes áthatolását a szabályozó rétegen megkönnyítik (ilyenek pl. a glicerin, a vazelinolaj), illetve elősegítik a bőrön keresztül történő felszívódást (ilyenek pl. a dimetilszulfoxid, a kapszaicin).
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott tárolóréteg szoba-, illetve testhőmérsékleten lehet szilárd, gélszerű (pl. poli/vinilalkohol) vagy zselatin jelenlétében), vagy megfelelő viszkozitásúra beállított cseppfolyós (pl. glicerines hatóanyagoldat, vizes vagy olajos emulzió és szuszpenziók esetében) halmazállapotú. Az utóbbi esetben az szükséges, hogy a forma tároló rctegea réteg síkjában hegesztési varrattal vagy ragasztással záródjék.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer forma egyes rétegei egymáshoz - és alkalmazáskor a bőrhöz - légrés nélkül csatlakoznak. Amennyiben az egyes rétegek közötti adhézió ehhez nem elegendő, akkor ezt köztes ragasztó réteggel kell biztosítani. Olyan ragasztó réteget kell azonban alkalmazni, amely az aktív anyag számára átjárható. Célszerűen akrilát alapú, vizes bázisú, öntapadó ragasztót használhatunk erre a célra. A forma hátoldali lezárására a hatóanyag és a formában levő egyéb kismolekulájú anyagok számára átjárhatatlan réteg szolgál, mely célszerűen polimerrel vagy polimerekkel (így pl. poli/vinilidén-kloriddal, poliolefinekkel, poli/vinil-kloriddal) kasírozott aluiníniumfólia lehet.
A találmány szerinti eljárás során, a forma felépítésekor nem használhatók olyan anyagok, melyek a hatóanyaggal kémiai kölcsönhatásba lépnek. A felhasznált anyagok (pi. kismolekulájú adalékok) fizikai kölcsönhatásba (pl. korlátozott duzzadás) is csak a hordozó és a szabályozó rétegek anyagával léphetnek.
Egy előnyös foganatosítást mód szerint a hatóanyag 1-20 g-nyi mennyiségét tartalmazó 100 g tömegű tároló réteghez polimerrel kasírozott alumínium fóliái csatlakoztatunk, fiz lörlénlict az alumínium fóliára történő l'clöntcsscl, illetve a fóliához történő ragasztással. A tárolóréteg másik oldalfelületére csatlakoztatjuk a sugárkezelt és nyújtott szabályozó fóliát. Ez történhet öntapadó felületű tároló mátrix esetén ráhcngerlésse!, egyéb szilárd mátrix vagy tasak esetén ragasztással. Folyékony tároló réteg alkalmazása esetén a hegesztett tasak egyik vagy mindkét oldala készülhet a találmány szerinti eljárásban leírt szabályozó kopolimer fóliából. A szabályozó fólia felületére rétegöntéssel kerül a bőrre történő rögzítést szolgáló ragasztó réteg, mely öntapadó tulajdonságú. A találmány szerinti eljárással készült transzdcrmális Ionná c rögzítő ragasztó rétegét önthetjük a záró fóliának - ez esetben a tároló rétegen túlnyúló — szabad felületére is, amikor a formán pl. körkörösen elhelyezkedő ragasztó a szabályozófóliát közvetlenül a bőrre szorítja.
A találmány szerinti eljárásban a besugárzásra kerülő, megfelelő összetételű etilén/vinil-acetát kopolimer fóliát elő lehel állítani porból vagy granulátumból (bomopolimei hozzákeverése esetén), Hetidből a műanyagiparban szokásos fóliaképzési eljárásokkal, vagyis öntéssel, kicsapással, extrúzióval, fólia fúvóssal. Ezek közül a legcélszerűbb az extrúzió alkalmazása.
Λ találmány szerinti eljárás főbb előnyei a következők:
a) Az eljárás egymástól polaritásban (hidrofil/hidrofób jellegben) és molekula méretben jelentősen eltérő gyógyszer hatóanyagok hatásos formálására is alkalmazható.
b) Az eljárás a különböző iparágakban alkalmazott szokásos berendezések megfelelő kombinációjával technológiailag egyszerűen kivitelezhető.
c) Az eljárással nyert forma a hatóanyag tartós és egyenletes adagolását egyszerre biztosítja.
d) Az eljárás alapján előállított formával pontosan bcáliíl ba ló az. a dózis, mely a terápiás szint szempontjából optimális.
e) Az így előállított forrna anélkül is biztosítja a tartós és egyenletes leadást, hogy a tároló rétegben a hatóanyag koncentrációját feleslegesen megnövelnénk. (A forma egyenletes hatásának időbeli hatására és a tároló réteg kimerülésének időpontja egybeeshet.)
f) Az eljárás szükségtelenné teszi a forrna felületének növelését, megfelelő leadási dózisok érhetők el e nélkül is.
g) Az eljárással nyert forma változatlan összetételű szabályozó fólia alkalmazásával is lehetővé teszi ugyanazon hatóanyag különböző dózisú adagolását.
