JP2003504236A - その場で架橋された親水性ポリマーからなる有効物質含有多層フィルム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、被覆層、少なくとも１種の有効物質含有層及び接着層を有する、フィルム形成ポリマーからなる有効物質含有多層フィルム、その製造方法及び装置並びにこれを好ましくは粘膜透過性薬剤として使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、被覆層、少なくとも１種の有効物質含有層及び接着層を有する、フ
ィルム形成ポリマーからなる有効物質含有多層フィルム、その製造方法及び装置
並びにその使用方法に関する。

【０００２】 有効物質含有多層フィルムからの有効物質の放出は今日ますます重要になって
いる。この多層フィルムは、多層フィルム等を望まれない作用から守る被覆層、
有効物質含有層及び有効物質が放出されねばならない部位で多層フィルムを固定
する接着層からなる。

【０００３】 特に多層フィルムを用いる粘膜透過性塗り薬による医薬物質の投与は、局所医
療に及び全身治療に重要な利点を示す。

【０００４】 しかし厚さ、屈曲性、粘膜接着、有効物質遊離の調節及び適合性に関する口腔
での適用に対する要求を満たすフィルムの製造は、従来大きな技術上の困難性に
突き当たっている。したがって長時間作用を維持するために、特に被覆層に関し
て適用部位の水性媒体中で不溶性であることが要求されねばならない。これは水
不溶性ポリマー、たとえばエチルセルロース、ポリメチルメタアクリレート等；
すなわち有機溶剤中でのみ又はラテックス−又は擬ラテックス分散液組み合わせ
物の形でのみ対応して処理される物質の使用が条件づけられる。それによって生
態学的及び経済的欠点を生じる。この多層フィルムが通常鋳型法によって製造さ
れるので、さらに重要な課題が研究所規模から工業的規模に製造方法を移行する
際に生じる。

【０００５】 したがって、本発明の課題は従来の技術の欠点を有していない多層フィルム、
その製造方法及びその装置を提供することにある。

【０００６】 本発明によれば、この課題は被覆層、少なくとも１種の有効物質含有層及び接
着層を含む、フィルム形成剤からなる多層フィルムを調製することによって解決
され、この場合被覆層及び（又は）有効物質含有層がその場で架橋された、もは
や水溶性ではなく、場合により僅かに水膨潤性の水溶性ポリマーからなる。

【０００７】 本発明の範囲においてその場で架橋とは、フィルム形成剤及び適当な架橋剤を
別々に順次に好ましくは平らな表面上に塗布し、そこで混和し、その際その混和
後その場で架橋が生じる。

【０００８】 被覆層は多層フィルムの機械的安定化に、有効物質含有層中に封入された有効
物質の保護に及び有効物質拡散に対するバリヤーとして使用されるので、有効物
質の直接的放出は被覆層によって多層フィルムが接着する部位で行われる。

【０００９】 被覆層は任意のフィルム形成水溶性ポリマー及び適当な架橋剤から製造するこ
とができる。たとえばこれはAbletshauser, C.; Schneider, R.; Rupprecht, H.
:Film caoting of pellets with insoulble polymers obtained by "in situ" c
rossing in the fluidized bed. J. Control. Rel 27, 149-156 (1993)又はAble
tshauser, C.; Rupprecht, H.: Self supporting polymer films crosslinked "
in situ" by simultaneous spraying of component solutions. Farm. Vestn. 4
5, 297-309 (1994) に記載されている。これらはここに参考例として挿入され、
したがってその一部を開示する。

【００１０】 しかし被覆層はセルロースエーテル、好ましくは、ヒドロキシエチルセルロー
ス及び（又は）メチルセルロース、特に好ましくはメチルヒドロキシプロピルセ
ルロースを主体とし、この際セルロースエーテルは好ましくはフェノール性物質
、特に好ましくはタンニンで架橋される。

【００１１】 フィルム性質の最適化のために、ポリマー／架橋剤の量割合は広い範囲で変化
することができる。しかし量割合は４：１〜１：１であるのが好ましい。

【００１２】 被覆層はタンニンで架橋されたメチルヒドロキシプロピルセルロースを主体と
しているのが特に好ましい。この際架橋剤割合は４：１〜１：２である。

【００１３】 被覆層はアニオン性ポリマー、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、ポリアクリレート又はカラゲナート、特に好ましくはアルギン酸ナトリウ
ムを主体とし、その際アニオン性ポリマーが好ましくは無機イオン、特に好まし
くはカルシウムイオン、又は好ましくはポリカチオン、特に好ましくはキトサン
で架橋される。

【００１４】 その他の好ましい被覆層材料はタンニンで架橋されたメチルヒドロキシプロピ
ルセルロースとエチルセルロース、適当なポリメチルメタアクリレート、たとえ
ばEudragit RS, Eudragit E 等々（Roehm Pharma GmbH, Darmstadt) のラテック
ス分散物の混合物からなるフィルムである。

【００１５】 更に被覆層として特に好ましくは水不浸透性の、表面親水性材料、たとえばポ
リアミドからなる既成の薄膜が挙げられる。

【００１６】 被覆層は、たとえばこの層の性質を最適化するためにポリマーの混合物から製
造することもできる。

【００１７】 被覆層の機能は本発明によれば更に着色顔料、たとえば酸化鉄、二酸化チタン
等々の混入によって及び（又は）甘味料及び（又は）芳香物質の混入によって並
びに場合により使用特性の最適化のための助剤、好ましくは薬剤形として最適化
のための助剤の混入によって広げることができる。