h) Az eljárás szerint készített forma képes azonos felületről különböző hatóanyag mennyiséget juttatni a bőrre, miáltal szükségtelenné teszi gyártó berendezések időigényes és költséges átállítását.
i) Az eljárással ugyanazon típusú szabályozó fóliát használhatunk különböző hatóanyagok transzdermális formáinak előállításakor.
A (akiiniány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal mutatjuk be.
j 1. példa
Háromrétegű (Triplex) fólia - amely 60 p polietilén (PE), 15 μ Al és 20 μ biorientált polipropilén (BOPP) rétegből áll - PE oldalára 0,8 g, nitroglicerin hatóanyagú mátrixot rétegelünk. A mátrixot 13,75 g 10 tömcg% nitrogliccrint tartalmazó laktóz, 16,5 g laktóz, valamint 13,75 g 10 töineg%-os polictilénglikol-400 vizes oldatának, dörzsmozsárban történt összekeverésével nyertük. A mátrixra szabályozó fóliát helyezünk, amelyet etilén/vinil-acetát kopolimer granulátum alapanyagból (vinil-acetát mol% = = 8—10; folyási index (190/2,16) = 2-3 g (10 pere) extrudáltunk 120 μ vastagságúra, és elektrongyorsítón 6,05 μ A/cm2 áramsíírűséggel, 6 sec időtartamig besugároztunk, négy löketben. Az adott dózis 1,2· •10s Gv volt, amely a fóliát 40 %-ban térhálósította (ASTM D 2765 szerint mérve). A továbbiakban a fóliát 90 °C-os vízfürdőn melegítve 100/150 arányú hosszirányú nyújtásnak vetjük alá. Ennek hatására a fólia 70 μ vastag lesz. Λ szabályozó fóliái cs a Triplex fólia PE felét fóliahegesztővel összchcgcsztjük 180 °C-on úgy, hogy a mátrix a keletkező „zacskódban marad és a kialakuló „zacskó” etílén/vinilacctát kopoli meri el (ÉVA) borított felülete 10 cm2. Λ „zacskó ÉVA felületéi vizes bázisú, akrilát alapú öntapadó ragasztóval kenjük be. Ennek szárazanyag tartalma: 56,5-57 tömeg%; pH-ja: 7,5-8, sűrűsége: 0,886 g (cm3).
Az így kialakított formából, Prakash R. Keshamv and Yie W. Chiem (Drug Development and Industrial Pharmacy, 1984. 10/6, 883-913) szerint in vitro mérve az aktívanyag leadási sebesség 2,6· 10** g/cm2 h volt és ez 48 óráig állandó volt. Ez 24 óra alatt 6 mg nitroglicerin leadását tette lehetővé 10 cm2 felületről.
2. példa
Az 1. példa szerint felépített társított rendszert állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a szabályozó fóliát eltérő összetételű etilén/vinil-acetát kopolimer granulátum alapanyagból (vinil-acetát mol% = 27-30; folyási index 190/2, 16 = 17-25 g /10 perc) extrudáljuk 150 μ vastagságúra. A fóliát 1,5· 10s Gv-vel sugározzuk be az 1. példában megadott feltételek mellett, ötször egymás után (öt löketben). A térhálósodás mértéke: 70 %. A besugárzott fóliát 90 °C-on 100/200 arányban nyújtjuk. Az így előállított forma in vitro mérések szerint 4,2· 10’5 g/cm2 h állandó sebességgel, 36 órán keresztül adja le a nitrogliccrint. Ez lehetővé teszi 24 óra alatt 10 mg nitroglicerin leadását 10 cm2 felületről.
3. példa
Az 1. példa szerint felépített társított rendszert állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a szabályozó réteget eltérő összetételű etilén/vinil-acetát kopolimer granulátum alapanyagból (vinil-acetát mol% = 8-10; folyási index 190/2,16 = 2-3 g (10 perc) extrudáljuk 200 μ vastagságúra. 1,5· 105 Gy-vel sugározzuk be a fóliát az 1. példában megadott feltételek mellett, ötször egymás után (öl löketben). A térhálósodás mértéke: 70 %. A fóliát nyújtás nélkül alkalmazzuk. A kapott forma in vitro mérések szerint 1,04*10** g/cm2 h állandó sebességgel adja le a nitrogliccrint 48 órán keresztül. Ez lehetővé teszi 24 óra alatt
2,5 mg nitroglicerin leadását 10 cm2 felületről.
4. példa
Az 1. példa szerint felépített társított rendszert állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a szabályozó réteget eltérő összetételű ctilcn/vinil-acclát kopolimer granulátum alapanyagból (vinil-acetát mol% = 18-20; folyási index 190/2,16 = 2-3 g (10 perc) extrudáljuk 150 μ vastagságúra, amelyet az 1. példában megadott feltételek között 1,5-10* Gy-vel sugározunk be ötször egymás után (5 löketben). A térhálósodás mértéke: 70 %. A fóliát 90 cC-on 100/200 arányban hosszirányban mcgnyúiijiik. Λ kapott 70 μ vastagságú fóliái alkalmazzuk szabályozó membránként. Λ kapott forma in vitro mérések szerint 9,84· 10 5 g/cm2 h állandó sebességgel adja le a nitroglicerint 18 órán keresztül. (A leadás linearitása ebben az esetben javítható a nitroglicerin mennyiségének növelésével a tárolói étegben.) Ez a leadási sebesség lehetővé teszi 24 óra alatt 23 mg nitroglicerin leadását 10 cm2 felületről.
5. példa
Egy 18X14 cm felületű szegezett kétre'tegű fóliának - amely 20 μ vastag Al, valamint 20 μ vastag biorientált polipropilén (BOPP) fóliából áll - alumínium oldalára 45 g diszperziót öntünk. A diszperziót úgy nyerjük, hogy 45 g 50 tömeg% szárazanyagtartalmú, 60 tömcg% vinil-acetát és 40 tömeg% dibütilmalcátot taitalmazó vizes polimer emulzióhoz 3 g glicerint és 14 g 10 tömeg% nitroglicerint tartalmazó laktózt keverünk. Az így kapott diszperziót vízszintezett lapon beszárítjuk, légszáraz állapotig. Szárítás után 50 μ vastag akrilát alapú vizes bázisú öntapadó ragasztót rétegzünk fel, amelynek segítségével az !. példában leírt szabályozó fóliát rögzítjük a rétegeken. A szabályozó fóliát a bőrre történő rögzítés céljából öntapadó ragasztóval kenjük be (lásd 1. példa). Az előzőek szerint előállított 18X14 cm lapot, 10 cm2 felületű formákká daraboljuk. Az in vitro mérési eredmények szerint az aktív anyagleadás sebessége 2.5· 10** g/cm2 h volt és állandó maradt 60 órán keresztül. Az eredmény összhangban van az 1 példánál tapasztaltakkal, ami nem meglepő, ugyanis ugyanazt a szabályozó fóliát alkalmaztuk. A hosszabb linearitás a tárolóréteg nagyobb nitroglicerin tartalmára (50 mg/10 cm2) vezethető vissza.
6. példa
Az 5. példában ismertetett módon építjük fel a rétegeket egészen a szabályozó fólia felragasztásáig, azzal a különbséggel, hogy aktív anyagként 2-tercicr-47
196 317 btitilamino-l -(3.5-dihidroxi-fentl)-etanolt alkalmazunk 0,7 g-nyi mennyiségben. A szabályozó fóliát a következő módon készítjük: etilén/vinil-acetát kopolimer granulátum alapanyagból (vinil-acetát mol% = 18—20; folyási index 190/2,16 = 2-3 g (10 perc) granulátumot 10 tömeg%-nyi mennyiségben, mechanikus úton keverjük vinil-acetát homopolimerrel. A keverékből 150 μ vastagságú fóliát extrudálunk, besugározzuk az 1. példa szerint ötszörösen (öt löketben) 1,5· 10s Gy dózissal, (térhálósodás mértéke: 40 %), majd 90 °C-on 100/200 arányú hosszirányú nyújtásnak vetjük alá. A kapott 70 μ vastag szabályozó fóliát az 5. példában ismertetett módon rögzítjük és látjuk el öntapadó ragasztóval. A 10 cm2 felületű forma aktívanyag leadási sebessége 48 órán keresztül 8-10-6 g/cm2 h volt. Ez 24 órán keresztül 2 mg hatóanyag leadását teszi lehetővé.
Loriua (gyártó) Felület (cm2) Leadott nitroglicerin (mg/24h)
5 Nitro-Dur-2ü (Key) 20 1 10
Nitrodisc-16 (Searlc) 8 5
10 Nitrodisc-32 (Searle) 16 10
3. példa szerinti 10 2,5
1. példa szerinti 10 5
15 2. példa szerinti 10 10
4. példa szerinti 10 23
7. példa
Az 1-6. példákban leírt formák bőrre rögzítését oly módon végezzük, hogy a záró réteg felől öntapadó ragasztó szalaghoz rögzítjük a formákat úgy, hogy az öntapadó ragasztó szalag túlérjen a formán, minden oldalon legalább 1 cm-nyire. így a szabadon maradó öntapadó réteg rögzíti a formát a bőrre és a bőr saját nedvességtartalma, közvetlen kontaktust létesít a bőr és a forma között. A rögzítés módjának ilyen megváltoztatása nem befolyásolja a formák egyéb jellemzőit.
Az előző példák szerint előállított formákat összehasonlítva egyéb eljárások alapján, hasonló célra előállított formákkal a következőket tapasztalhatjuk:
Forma Felület Leadott nitroglicerin (gyártó) (cm2) (mg/241’)
Transderm-Nitro-5
(CIBA) 10 5
Transderm-Nitro-10 (CIBA) 20 10
Niiro-Dur-5 (Key) 5 2,5
Nitro-Dur-10 (Key) 10 5,0
Nitro-Dur-15 (Key) 15 7,5
2q Az. adatok a NH. Parikh, A. Habar. F. M. Plakoginnuis l’ltarm. Acta. Hclv. 6(1. Nr. 2. (1985) cikkből valók.
A táblázatból kitűnik, hogy minden eddig ismert készítménynél a leadott aktívanyag mennyiségét a
2g készítmény felületének változtatásával szabályozzák. Amennyiben az akfívanyag dózisát duplájára akarják növelni, a forma hasznos leliilelct is meg kell kétszerezniük. A forma méretének változtatása a találmány alapján készített társított rendszerek segítségével elke30 rülhető, mivel 10 cm2 felületről 2,5-23 mg közötti nitroglicerin hatóanyag adható le a szükséges terápiás szintnek megfelelően.