【００１８】 被覆層の層の厚さは３０〜１００μｍ、特に好ましくは４０〜６０μｍである
のが好ましい。

【００１９】 多層フィルムは本発明によれば、直接被覆層に接続する少なくとも１個の有効
物質含有層を有する。この層は本発明によれば有効物質マトリックスとして使用
される。

【００２０】 有効物質含有層は任意のフィルム形成、水溶性ポリマー及び適当な架橋剤から
製造することができる。たとえばこれはAbletshauser, C.; Schneider, R.; Rup
precht, H.:Film caoting of pellets with insoulble polymers obtained by "
in situ" crossing in the fluidized bed. J. Control. Rel 27, 149-156 (199
3)又はAbletshauser, C.; Rupprecht, H.: Self supporting polymer films cro
sslinked "in situ" by simultaneous spraying of component solutions. Farm
. Vestn. 45, 297-309 (1994) に記載されている。これらはここに参考例として
挿入され、したがってその一部を開示する。

【００２１】 しかし有効物質含有層はセルロースエーテル、好ましくは、ヒドロキシエチル
セルロース及び（又は）メチルセルロース、特に好ましくはメチルヒドロキシプ
ロピルセルロースを主体とし、この際セルロースエーテルは好ましくはフェノー
ル性物質、特に好ましくはタンニンで架橋される。

【００２２】 フィルム性質の最適化のために、ポリマー／架橋剤の量割合は広い範囲で変化
することができる。しかし量割合は４：１〜１：１であるのが好ましい。

【００２３】 同様に有効物質含有層はアニオン性ポリマー、好ましくはナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ポリアクリレート又はカラゲナート、特に好ましくはアル
ギン酸ナトリウムを主体とし、その際アニオン性ポリマーが好ましくは無機イオ
ン、特に好ましくはカルシウムイオン、又は好ましくはポリカチオン、特に好ま
しくはキトサンで架橋される。

【００２４】 有効物質含有層は、たとえばこの層からの有効物質遊離及び（又は）その安定
性を最適化するためにポリマーの混合物から製造することもできる。有効物質含
有層はタンニンで架橋されたメチルヒドロキシプロピルセルロースを主体とし、
これは有効物質遊離の調節のために及び被覆層又は接着層でより良好に接着する
ために別のポリマー、好ましくはカルシウムイオンで架橋されたアルギナート、
特に好ましくはポリアクリル酸（たとえばＣａｒｐｏｌ ９３４ Ｐ、ＢＦ Ｇ
ｏｏｄｒｉｃｈ社、クリーブランド、オハイオ州、ＵＳＡ）を有効物質含有層の
ポリマー、たとえばメチルヒドロキシプロピルセルロースに対して５〜５０重量
％の量で添加する。

【００２５】 本発明の多層錠剤は１種以上の有効物質含有層を有する。これらの層は好まし
くは同一の有効物質を有する。この際各層はそれぞれ別の遊離プロフィールを有
する。同様にこれらの層はそれぞれ数種の有効物質を含有するのが好ましい。そ
の場合さらに層はそれぞれ異なる遊離プロフィールを有する。

【００２６】 それぞれの有効物質含有層において、有効物質は層全体にわたって実質上均一
に分散されているのが好ましい。しかし同様に有効物質含有層はそれぞれの有効
物質に関して水平及び（又は）垂直勾配(horizontale und/oder vertikale Grad
ienten) を示すのが好ましい。更にそれぞれの有効物質は有効物質含有層の特定
の水平及び（又は）垂直セグメント中で濃縮されているのが好ましい。

【００２７】 一定の放出プロフィールを達成するために、たとえば有効物質不含の区分され
た層を有することが所望される。

【００２８】 有効物質含有層の厚さは、本発明によれば含有される有効物質量に合わせる。
有効物質含有層の層の厚さはそれぞれ３０〜１００μｍ、特に好ましくは４０〜
６０μｍであるのが好ましい。

【００２９】 有効物質含有層中に含有される有効物質に関して原則的に制限はない。しかし
有効物質は香料、芳香物質、診断剤、植物保護剤、医薬有効物質、ビタミン、栄
養物質及び（又は）肥料であるのが好ましい。医薬有効物質として、鎮痛剤、抗
アレルギー物質、抗生物質，鎮吐薬、防腐剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、食
欲増進剤、強心剤、化学療法薬、酵素調合物、ホルモン、免疫調節剤、局所麻酔
薬、精神病薬、鎮痙薬、抗ウイルス薬、ビタミン及び細胞増殖抑制性薬を使用す
ることができる。