Claims (2)

  1. 35 Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás bőrön keresztül felszívódó hatóanyagot tartalmazó, tartós hatású, rétegelt gyógyszerforma előállítására hordozóra felvitt, hatóanyagot tartal40 mazó tárolórélcg(ck)ből, szabályzó rétegből és ragasztó rétegből, azzal jellemezve, hogy szabályzó rétegként olyan 2-40 mol% vinil-acetát tartalmú etilén/vinil-acetát kopolimer fóliát alkalmazunk, amelyet előzetesen 100-300 pm vastagságban 0,1—1,5·105 Gy
    45 dózisú nagyenergiájú, célszerűen elektronsugárzással kezelünk, majd 80-90 °C-on 2-200 pm vastagságúra meguyújtunk.
  2. 2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az etilén/vinil-acetát kopolimer fóliát
    50 a besugárzás után 80—90 °C-on 70—120pm vastagságúra nyújtjuk.
HU864117A 1986-09-26 1986-09-26 Process for producing layered medicine form of prolonged effect containing agent resorpting through epidermis HU196317B (en)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU864117A HU196317B (en) 1986-09-26 1986-09-26 Process for producing layered medicine form of prolonged effect containing agent resorpting through epidermis
BE8701086A BE1001165A4 (fr) 1986-09-26 1987-09-25 Compositions pharmaceutiques transdermiques multicouches ayant un effet prolonge et procede pour les preparer.
CS876900A CS268838B2 (en) 1986-09-26 1987-09-25 Regulating layer into layered adhesive plasters and compresses and method of its production
AT0243787A AT393958B (de) 1986-09-26 1987-09-25 Verfahren zur herstellung transdermaler geschichteter pharmazeutischer praeparate mit langanhaltender wirkung
FR878713260A FR2604356B1 (fr) 1986-09-26 1987-09-25 Compositions pharmaceutiques transdermiques multicouches ayant un effet prolonge et procede pour les preparer
IT22032/87A IT1222735B (it) 1986-09-26 1987-09-25 Composizioni farmaceutiche laminate transdermali ad effetto prolungato e procedimento per la loro preparazione
NL8702292A NL8702292A (nl) 1986-09-26 1987-09-25 Transdermale gelamineerde farmaceutische preparaten met verlengde werking en werkwijze voor de bereiding ervan.
GB8722648A GB2195247B (en) 1986-09-26 1987-09-25 Transdermal laminated pharmaceutical compositions having prolonged effect and process for the preparation thereof
DD87307258A DD281348A5 (de) 1986-09-26 1987-09-25 Transdermale geschichtete pharmazeutische praeparate mit langanhaltender wirkung und verfahren zur herstellung derselben
PL1987267911A PL153450B1 (en) 1986-09-26 1987-09-25 Method of manufacturing foliated pharmaceutical preparation for across-skin administration
JP62239994A JPS63277620A (ja) 1986-09-26 1987-09-26 接続作用を有する経皮用医薬組成物積層体およびその製造方法
US07/101,623 US4814174A (en) 1986-09-26 1987-09-28 Transdermal laminated pharamaceutical compositions having prolonged effect and process for the preparation thereof
DE19873732642 DE3732642A1 (de) 1986-09-26 1987-09-28 Transdermale, aus schichten aufgebaute pharmazeutische praeparate (pflaster) mit langanhaltender wirkung und verfahren zur herstellung derselben
YU134388A YU46471B (sh) 1986-09-26 1988-07-12 Postupak za dobivanje transdermalnog lameliranog farmaceutskog preparata produženog dejstva

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU864117A HU196317B (en) 1986-09-26 1986-09-26 Process for producing layered medicine form of prolonged effect containing agent resorpting through epidermis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44707A HUT44707A (en) 1988-04-28
HU196317B true HU196317B (en) 1988-11-28

Family

ID=10966971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864117A HU196317B (en) 1986-09-26 1986-09-26 Process for producing layered medicine form of prolonged effect containing agent resorpting through epidermis

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4814174A (hu)
JP (1) JPS63277620A (hu)
AT (1) AT393958B (hu)
BE (1) BE1001165A4 (hu)
CS (1) CS268838B2 (hu)
DD (1) DD281348A5 (hu)
DE (1) DE3732642A1 (hu)
FR (1) FR2604356B1 (hu)
GB (1) GB2195247B (hu)
HU (1) HU196317B (hu)
IT (1) IT1222735B (hu)
NL (1) NL8702292A (hu)
PL (1) PL153450B1 (hu)
YU (1) YU46471B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655257B2 (en) 1996-02-02 2010-02-02 Intarcia Therapeutics, Inc. Sustained delivery of an active agent using an implantable system

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990004611A1 (en) * 1988-10-26 1990-05-03 Anatoly Yakovlevich Sorokin Copolymers of vinyl alcohol with vinyl acetate, cross-linked by glutaric dialdehyde, method of obtaining them and a pharmaceutical preparation based thereon
DE69009540T2 (de) * 1989-03-15 1994-09-29 Nitto Denko Corp Arzneimittel enthaltendes Heftpflaster.
DE4002281A1 (de) * 1990-01-26 1991-08-01 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol
US6316022B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU454482B2 (en) * 1970-11-05 1974-10-15 Alza Corporation Drug-delivery system
US4377010A (en) * 1978-11-08 1983-03-22 The Secretary Of State For Defence In Her Britannic Majesty's Government Of The United Kingdom Of Great Britain And Northern Ireland Biocompatible material comprising a base polymer bulk graft polymerized with an ethylenically unsaturated carboxylic acid
JPS577409A (en) * 1980-06-14 1982-01-14 Nitto Electric Ind Co Ltd Plaster
US4336243A (en) * 1980-08-11 1982-06-22 G. D. Searle & Co. Transdermal nitroglycerin pad
JPS6059207B2 (ja) * 1981-03-13 1985-12-24 日東電工株式会社 複合製剤の製法
US4725272A (en) * 1981-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Novel bandage for administering beneficial drug
US4486193A (en) * 1981-07-22 1984-12-04 Alza Corporation Method for treating ischemic conditions by administering drug by two routes
US4650484A (en) * 1983-02-03 1987-03-17 Alza Corporation Method for treating ischemic conditions
US4477325A (en) * 1982-07-12 1984-10-16 Hollister Incorporated Skin barrier composition comprising an irradiated crosslinked ethylene-vinyl acetate copolymer and polyisobutylene
GB8328279D0 (en) * 1983-10-22 1983-11-23 Smith & Nephew Res Polymer blend films
US4573996A (en) * 1984-01-03 1986-03-04 Jonergin, Inc. Device for the administration of an active agent to the skin or mucosa
GB8412007D0 (en) * 1984-05-10 1984-06-13 Secr Defence Hydrophilic water-swellable graft copolymer
US4704282A (en) * 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
US4615699A (en) * 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
CH672432A5 (hu) * 1987-03-27 1989-11-30 Hansruedi Naepflin