【００３０】 適当な有効物質はジアモルフィン、アルフェンタニル、スフェンタニル、ペン
タゾシン、ブプレノルフィン、ネホパム、フルピルチン、トラマドール、オキシ
コドン、メタミゾール、プロピフェナンゾン、フェナゾン、ニフェナゾン、フェ
ニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、モフェブタゾン、ジフルニサル、メプタ
ジノール、メタドン、ペチジン、メロキシカム、フェンブフェン、メフェナミ酸
、テノキシカム、アザプロパゾン、ピリトラミド、トラマドール、アマンダジン
、ベンゾトロピン、プロシクリジン、モクロベミド、トラニルシプロミド、マプ
ロチリン、ドキセピン、オピプラモール、デシプラミン、イミプラミン、フルオ
キサミン、パロキセチン、トラゾドン、ビロキサジン、フルフェナジン、パーフ
ェナジン、プロメタジン、チオリダジン、トリフルプロマジン、プロチペンジル
、チオチキセン、クロルプロチキセン、ピパムペロン、ピモジド、フェネチリン
、トリフルオペラジン、チオリダジン、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロバ
ザム、ピラセタム、メルファラン、シクロホスファミド、トロホスファミド、ク
ロラムブシル、ロムスチン、ブシルファン、プレドニムスチン、メルカプトプリ
ン、チオグアニン、ヒドロキシカルバミド、アルトレタミン、プロカルバジン、
リスリド、メチセルジド、ピゾチフェン、ロキサチジン、ピレジピン、プログル
ミド、ブロモプリド、フェニラミン、ジメチンデン、トリトカリン、ロラタジン
、ドキシルアミン、メキタジン、デキシクロルフェニラミン、トリプロリジン、
オキサトミド、モキソニジン、ドキサゾシン、ウラピジル、ジヒドララジン、デ
セルピジン、アルプレノロール、ブプラノロール、ペンブトロール、エスモロー
ル、シリプロロール、メチプラロール、ナドロール、キナプリル、ホシノプリル
、シラザプリル、デモクロサイクリン、リメサイクリン、オキシテトラサイクリ
ン、スルファメトピラジン、エーロソキサシン、ベカムピリシン、ピペラシリン
、ピバムピシリン、クロキサシリシン、フルクロキサシリン、メトロニダゾル、
クリンダマイシン、セファクロール、セフポドキシム、セファレキシン、セフラ
ジン、ピルブテロール、オルシプレナリン、クレンブテロール、プロカテロール
、コリンテオフィリナート、テオフィリンエチレンジアミン、ケトフェン、ビキ
ジル(Viquidil)、プロカインアミド、メキシレチン、トカイニド、イプラトロピ
ウム、トブタミド、グリキドン(Gliquidon) 、グリボルリド(Gliborurid)、トラ
ザミド、アカルボース(Acarbose)及び上記有効物質の薬学的に有効な塩又はエス
テル並びにこれらの有効物質又はそれらの塩又はエステル２種以上の組み合わせ
である。

【００３１】 適当な有効物質はたとえばアセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサ
リチル酸、アシクロビル、アルブラゾラム、アルファカルシドール、アラントイ
ン、アロプリノール、アンブロキシオール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢
酸、アミノオダロン、アミトリプチリン、アンロジピン、アモキシシリン、アン
ピシリン、アルコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、
ベクロメタゾン、ベンセラジド、ベンザルコニウム塩酸塩、ベンゾカイン、安息
香酸、ベータメタゾン、ベンザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロ
ロロール、ブロムアセパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブテソニド、
ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、カンファー、カプト
プリル、カルバマシピン、カルビドーパ、カルボプラチン、セファクロル、セフ
ァレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セホタキシム、
セフタトリアキソン、セフロキシム、セレジリン、クロラムフェニコール、クロ
ルヒキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン
、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン
、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミブラミン、クロナゼパム、クロニ
ジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリシン酸、シア
ノコバラミン、シプロテロン、デソゲトレル、デキサメサゾン、デキサパンテノ
ール、デキサトロメトルファン(Dexthromethromethorphan) 、デキサトロプロポ
キシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジ
ヒデロエルゴタミン、ジヒデロエルゴトキシン、ジルジアセム、ジフェンヒドラ
ミン、ジピリダモール、ジピロン、ジイソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン
、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカル
シフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニル
エストラジオール、エトポシド、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラ
ート、フェノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾ
ール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルビプロフェン、
フロセミド、ガロパミル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、ギンコウ ビロ
バ、グリベンクラミド、グリピジド、グロザピン、スペインカンゾウ、グリセオ
フルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒド
ロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、イプラ
トロピウム水酸化物、イブプロフェン、イミペネン、インドメタシン、イオヘキ
セオール、イオパミドール、イソソルビド、ジニトラート、イソソルビドモノニ
トラート、イソトレチオニン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン
、ケトロラク、ラバタロン、ラクチュロース、レシチン、レボカルニチン、レボ
ドーパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、
リパーゼ、リプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン
、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート、メチルドーパ、
メチルプレドニソロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミ
ダゾラム、ミノサイクリン、モノキシジル、ミソプロストール、モルフィン、マ
ルチビタミン及びミネラル、Ｎ−メチルエフェジルン、ナフチドロフリル、ナプ
ロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコ
チン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン
、ニザチジン、ノレチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリ
プチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン
、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリン
Ｇ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、フェノキシフィリン、フェノキシメチ
ルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、
ピロキシカム、ポリミキシキシン(Polymxyxin)Ｂ、ポビドン−ロド、プラバスタ
チン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニソロン、プレドニソン、プロパフェノ
ン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシ
ン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビ
ン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、
サリチル酸、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、
スクラルファート、スルバクタム、スルファメトオキサゾール、スルファサラジ
ン、スルピリド、タモキシフェン、テガフル（Tegafur)、テプレノン、テラゾシ
ン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミ
ン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノ
ロン、アセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシ
ル、バルプロイン酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、ジドブジンで
ある。

【００３２】 さらに本発明の装置によって供与することができる、適当な有効物質はプロク
ロルペラジン−エジシラート、硫酸鉄（ＩＩ）、アミノカプロン酸、塩化カリウ
ム、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸ベン
ズフェタミン、硫酸イソポルテレノール、塩酸メタアンフェタミン、塩酸フェン
メトラジン、、塩化ベタン、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピ
ン、臭化メタスコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩
酸フェンホルミン、塩酸メチルフェニダート、塩酸オキシプレノロール、酒石酸
メトロプロロール、塩酸シメチジン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイ
ン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン
、アニシンドン、ジフェナジオン、エリスリト−テトラニトラート、ジゾキシン
、イソフロフェート、アセタゾーリアミド、メアゾールアミド、ベンドロフルメ
チアジド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジオン、フェナグリコ
ドール、アルミニウム−アスピリン、メトトレキサート、アセチル−スルフィオ
キサゾール、プロゲスチン、エストロゲン、ステロイド、プロゲスタチンステロ
イド、コルチコステロイド、１７−β−エストラジオール、エチニル−エストラ
ジオール−３−メチル−エステル、酢酸ヒドロコルチコステロン、メチルテスト
ステロン、１７−α−ヒドロキシプロゲステロンアセタート、１９−ノル−プロ
ゲステロン、ノルエチンドロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノ
ドレル等々である。

【００３３】 装置を用いて放出することができるその他の有効物質の例は、フェノプロフェ
ン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、チモロール、アルプレ
ノロール、イミプラミン、クロルプロマジン、ジヒドロキシフェニルアラニン、
α−メチルドーパ−塩酸塩のピバロキシルオキシエチルエステル、カルシウム−
グルコナート、乳酸鉄（ＩＩ）、ビンカミン、フェノキシベンザミン、ブロッカ
ー等々である。これらの有効物質は"Pharmaceutical Sciences", Remington, 第
１４版、１９７９, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; "The Drug,
The Nurse, The Patient, Including Cirrent Drug Handbook", 1974-1976, Fal
coner 等、Saunder Co., Philadelhia, Pennsylvania, 及び"Medical Chemistry
",第３版、第１及び２巻、Burger, Wiley-Interscience, New Yorkから公知であ
る。

【００３４】 温血動物、たとえば反芻動物に本発明の放出システムを用いて投与することが
できる代表的な薬剤は、特に駆虫薬、メベンダゾール、レバミゾール、アルベン
ダゾール、カンベダゾール、フェンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシフ
ェンダゾ−ル、オキシベンダゾール、チアベンダゾール、チクロルホン、プラジ
カンテル、モランテル及びピランテル等々；駆虫薬(Antiparastiten-Mittel) 、
たとえばアベルメクチン及びイベルメクチン（たとえば米国特許第４１９９５６
９号及び第４３８９３９７号明細書（メルク）及び“Ｓｃｉｅｎｃｅ”、第２２
１巻、第８２３−８２８頁、１９８３に記載され、その明細書にはこれらのイベ
ルメクチン−駆虫薬が哺乳類に通常発生するぜん虫、たとえば円虫類（回虫）、
肺虫等々の駆除を助成するのに適当であること及びまたイベルメクチンが昆虫感
染、たとえばダニ、シラミ、カイセン等々の処置に適することが記載されている
。）；抗生物質、たとえばクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、
テトラサイクリン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプト
マイシン、バシトラシン、エリスロマイシン、アンピシリン、ペニシリン、セフ
ァロスポリン等々；イオウ含有薬剤（サルファ薬）、たとえばスルファメザジン
、スルファトチアゾール等々；成長促進剤、たとえばＭｏｎｅｓｉｎ^(R) −ナト
リウム及びＥｌｆａｚｅｐａｍ^(R) ；抗ノミ剤（脱ノミ剤）、たとえばデキサメ
タゾン及びフルメタゾン；反芻動物の第一胃中で消化に影響を与える剤及びイオ
ノフォア、たとえばラザロシド、ビルギナマイシン、サリノマイシン及びロンネ
ル；鉱物、たとえば酸化銅、硫酸コバルト、ヨウ化カリウム、酸化亜鉛、硫酸マ
グネシウム、硫酸亜鉛、セレン、ナトリウムセレニト、有効な鉱酸等々；抗風気
剤(Antiblaehmittel) 、たとえば有機ポリシロキサン；ホルモン療法的成長添加
物、たとえばスチルボストロール(Stilboestrol)；ビタミン、たとえば５０００
００：１０００００ＩＵ／ｆのビタミンＡ及びＤ、５０００００ＩＵ／ｆのビタ
ミンＥ；抗腸炎剤、たとえばフラゾリドン、成長因子；栄養添加物、たとえばリ
ジンモノ塩酸塩、メチオニン、炭酸マグネシウム等々；β−アゴスチン、エレン
ブテロール等々、及び化学標識物質、たとえば酸化クロム、及びイッテルビウム
及びエルビウムの塩である。

【００３５】 局所作用する医薬有効物質は更に抗カビ剤、たとえばアンホテリシンＢ、抗生
物質、たとえばペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイ
クリン、アミノグリコサイド、抗ウイルス性化合物、たとえばアシクロビル、イ
ドクスウリジン、呼吸改良剤、たとえばクロロフィル、組織成長阻害化合物、抗
カリエス化合物、フッ化金属塩、特にナトリウムモノフルオロホスフェート、フ
ッ化スズ、フッ化アミン；鎮痛剤、たとえばサリチル酸メチル；局所麻酔剤、ベ
ンゾカイン；経口防腐薬、たとえばクロルヘキシジン及びその塩、ヘキシルレゾ
ルシン、塩化デクアリニウム、塩化セチルピリジン；抗炎症剤；ホルモン、たと
えばオエストリオール；抗プラーク化合物、たとえばクロルヘキシジン及びその
塩、オクテニジン、又はチモール、メントール、サリチル酸メチルの混合物、オ
イカリプトール；緩衝物質、たとえばリン酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び歯用知覚鈍麻剤、硝酸カリ
ウムを含む。

【００３６】 更に有効物質として殺菌剤、たとえば塩素化合物、特に次亜塩酸カルシウム、
殺虫剤、農薬、除草剤、防カビ剤又は成長促進剤又は肥料、たとえば窒素含有化
合物、特に尿素、尿素ホルムアルデヒド化合物、硝酸カリウム、硫酸カリウム、
塩化カリウム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸モノアンモニウム
、二塩基性リン酸アンモニウム、リン酸アンモニウム化合物、栄養剤用微量元素
、たとえば鉄、亜鉛、マンガン、銅、ホウ素、モリブデン又はこれらからなる混
合物である。

【００３７】 本発明による経皮システムの製造に適する有効物質はステロイドホルモン、た
とえば： ゲスターゲン作用ステロイドホルモン、たとえば１３−エチル−１７β−ヒドロ
キシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−２０イル−３−オン
、１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ
−４，１５−ジエン−２０イン−３−オン（＝ゲストデン）、１３−エチル−１
７β−ヒドロキシ−１１−メチレン−８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４
−エン−２０イン又は１３−エチル−１１−メチレン−１７β−ヒドロキシ−８
，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−３−オン（３−ケト−デソゲス
トレル）、エストロゲン作用ステロイドホルモン、３−ヒドロキシ−１，３，５
−（１０）−エストラトリエン−１７−オン（＝エストロン）、１，３，５−（
１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール又は１，９−ノル−１７α−
プレグナ−１，３，５−（１０）−トリエン−２０イン−３，１７β−ジオール
、１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグン−４−エン−２０イン−
３−オン、１４α，１７α−エタノ−１，３，５−（１０）−エストラトリエン
−３，１７β−ジオール（＝サイクロジオール）及び１４α，１７α−エタノ−
１，３，５−（１０）−エストラトリエン−３，１６α，１７β−トリオール（
＝サイクロトリオール）及びこれらのゲスターゲン及びエストロゲンの組み合わ
せが適する。

【００３８】 アンドロゲン作用ステロイドホルモン、たとえば１７β−ヒドロキシ−４−ア
ンドロステン−３−オン（＝テストステロン）及びこのエステル又は１７β−ヒ
ドロキシ−１α−メチル−５α−アンドロステン−３−オン（＝メステロロン）
。

【００３９】 アンチアンドロゲン作用ステロイドホルモン、たとえば１７α−アセトキシ−
６−クロル−１β，２β−ジヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［１，２］−プレグナ
−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオン。

【００４０】 コルチコイド、たとえば１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−４−プレグ
ネン−３，２０−ジオン、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１，４−プ
レグナジエン−３，２０−ジオン、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６
α−メチル−１，４−プレグナトリエン−３，２０−ジオン及び６α−フルオロ
−１１β，２１−ジヒドロキシ−６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，
２０−ジオン（＝ジフルコルトロン）及びそれらのエステル。

【００４１】 更に適当な有効物質はエルゴリンを有する誘導体、たとえばリスリド［３−（
９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル
尿素］、ブロムリスリド［＝３−（２−ブロモ−９，１０−デヒドロ−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素］、テルグリド［３−（６−
メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素］及びプロテルグリド［
＝３−（６−プロピル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素］である
。

【００４２】 抗緊張亢進剤、たとえば７α−アセチルチオ−１７α−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−４−プレグネン−２１−カルボン酸−γ−ラクトン及び７α−アセチルチオ
−１５β−，−１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４−ジ
エン−２１，１７−カルボラクトン（＝メスピレノン）。

【００４３】 抗血液凝固薬、たとえば５−［ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−２（１Ｈ）−ペンタレニ
リデン）］−ペンタン酸（＝イロプロスト）又は（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−シクロペンチル］−５−ヘプ
タン酸（＝ノクロプロスト）。

【００４４】 精神薬、たとえば４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル
−２−ピロリドン（＝ロリプラム）及び７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メ
チル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

【００４５】 フィルム混合物に対して本発明の多層フィルムは多層フィルムの機械的性質を
変化させることなく有効物質を３０％まで含有するが好ましい。

【００４６】 適用部位に合わせた接着層は直接有効物質含有層に装着させる。この層は本発
明によれば実質上架橋されていない、好ましくは粘膜接着ポリマーから、特に好
ましくはポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４ Ｐ、約８０％）及びメチル
セルロース（Ｍｅｔｈｏｌｏｓｅ ９０ＳＨ１００、約２０％）からなり、フィ
ルムの厚さは好ましくは５−５０μｍ、特に好ましくは１０−３０μｍを有する
。

【００４７】 本発明の多層フィルムは粘膜透過性薬剤形として特に適する。したがってこの
使用方法も同様に本発明の対象である。

【００４８】 本発明の多層フィルムは、区分された層（Teilschichten)に１層につきフィル
ム形成ポリマー、場合により架橋剤及び場合により有効物質をそれぞれ噴霧及び
乾燥によって塗布して、いくつかの層が好ましくは平らな表面上に重なり合って
形成されることによって製造されるのが好ましい。

【００４９】 各層は０．１−１０μｍの厚さの区分された層からなるのが好ましい。

【００５０】 乾燥は噴霧と同時に行われるのが好ましい。

【００５１】 溶液として水溶液を使用するのが好ましい。

【００５２】 フィルム形成ポリマー水溶液及び水溶液として存在する被覆層又は有効物質含
有層の架橋剤の噴霧を同時に行うのが好ましい。この際ポリマー溶液及び架橋剤
を噴霧後に混和し、その場で架橋する。

【００５３】 有効物質含有層中への有効物質の混入は、有効物質を架橋剤の水溶液に溶解さ
せるか又は必要な場合液状又は固体粒子の形で乳化させるか又は懸濁させること
によって行うのが好ましい。この場合噴霧まで懸濁液安定剤として使用されるポ
リマー溶液中に固体を混入するのが特に有利である。

【００５４】 種々の有効物質濃度及び（又は）種々の有効物質を有する有効物質含有層の区
分された層はノズルによって噴霧される溶液を変えることで得られる。有効物質
含有層内で有効物質の局所の、場合により種々の濃度は、種々の、場合により種
々に濃縮された溶液を有するそれぞれのノズルを作動させて、製造される。

【００５５】 本発明の多層フィルムの製造にその都度必要な物質の噴霧は１個、２個及び（
又は）２個の物質用ノズルを用いて行って、そのスプレーコーンが重なり合う。
多層フィルムが形成される平らな表面をスプレーコーン下を周期的に動かすのが
好ましい。

【００５６】 可能なかぎり均一な厚さを有する本発明の多層フィルムを製造するためには、
スプレーコーンを重ね合わせて、多層フィルムが形成される平らな表面を好まし
くはノズル下を周期的に動かすのが有利である。

【００５７】 本発明の方法の重要な可変性は層形成を逆の順序で行うことができる。したが
って接着層を次ぎの有効物質含有層及び被覆層のための第一基礎として担体表面
上に施すこともできる。

【００５８】 ３つより多くの層の塗布は本発明の方法を用いて同様に容易に行うことができ
る。したがってたとえば付加的な有効物質不含遮断層は他の急速に遊離する有効
物質の放出遅延のための放出部位で使用される。

【００５９】 本発明の多層フィルムは、少なくとも１個の噴霧装置、乾燥器及び少なくとも
１個のプレート（これが噴霧装置下を周期的に通過する）を有する装置で最良に
製造することができる。したがってこの装置は本発明の対象である。

【００６０】 装置は数個のノズル（そのスプレーコーンが重なりあっている）を有するのが
好ましい。

【００６１】 本発明の多層フィルムは簡単に製造され、環境を汚染しない。というのは水溶
液を使用するからである。多層フィルムはたとえば口腔粘膜で比較的長い時間で
も極めて良好に保たれる。本発明の多層フィルムは口腔中で被検者（probanden)
にほとんど煩わしい異物感を与えない。

【００６２】 本発明の方法によれば、多層フィルムは任意の層組み合わせによって及び極め
て高い精度で製造することができる。

【００６３】 次に、本発明の多層フィルム及び本発明のその製造方法を例によって説明する
が、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。

【００６４】 例１：粘膜接着性、有効物質不含多層フィルム 表面積３４７２ｃｍ² を有するフィルム５０ｇの製造に４．５ｃｍ² に相当す
るフィルム断片７７１個を使用する。 ａ．被覆層：ＭＨＰＣ１００ １６．７ｇ及び水８１９ｇからなる２％溶液８３
５ｇ；並びにタンニン４．１７ｇ及び水８３１ｇからなる０．５％溶液８３５ｇ
；部分フィルムの生じる層の厚さ５０μｍ。 ｂ．有効物質の取り込みに有効に適する中間層：ＭＨＰＣ１００ １６．７ｇ及
び水８１９ｇからなる２％溶液８３５ｇ；並びにタンニン４．１７ｇ及びＣａｒ
ｂｏｐｏｌ ９３４ Ｐ ２．３５ｇからなる０．５％溶液８３５ｇ；部分フィ
ルムの生じる層の厚さ５０μｍ。 ｃ．接着層： Ｍｅｔｈｏｌｏｓｅ ９０ ＳＨ１００ １．６７ｇ、Ｃａｒｂ
ｏｐｏｌ ９３４ Ｐ ６．６７ｇ及び水８３３ｇからなる１％溶液８４２ｇ；
生じる層の厚さ２０μｍ。

【００６５】 ８０℃に加温された少量の水にポリマー粉末を混入攪拌し、ついでブレード攪
拌器で室温に冷却攪拌してポリマー水溶液を調製する。

【００６６】 被覆層及び中央層に必要な溶液−ポリマー及び架橋剤−を供給量２．５ｇ．分 ^-1 で管状ポンプで混入し、噴射圧力１バールを有する、それぞれ０．５ｍｍのノ
ズル開口部からガラスプレート上に約１０ｃｍの間隔で噴霧する。

【００６７】 ノズルは噴霧射出のコーンがガラス担体上に重なり合うように調整される。フ
ィルム混合物の均質な分散のために、ガラス担体を同一速度で周期的に噴霧射出
下で動かす。たとえばこれは一定速度で回転するペレット皿を有するドラム上に
ガラス担体を固定することによって保証される。１回の回転で０．５μｍの厚さ
のフィルムコートを噴霧する。したがって噴霧速度及び回転の回数が区分された
層の厚さを決定する。

【００６８】 噴霧された層の乾燥は、最高６０℃の温度を有する乾燥空気の供給と同時に行
われる。

【００６９】 個々の層の製造は噴霧溶液の交換によって直ちに連続して行われる。

【００７０】 乾燥後、フィルム全体をガラス担体から簡単にはずす。フィルムは厚さ１２０
μｍ±４μｍを有する。

【００７１】 口腔中で多層フィルムの平均接着時間は、 歯肉：４７０分 口蓋：２１０分 頬：１２０分である。

【００７２】 適用の最後に、本発明の多層フィルムは白色の膨張したプレートとして極めて
簡単に除くことができる。

【００７３】 例２：１％プレドニゾロンを含有する多層フィルム 表面積３４３９ｃｍ² を有するフィルム５０ｇの製造に４．５ｃｍ² に相当す
るフィルム断片７６４個を使用する。 ａ．被覆層：ＭＨＰＣ１００ １６．５ｇ及び水８０９ｇからなる２％溶液８２
５ｇ；並びにタンニン４．１ｇ及び水８２１ｇからなる０．５％溶液８２５ｇ；
生じる層の厚さ５０μｍ。 ｂ．有効物質含有層：ＭＨＰＣ１００ １６．５ｇ、微分散されたプレドニゾロ
ン０．４８ｇ及び水８０８ｇからなる２％溶液８２５ｇ；並びにタンニン４．１
ｇ及び水８２１ｇからなる溶液８２５ｇ；生じる層の厚さ５０μｍ。 ｃ．接着層： Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４ Ｐ ６．６７ｇ、ＭＨＰＣ１００１
．６７ｇ及び水８２５ｇからなる１％溶液８３３ｇ；生じる層の厚さ２０μｍ。

【００７４】 製造は例１に記載されているように行われる。有効物質含有層を形成するため
に、例１とは異なり、２％ＭＨＰＣ溶液を使用し、この溶液の冷却段階の間混入
攪拌することによって微細化されたプレドニゾロンに懸濁する。

【００７５】 全フィルムの厚さは、乾燥後１２０μｍ±４μｍである。

【００７６】 例３：１．３％プレドニゾロン及び強化された被覆層を有する多層フィルム 表面積３０６９ｃｍ² を有するフィルム５０ｇの製造に４．５ｃｍ² に相当す
るフィルム断片６８２個を使用する。 ａ．被覆層：ＭＨＰＣ１００ １８．７３ｇ及び水９１８ｇからなる２％溶液９
３７ｇ；並びにタンニン４．７２ｇ及び水９３３ｇからなる０．５％溶液９３７
ｇ；生じる層の厚さ６４μｍ。 ｂ．有効物質含有層：ＭＨＰＣ１００ １４．７３ｇ、微分散されたプレドニゾ
ロン０．６５ｇ及び水７２２ｇからなる２％溶液７３７ｇ；並びにタンニン３．
６８ｇ及び水７３４ｇからなる０．５％溶液７３７ｇ；生じる層の厚さ５０μｍ
。 ｃ．接着層：Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４ Ｐ ５．８９ｇ、ＭＨＰＣ１００１．
４７ｇ及び水７２９ｇからなる１％溶液７３６ｇ；生じる層の厚さ２０μｍ。

【００７７】 製造は例１又は２に記載されているように行われる。全フィルムのフィルム厚
さは、乾燥後１３４μｍ±５μｍである。

【００７８】 例４：４．６％プレドニゾロンを含有する多層フィルム 表面積３３１４ｃｍ² を有するフィルム５０ｇの製造に４．５ｃｍ² に相当す
るフィルム断片７３６個を使用する。 ａ．被覆層：ＭＨＰＣ１００ １５．９１ｇ及び水７８０ｇからなる２％溶液７
９６ｇ；並びにタンニン４ｇ及び水７９２ｇからなる０．５％溶液７９６ｇ；生
じる層の厚さ５０μｍ。 ｂ．有効物質含有層：ＭＨＰＣ１００ １５．９１ｇ、微分散されたプレドニゾ
ロン２．２９ｇ及び水７７８ｇからなる０．５％溶液７９６ｇ；並びにタンニン
４ｇ及び水７９２ｇからなる０．５％溶液７９６ｇ；生じる層の厚さ５０μｍ。 ｃ．接着層：Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４ Ｐ ６．３ｇ、ＭＨＰＣ１００ １．
５９ｇ及び水７８７ｇからなる１％溶液７９５ｇ；生じる層の厚さ２０μｍ。

【００７９】 製造は例２に記載されているように行われる。全フィルムの層の厚さは、１２
０μｍ±５μｍである。

【００８０】 接着層としてのＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４ Ｐ及びＭｅｔｈｏｌｏｓｅ ９０
ＳＨ１００を有する本発明の多層フィルムは、生体内試験において口腔中種々の
適用部位で予期されない良好な接着性を示す。この場合被検者の感覚的印象にほ
とんど煩わしい異物感を与えない。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１０月２３日（２００１．１０．２３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ３２Ｂ 27/18 Ｂ３２Ｂ 27/18 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ Ｔ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ， ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C076 AA71 BB21 BB22 BB31 CC22 CC30 EE09A EE10A EE30A EE32A EE36A EE47A FF31 FF36 FF68 4F100 AA21 AA23 AJ04A AJ04B AJ04C AK01A AK01B AK25A AK25B AK25C AR00C BA03 BA07 BA10A BA10C BA15 CA02A CA02B CA11B CA12B CA13A CA30B EH462 EH612 EJ05A EJ05B GB66 JA20A JA20B JA20C JB05A JB05B JB09 JL11C YY00A YY00B YY00C

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 被覆層、少なくとも１種の有効物質含有層及び接着層を有す
   る、フィルム形成ポリマーからなる多層フィルムにおいて、被覆層及び（又は）
   有効物質含有層がその場で架橋された親水性ポリマーからなることを特徴とする
   、上記多層フィルム。
2. 【請求項２】 層がそれぞれ厚さ３０〜１００μｍである、請求項１記載の
   多層フィルム。
3. 【請求項３】 被覆層及び（又は）有効物質含有層がセルロースエーテル、
   好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、特に好ましくは
   メチルヒドロキシプロピルセルロースを主体とし、この際セルロースエーテルが
   フェノール性物質、特に好ましくはタンニンで架橋される、請求項１又は２記載
   の多層フィルム。
4. 【請求項４】 被覆層及び（又は）有効物質含有層がアニオン性ポリマー、
   好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート又はカラ
   ゲナート、特に好ましくはアルギン酸ナトリウムを主体とし、その際アニオン性
   ポリマーが好ましくは無機イオン、特に好ましくはカルシウムイオン、又は好ま
   しくはポリカチオン、特に好ましくはキトサンで架橋される、請求項１又は２記
   載の多層フィルム。
5. 【請求項５】 被覆層が助剤、好ましくは着色顔料及び（又は）嗜好物質を
   含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の多層フィルム。
6. 【請求項６】 接着層がメチルヒドロキシプロピルセルロース及びポリアク
   リル酸を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の多層フィルム。
7. 【請求項７】 数種の有効物質を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載
   の多層フィルム。
8. 【請求項８】 各有効物質含有層がそれぞれ少なくとも１種の有効物質を含
   有する、請求項７記載の多層フィルム。
9. 【請求項９】 有効物質が各有効物質含有層中にそれぞれ均一に分散されて
   いるか又は部分セグメントに濃縮されている、請求項１〜８のいずれかに記載の
   多層フィルム。
10. 【請求項１０】 有効物質が香料、植物保護剤、薬学的有効物質、ビタミン
    、栄養物質及び（又は）肥料である、請求項１〜９のいずれかに記載の多層フィ
    ルム。
11. 【請求項１１】 粘膜透過性薬剤形として、請求項１〜１０のいずれかに記
    載の多層フィルムを使用する方法。
12. 【請求項１２】 区分された層に１層につきフィルム形成ポリマー、場合に
    より架橋剤及び場合により有効物質をそれぞれ噴霧及び乾燥によって塗布して、
    いくつかの層が好ましくは平らな表面上に重なり合って形成される、請求項１〜
    １０のいずれかに記載の多層フィルムを製造する方法。
13. 【請求項１３】 被覆層及び（又は）有効物質含有層の製造のために、フィ
    ルム形成ポリマーの溶液及び架橋剤を同時に噴霧する、請求項１２記載の方法。
14. 【請求項１４】噴霧を少なくとも１、２又は３個の物質用ノズルを用いて行
    う、請求項１２又は１３記載の方法。
15. 【請求項１５】有効物質が架橋剤成分水溶液に好ましくは溶解された、乳化
    された又は懸濁された形で存在する、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法
    。
16. 【請求項１６】層を製造するために必要な溶液を、プレート上に重ねて噴霧
    し、この際スプレーコーンを重ねあわせ、プレートを周期的にスプレーコーン下
    で動かす、請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
17. 【請求項１７】 少なくとも１個の噴霧装置、乾燥器及び少なくとも１個の
    プレート（これを周期的に噴霧装置下を通過させる）を有する請求項１〜１０の
    いずれかに記載の多層フィルムを製造する装置。