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655257B2 (en) 1996-02-02 2010-02-02 Intarcia Therapeutics, Inc. Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US8080259B2 (en) 1996-02-02 2011-12-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US8298562B2 (en) 1996-02-02 2012-10-30 Intarcia Therapeutics, Inc. Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US8535701B2 (en) 1996-02-02 2013-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Sustained delivery of an active agent using an implantable system

Also Published As

Publication number Publication date
YU46471B (sh) 1993-10-20
CS690087A2 (en) 1989-08-14
GB8722648D0 (en) 1987-11-04
PL267911A1 (en) 1988-08-18
JPH0364484B2 (hu) 1991-10-07
FR2604356A1 (fr) 1988-04-01
DE3732642A1 (de) 1988-04-07
FR2604356B1 (fr) 1991-07-05
GB2195247A (en) 1988-04-07
DD281348A5 (de) 1990-08-08
JPS63277620A (ja) 1988-11-15
BE1001165A4 (fr) 1989-08-01
GB2195247B (en) 1990-08-29
HUT44707A (en) 1988-04-28
IT8722032A0 (it) 1987-09-25
AT393958B (de) 1992-01-10
PL153450B1 (en) 1991-04-30
CS268838B2 (en) 1990-04-11
IT1222735B (it) 1990-09-12
ATA243787A (de) 1991-07-15
YU134388A (en) 1990-04-30
NL8702292A (nl) 1988-04-18
US4814174A (en) 1989-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4769028A (en) Pharmaceutical product, in medical bandage form
US5032403A (en) Multilayer plaster
KR100576583B1 (ko) 서방성 약물 송달 장치용 속도 조절막
AT395526B (de) Mehrfach unterteilte transdermale und dermale pflaster
US5310559A (en) Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
FI103478B (fi) Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa vaikuttavan aineen virtausta on suurennettu
JP5757682B2 (ja) 活性成分粒子を含み増大した活性成分流量を有する経皮治療システム
HU203842B (en) Method for producing single-plane therapy system
CH674618A5 (hu)
JP2003504236A (ja) その場で架橋された親水性ポリマーからなる有効物質含有多層フィルム
JPH0314515A (ja) 段階的な活性物質放出を呈する皮膚経由医療薬として使用されるプラスタ及びその製造方法
EP0144486A2 (en) Controlled-release drugsystem and process for preparing it
JPS60185713A (ja) 経皮吸収性製剤及びその製法
Jain et al. Development and characterization of transdermal drug delivery systems for diltiazem hydrochloride
SI9010493A (sl) Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema s stopnjevano oddajo dejavne snovi
HU196317B (en) Process for producing layered medicine form of prolonged effect containing agent resorpting through epidermis
US4931281A (en) Laminar structure for administering a chemical at a controlled release rate
JP4943160B2 (ja) 架橋親水性重合体を基礎とする投与剤形
JP3098095B2 (ja) 透湿性支持体を用いた貼付剤
AU738723B2 (en) Active substance-containing wick systems
JPS5835113A (ja) 複合製剤
JPH034524B2 (hu)
MXPA00001740A (en) Drain system containing additives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: MUEANYAG KUTATO ES FEJLESZTOE KFT., HU

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR, HU

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HRH9 Withdrawal of annulment decision
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee