NL8503418A

NL8503418A - Carbazaten.

Info

Publication number: NL8503418A
Application number: NL8503418A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1984-12-12
Filing date: 1985-12-11
Publication date: 1986-07-01
Also published as: SE8505858D0; DK573185D0; PL147462B1; IT8523173A0; CA1260483A; IT1207512B; BE903806A; FI854905A; DE3543949A1; AU5119085A; ES8706616A1; AR240169A1; CS270424B2; SE8505858L; GB8530503D0; HUT39417A; GB2168346B; CH667453A5; DD250656A5; SU1542413A3

Description

NL 33209-Kp/cs Carbazaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe carbazaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan, op voedertoevoegsels en op kant-en-klare voeders met dergelijke carbazaten daarin, alsmede op een werkwijze voor het bevorde-5 ren van de gewichtstoename en voor het verbeteren van de voederbenutting van huisdieren.

In DOS No. 1.818.020 is ethyl-2,2-dimethyl-propionyl-carbazaat beschreven, waarbij echter geen enkele aanwijzing is te vinden voor enige gewichtstoename bevorderende werking 10 van die verbinding.

Overeenkomstig een aspect van de uitvinding gaat het om nieuwe carbazaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A C3-10 alkY1' C3-10 alkenY1' C2-10 / 15 trifluormethyl, fenyl-C^_2 alkyl, f^nyl-C^-j alkenyl, naftyl-C.j_3 alkyl jfenyl, eventueel gesubstitueerd door een of meer dezelfde of verschillende substituent (en) gekozen uit de groep van C^_4 alkyl, halogeen, C.j_4 alkoxy en hydroxy; C^_7 cycloalkyl-20 ^1-3 a^kyl; eventueel door stikstof gesubstitueerd furyl; difenyl-hydroxymethyl of indazolyl eventueel gesubstitueerd door een of meer C-|_4 alkoxygroep (en) voorstelt; terwijl r ci-4 is' 25 onder voorbehoud dat wanneer R ethyl is, A anders is dan tertiair butyl, alsmede een zuuradditiezout ervan.

R is bij voorkeur methyl.

In een voorkeursverbinding met de algemene formule 1 30 van het formuleblad stelt A fenyl-C^^ alkyl voor.

De in de gehele beschrijving gebezigde term "alkyl" heeft betrekking op rechte dan wel vertakte verzadigde ali-fatische groepen met het aangegeven aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld n-propyl, n-butyl, tert.-butyl, n-hexyl, enzo-35 voorts. De term "alkoxy" heeft betrekking op rechte of vertakte alkylethergroepen met het aangegeven aantal koolstof- v o *;· 18 - 2 - atomen, bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, isopropoxy, etc. De "fenyl-C^alkyl"-groep kan bij voorkeur benzyl of β-fenyl-ethyl zijn, terwijl de "fenyl-C2_g alkenylgroep" bij voorkeur 2-fenyl-vinyl is. Als voorkeursvertegenwoordigers van de 5 Π(^2_-]ο halogeenalkylgroep" kunnen bijvoorbeeld 2-chloorethyl, 2-broomethyl en 3-chloorpropyl worden genoemd. De term "halogeen" omvat fluor-, broom-, chloor- en joodatomen.

De fenylgroep kan eventueel een of meer dezelfde of verschillende substituent(en) dragen, bijvoorbeeld 2-chloor-, 10 3-chloor-, 4-chloor-, 2-broom-, 3-jood-, 2-hydroxy-, 3--hydroxy-, 4-hydroxy- en 3,4,5-trimethoxyfenyl, enzovoorts.

De "C2_7-cycloalkyl-C.j alkylgroep" kan bij voorkeur cyclo-hexylethyl zijn.

De zuuradditiezouten van de verbindingen met de alge-15 mene formule 1 van het formuleblad kunnen gevormd worden met biologisch aanvaardbare anorganische en organische zuren, bijvoorbeeld minerale zuren (bijvoorbeeld zoutzuur, broomwater-stofzuur, joodwaterstofzuur, zwavelzuur, etc.), of organische zuren (bijvoorbeeld wijnsteenzuur,barnsteen zuur, citroenzuur, 20 melkzuur, appelzuur, fumaarzuur, maleïnezuur, p-tolueensulfon-zuur, etc.) .

Een bijzondere voorkeur verdient uit deze groep verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad het methyl-3-(β-fenylpropionyl)-carbazaat.

25 Andere voorkeursverbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad zijn de volgende derivaten: methyl-3-(3'-chloorpropionyl)-carbazaat; methyl-3-(fenylacetyl)-carbazaat; methyl-3-(β-cyclohexylpropionyl)-carbazaat; en · 30 methyl-3-(1-naftylacetyl)-carbazaat..

Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad alsmede. zuuradditiezouten ervan, met het kenmerk, dat 35 a) een zuurhydrazide met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin A de bovenvermelde betekenis heeft, tot reactie wordt gebracht met een halogeenformiaat met de algemene formule 3 van het formuleblad, waarin Hlg halogeen voorstelt en R de bovenvermelde betekenis heeft; of 3503418 *....... * - 3 - b) een carbonzuur met de algemene formule 4 van het formuleblad, waarin A de bovenvermelde betekenissen heeft, of een reactief derivaat ervan wordt omgezet met een carbazaat met de algemene formule 5 van het formuleblad, waarin R de 5 bovenvermelde betekenissen heeft; en, desgewenst, een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad wordt omgezet in een andere verbinding met formule 1 van het formuleblad en, desgewenst, wordt een verbinding met de algemene formule 1 van het for-10 muleblad omgezet in een zuuradditiezout ervan.

Volgens methode a) van de onderhavige werkwij ze wordt een zuurhydrazide met algemene formule 2 van het formuleblad omgezet met een halogeenformiaat met de algemene formule 3 van het formuleblad. De toepassing van een chloorformiaat ver-15 dient de voorkeur. De uitgangsmaterialen met de algemene formules 2 en 3 van het formuleblad kunnen in equimolaire hoeveelheden worden gebruikt, of de verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad kan in een overmaat worden toegepast. De reactie kan bij voorkeur worden uitgevoerd in aan-20 wezigheid van een zuurbindmiddel. Voor dit doel gebruikt men bij voorkeur een tertiaireorganische base (bijvoorbeeld pyridine of triethylamine), waarbij echter anorganische basen (bijvoorbeeld een alkalicarbonaat of -bicarbonaat) eveneens kunnen worden gebruikt. De reactie kan worden uitgevoerd in 25 een inert organisch oplosmiddel. Als reactiemedium is elk oplosmiddel geschikt, dat in staat is het uitgangsmateriaal in de gewenste mate op te lossen. Als reactiemedium gebruikt men bij voorkeur een ether (bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxan), zuuramide (bijvoorbeeld dimethylformamide), dimethyl-30 sulfoxide, een aromatische koolwaterstof (bijvoorbeeld benzeen, xyleen, etc.), water, een keton (bijvoorbeeld aceton), een gehalogeneerde koolwaterstof (bijvoorbeeld dichloor-methaan, trichloormethaan, methyleenchloride, enzovoorts), een alcohol (bijvoorbeeld methanol, ethanol), een nitril (bij-35 voorbeeld acetonitril). Een overmaat van het uitgangsmateriaal met de algemene formule 3 van het formuleblad of het organische zuurbindendemiddel kunnen eveneens als oplosmiddel fungeren.

Het verdient bijzondere voorkeur te werken in di-methylformamide als reactiemedium. De reactie kan worden uit- 3503413 / - 4 - gevoerd bij een temperatuur tussen 0-100°C, bij voorkeur bij ca. 15°C.

Na voltooiing van de reactie kan het gewenste product met behulp van bekende methoden worden geïsoleerd (bij-5 voorbeeld indampen en/of uitgieten in water) in de vorm van de vrije base of een zout.

Overeenkomstig methode b) van de onderhavige werkwijze wordt een carbonzuur met de algemene formule 4 van het formuleblad of een reactief derivaat daarvan omgezet met een 10 carbazaat met de algemene formule 5 van het formuleblad. Als reactief derivaat van een carbonzuur met de algemene formule 4 van het formuleblad wordt bij voorkeur een zuurhalogenide, ester of zuuranhydride gebruikt. Bij voorkeur kan te werk gegaan worden door gebruik te maken van een zuurchloride, 15 C^_4 alkylester of een gemengd anhydride, gevormd met een C^_4 alkaanzuur. De zuurchloriden bleken in het bijzonder geschikt te zijn.

De reactie van een chloride van een zuur met de algemene formule 4 van het formuleblad en het carbazaat met de al-20 gemene formule 5 van het formuleblad kan worden uitgevoerd in aanwezigheid of afwezigheid van een zuurbindend middel. Voor dit doel kan men gebruik maken van anorganische basen (bijvoorbeeld alkalimetaalhydroxiden, carbonaten of bicarbonaten) of organische basen (bijvoorbeeld pyridine, triethylamine, 25 enzovoorts). De reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel. Als reactiemedium kan bijvoorbeeld een nitril (bijvoorbeeld acetonitril), gehalogeneerde koolwaterstof (bijvoorbeeld methyleendichloride) , een aromatische koolwaterstof (bijvoorbeeld benzeen of tolueen) of een alcohol (bij-30 voorbeeld methanol of ethanol) worden gebruikt. Met bijzonder voordeel kan worden gewerkt in acetonitril als reactiemedium. De reactie kan worden uitgevoerd onder verhitting tot een temperatuur tussen 40°C en het kookpunt van het reactiemeng-sel. Bij voorkeur kan worden gewerkt onder terugvloeiomstan-35 digheden.

De reactie van een ester van een carbonzuur met de algemene formule 4 van het formuleblad en een carbazaat met de algemene formule 5 van het formuleblad kan met voordeel worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel onder verhitting.

- 5 -

De reactie van een anhydride van een carbonzuur met de algemene formule 4 van het formuleblad en een carbazaat met de algemene formule 5 van het formuleblad kan worden uitgevoerd in een overmaat van het zuuranhydride als medium.

5 De reactie van een vrij carbonzuur met de algemene formule 4 van het formuleblad en een carbazaat met de algemene formule 5 van het formuleblad kan bij voorkeur worden uitgevoerd in aanwezigheid van een dehydratatiemiddel (bijvoorbeeld dicyclohexylcarbodiimide).

10 De verbinding met de algemene formule 1 van het for muleblad kan uit het reactiemengsel worden geïsoleerd onder toepassing van bekende methoden (bijvoorbeeld kristallisatie onder afkoeling, verdampen en/of uitgieten in water, etc.).

De bovengenoemde reacties a) en b) kunnen onder toe-15 passing van bekende methoden worden uitgevoerd.

Een aldus verkregen verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad kan in een andere verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad worden omgezet. Zo kan dus een verbinding met de algemene formule 1 van het for-20 muleblad, waarin A fenyl-C2_3 alkenyl is, worden 'gereduceerd tot de overeenkomstige verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A fenyl-C2_3 alkyl is. De reactie kan worden uitgevoerd door katalytische hydrogenering (bijvoorbeeld in aanwezigheid van een palladium- of platinakatalysa-25 tor) of met behulp van een complex metaalhydride (bijvoorbeeld natriumhydride). De reductie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel als reactiemedium.

Een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad kan worden omgezet in een zuuradditiezout onder toe-30 passing van bekende methoden. Men kan aldus te werk gaan, dat een equimolaire hoeveelheid of een kleine overmaat van het overeenkomstige zuur wordt toegevoegd aan de oplossing van de verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad in een inert organisch oplosmiddel.

35 De uitgangsmaterialen met de algemene formule 2 van het formuleblad en de algemene formule 3 van het formuleblad zijn bekend (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie 8_, 676-680 en 101-104) en zij zijn in de handel verkrijgbaar.

De uitgangsmaterialen met de algemene formule 5 van het for- 6303418 ; - 6 - muleblad zijn eveneens bekend [j. Am. Chem. Soc. 75., 2259-61 (1953)]. De uitgangsmaterialen met de algemene formule 4 van het formuleblad zijn bekend en zijn in het algemeen in de handel verkrijgbare producten.

5 De verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad kunnen worden gebruikt bij dierteelt. Deze verbindingen hebben waardevolle gewichtstoename bevorderende werking, die gepaard gaat met een significante voederbenutting bevorderende werking bij huisdieren, in het bijzonder bij 10 varkens, pluimvee en herkauwers, in het bijzonder lammeren.

De gewichtstoename bevorderende werking van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad is aan de hand van de volgende proef aangetoond, waarbij de resultaten in tabel A zijn opgenomen. De proef werd uitge-15 voerd met lammeren, waarbij de voederperiode zich uitstrekte over 40 dagen, terwijl de te onderzoeken verbinding werd toegediend in een rantsoen van 50 mg/kg. De resultaten zijn de gemiddelde waarden van de drie herhalingsproeven. In de tabel zijn de gewichtstoename- en voederbenuttingswaarden opgenomen. 20 Als proefverbinding werd methyl-3-(β-fenylpropionyl)-carbazaat gebruikt.

TABEL· A

Parameter Onbehandelde Verbinding

_controle_voorbeeld I

Gemiddeld uitgangsgewicht, kg 16,3 16,3 25 Gemiddeld eindgewicht, kg 27,1 29,5

Gemiddelde dagelijkse gewichttoename, g 270 330

Gemiddelde dagelijkse gewichtstoename gerelateerd aan de controle, % 100 122,2

Gemiddelde dagelijkse voeder- consumptie, g 1097 950

Voederbenutting, kg 4,2 3,3 30 Voederbenutting op basis van de controle, % 100 78,6 ö o v o xi 1 8 - 7 -

De verbindingen van de onderhavige uitvinding bezitten geen antibiotische werking en missen derhalve de nadelen, die zijn verbonden aan de toepassing van antibiotica.

De verbindingen met de algemene formule 1 van het 5 formuleblad hebben het uitstekende voordeel, dat zij geen mutagene werking hebben. Dit is van bijzonder belang bij de dierteelt, omdat een groot aantal van de bekende gewichts-toename bevorderende stoffen aan voeder helemaal niet kunnen worden toegevoegd dan wel slechts in beperkte mate, vanwege 10 de mutagene werking van de bekende werkzame bestanddelen.

Uit de bovengenoemde gegevens volgt, dat de gewichts-toename van de dieren, die gevoederd werden met een voer van de onderhavige uitvinding, significant groter is dan die van de dieren uit de controlegroep. Tegelijkertijd kan dezelfde 15 gewichtstoename worden verkregen met een aanzienlijk kleinere hoeveelheid voeder, wanneer een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad wordt opgenomen in het diervoeder. Dit is een bewijs voor verbeterde voederbenutting.

Overeenkomstig een ander aspect van de uitvinding 20 gaat het om mengsels voor toepassing in de dierteelt, welke mengsels als werkzaam bestanddeel een hoeveelheid van 0,001-85 gew.% van de verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad bevatten, in welke formule R en A de bovenvermelde betekenissen hebben, of een biologisch aanvaardbaar zout daar-25 van vermengd met geschikte inerte vaste of vloeibare dragers of verdunningsmiddelen.

De mengsels volgens de onderhavige uitvinding kunnen in het bijzonder voedertoevoegsels en voeders zijn met als werkzaam bestanddeel een hoeveelheid van 0,001-85 gew.% van 30 een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R en A de reeds boven vermelde betekenissen hebben, of een biologisch aanvaardbaar zout ervan vermengd met geschikte eetbare vaste of vloeibare dragers of verdunningsmiddelen.

Volgens een ander aspect van de uitvinding gaat het 35 om een werkwijze voor de bereiding van voedertoevoegsels en voeders, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R en A de bovenvermelde betekenissen hebben, of een biologisch aanvaardbaar zout ervan wordt gemengd met een geschikte eetbare vaste of vloei- 3503418 - - 8 - bare drager of verdunningsmiddel, alsmede een algemeen gebruikt toevoegsel bij de bereiding van voedertoevoegsels en voeders.

Als drager of verdunningsmiddel kan elke stof van 5 plantaardige of dierlijke origine zijn mits geschikt bij het voederen van dieren of die zelf als voeder kunnen worden gebruikt. Voor dit doel kan bijvoorbeeld tarwe, rijst, mals, sojabonen, luzerne, gerst, haver, rogge in geschikte vorm worden gebruikt (gemalen, grutten, meel, zemelen, etc.), ver-10 der vismeel, vleesmeel, beendermeel of mengsel ervan. Met voordeel kan gebruik worden gemaakt van een vezelvrij groene plant-voederconcentraat met hoog proteinegehalte (bijvoorbeeld VEPEX®) .

Als toevoegsels kunnen kiezelzuur, bevochtigingsmid-15 delen, antioxidantia, zetmeel, dicalciumfosfaat, calciumcar-bonaat, sorbinezuur, enzovoorts, worden gebruikt. Als bevochtiging smiddel kan men bijvoorbeeld gebruik maken van niet-toxische oliën, bij voorkeur sojaboonolie, maïsolie of minerale olie. Er kunnen voorts diverse alkyleenglycolen als be-20 vochtigingsmiddel worden gebruikt. Als zetmeel kan tarwezet-meel, maïszetmeel of aardappelzetmeel worden gebruikt.

De voedertoevoegsel en concentraten kunnen gewoonlijk vitaminen (bijvoorbeeld vitamine A, B-j, B2, B3, B^, B E^' K) alsmede sporenelementen (bijvoorbeeld Mn, Fe, Zn, Cu, J) 25 bevatten.

Het gehalte aan werkzame bestanddelen van de mengsels volgens de uitvinding kan binnen ruime grenzen variëren. De voedertoevoegsels en concentraten kunnen 5-80 gew.%, bij voorkeur 10-80 gew.% van het werkzame bestanddeel met formule 30 1 van het formuleblad bevatten. Het gehalte aan werkzaam bestanddeel van de diervoeders, die klaar zijn voor gebruik, kan 1-400 dpm, bij voorkeur 10-100 dpm zijn.

De voedertoevoegsels en concentraten worden verdund met geschikte voedercomponenten of worden opgenomen in ge-35 schikte diervoeders onder verschaffing van diervoeders, die gereed zijn voor toepassing.

Het.voeder volgens de uitvinding karutoor.de bevordering· van de gewightstoename.. worden gebruikt alsmede voor de verbetering van de voederbenutting bij diverse huisdieren, zoals varkens, .8503418 - 9 - ‘ lammeren, vee en pluimvee, in het bijzonder varkens.

Nadere bijzonderheden van de onderhavige uitvinding zijn te vinden in de volgende voorbeelden, die niet als limitatief dienen te worden beschouwd.

5 VOORBEELD I

Methyl-3-(3-fenylpropionyl)-carbazaat

Aan een oplossing van 164,2 g (1,0 mol) 3-fenylpro-pionylhydrazide en 750 ml dimethylformamide werd 200 ml pyridine toegevoegd, waarna bij een temperatuur beneden 15°C 10 126 g (1,3 mol) methylchloorformiaat druppelsgewijs werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd en daarna uitgegoten in 3 1 ijskoud water. Het neergeslagen witte product werd afgefiltreerd. Hierbij werd 145 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 65,2%. Smeltpunt: 15 118 °Cc

VOORBEELD II

Methyl 3-(β-fenylpropionyl)-carbazaat

Aan een oplossing van 18 g (0,2 mol) methylcarbazaat en 100 ml acetonitril werd druppelsgewijs 33,7 g (0,2 mol) 20 3-fenylpropionylchloride toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 15 uur tot koken verhit, daarna ontkleurd en afgekoeld. De kristallen werden afgefiltreerd. Van de beoogde verbinding werd hierbij 36,85 g verkregen, opbrengst 80,7%, sm.p.: 118°C.

25 VOORBEELD III

Methyl-3-(β-fenylpropionyl)-carbazaat

Er werd 22,0 g (0,1 mol) methyl-3-(3-fenylacryloyl)--carbazaat opgelost in 300 ml methanol, waarna de oplossing in aanwezigheid van 0,2 g van een palladium-houtskoolkataly-30 sator werd gehydrogeneerd. De oplossing werd ingedampt. Hierbij werd 21,8 g van de verbinding in de vorm van witte kristallen verkregen. Opbrengst: 98,2%. Sm.p.: 118°C.

VOORBEELD IV

Methyl-3-(3-fenylpropionyl)-carbazaat 35 Aan een oplossing van 16,4 g ('0,1 mol) 3-fenylpro-

83054 IS

- 10 - pionylhydrazide en 75 ml dimethylformamide werd druppelsgewijs bij een temperatuur beneden 15°C 9,45 g (0,1 mol) methyl-chloorformiaat toegevoegd. Het reactiemengsel liet men gedurende de nacht bij kamertemperatuur staan, waarna het meng-5 sel werd uitgegoten in 300 ml ijskoud water. Van de gewenste verbinding werd hierbij 8,6 g verkregen, opbrengst 59,3%, sm.p.: 118°C.

VOORBEELD V

Methyl -3-(β-fenylacryloyl)-carbazaat 10 Aan een oplossing van 27 g (0,3 mol) methylcarbazaat en 250 ml acetonitril werd een oplossing van 50 g (0,3 mol) cinnamo.ylchloride en 100 ml acetonitril toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 15 uur tot koken verhit. Het mengsel werd afgekoeld, waarna de gevormde witte kristallen 15 werden afgefiltreerd. Hierbij werd van de gewenste verbinding 62,6 g verkregen, opbrengst 94,8%. Sm.p.: 165°C.

VOORBEELD VI

Methyl-3-(31-chloor-propionyl)-carbazaat

Aan een oplossing van 45 g (0,5 mol) methylcarbazaat 20 in 375 ml acetonitril werd 63,5 g (0,5 mol) 3-chloor-propionyl-chloride toegedruppeld. Het reactiemengsel werd gedurende 16 uur tot koken verhit, waarna het mengsel werd ontkleurd en afgekoeld. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd.

Van de gewenste verbinding werd 70,5 g verkregen in de vorm 25 van witte kristallen. Opbrengst 78,3%. Sm.p.: 129°C.

VOORBEELD VII

Methyl-3-heptanoyl-carbazaat

Aan een oplossing van 69,5 g (0,48 mol) heptanoyl-hydrazide in 160 ml dimethylformamide werd 96 ml pyridine 30 toegevoegd. Aan het mengsel werd druppelsgewijs bij een temperatuur beneden 15°C 68,3 g (0,72 mol) methylchloorformiaat toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een uur geroerd en vervolgens uitgegoten in 2 1 ijskoud water. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd.

35 Van de gewenste verbinding werd hierbij 81 g verkregen, opbrengst: 83,4%. Sm.p.: 74-75°C.

8503418 - 11 - .-

VOORBEELD VIII

Methyl -3-(11-naftylacetyl)-carbazaat

Aan een oplossing van 100,1 g (0,5 mol) naftylacetyl-hydrazide in 500 ml dimethylformamide werd 100 ml pyridine 5 toegevoegd. Aan het mengsel werd 70,5 g (0,75 mol) methyl-chloorformiaat toegevoegd, waarna het reactiemengsel volgens de in voorbeeld I beschreven procedure werd opgewerkt. Hierbij werd van de gewenste verbinding 122,3 g verkregen, opbrengst 94,7%. Sm.p.: 168°C.

10 VOORBEELD IX

Methyl -3-(p-hydroxybenzoyl)-carbazaat 30,4 g (0,2 mol) p-hydroxybenzoylhydrazide en 24,57 g (0,26 mol) methylchloorformiaat werden op analoge wijze als in voorbeeld I omgezet. Hierbij werd 34,4 g van de gewenste 15 verbinding verkregen, opbrengst 81,9%. Sm.p.: 229-230°C.

VOORBEELD X

Methyl-3-(5'-nitrofuranoyl)-carbazaat 15,7 g (0,5 mol) 5-nitrofuroyl-hydrazide en 11,8 g (0,125 mol) methylchloorformiaat werden naar analogie van 20 voorbeeld I omgezet. Hierbij werd 16,8 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 73,4%. Sm.p.: 155°C.

VOORBEELD XI

Methyl-3-(p-chloorbenzoyl)-carbazaat 36,0 g (0,4 mol) methylcarbazaat en 70,0 g (0,4 mol) 25 p-chloorbenzoylchloride werden naar analogie van voorbeeld II omgezet. Hierbij werd 74,5 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 81,5%, sm.p.: 160°C.

VOORBEELD XII

Methyl-3-(3’,41,5'-trimethoxybenzoyl)-carbazaat 30 54,0 g (0,23 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoylhydrazide en 30 g (0,32 mol) methylchloorformiaat werden naar analogie van voorbeeld I omgezet. Hierbij werd 54,25 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 83%. Sm.p.: 145°C.

V-> V O v 1 ö " - 12 -

VOORBEELD XIII

Methyl-3-(fenylacetyl)-carbazaat

Aan een oplossing van 90,1 g (1,0 mol) methylcar-bazaat en 500 ml acetonitril werd 154,6 g (1,0 mol) fenyl-5 acetylchloride toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 15 uur tot koken verhit en vervolgens ontkleurd. De achtergebleven olie werd uitgegoten in 500 ml water, waarna de olie spoedig vast werd. Hierbij werd 158,4 g van de beoogde witte verbinding verkregen, opbrengst 76,1%, sm.p. 94-95°C.

10 VOORBEELD XIV

Methyl-3-benzyloyl-carbazaat 24,2 g (0,1 mol) benz.ylzuurhydrazide en 12,5 g (0,13 mol) methylchloorformiaat werden naar analogie van voorbeeld I omgezet. Hierbij werd 22,25 g van de gewenste verbin-15 ding verkregen, opbrengst 74,2%. Sm.p.: 160-161°C.

VOORBEELD XV

Methyl -3-(5',6'-dimethoxy-indazool-3-carbonyl)-carbazaat 7,1 g (0,03 mol) 5,6-dimethoxy-indazool-3-carbonzuur-hydrazide en 3,7 g (0,039 mol) methylchloorformiaat werden 20 naar analogie van voorbeeld I omgezet. Hierbij werd van de gewenste verbinding 6,21 g verkregen, opbrengst 70,4%.

Sm.p.: 235°C.

VOORBEELD XVI

Methyl-3-(β-cyclohexylpropionyl)-carbazaat 25 16,92 g (0,1 mol) cyclohexaan-propionylhydrazide en 12,28 g (0,13 mol) methylchloorformiaat werden naar analogie van voorbeeld I omgezet. Hierbij werd 18,8 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 86%, sm.p.: 113°C.

VOORBEELD XVII

30 Methyl-3-(p-tertiair butyl-benzoyl)-carbazaat.

De gewenste verbinding werd bereid door omzetting van 153,6 g (0,8 mol)p-tertiair-butyl-benzhydrazide en 98,3 g (1,04 mol) methylchloorformiaat naar analogie van voorbeeld I. Hierbij werd 178,95 g van de gewenste verbinding verkregen, 35 opbrengst 89,4%, sm.p.: 157-158°C.

8303418 - 13 - 'r

VOORBEELD XVIII

Een voormengsel voor het aanvullen van varkensvoeder werd bereid met de volgende samenstelling:

Bestanddelen Hoeveelheden

5 Vitamine A 3.000.000 IU

Vitamine 600.000 Iü

Vitamine E 4.000 IU

Vitamine K3 400 mg

Vitamine 600 mg 10 Vitamine B2 800 mg

Vitamine B^ 2.000 mg

Vitamine Bg 800 mg

Vitamine B^2 10 mg

Niacine 4.000 mg 15 Cholinechloride 60.000 mg

Werkzaam bestanddeel volgens voorbeeld I 10.000 mg

Butylhydroxytolueen (antioxidant) 30.000 mg

Smaakstoffen 8.000 mg

Natriumsaccharaat 30.000 mg 20 Sporenelementen:

Mn 8.000 mg

Fe 30.000 mg

Zn 20.000 mg

Cu 6.000 mg 25 I 100 mg

Tweemaal gemalen zemelen ad 1.000 g

Dit voormengsel van vitaminen en sporenelementen werd vermengd met het basisvoeder in een concentratie van 0,5 kg per 100 kg.

30 VOORBEELD XIX

Bestanddelen Hoeveelheden

Vitamine A 1.200.000 IU

35 Vitamine D3 300.000 IU

Vitamine B 2.000 IU

Vitamine B2 600 mg P* ^ " *

Ih: · *; C ' * $ ^ 'v / - 14 -

Vitamine 2.000 mg

Vitamine 5 mg

Niacine 3.000 mg

Cholinechloride 40.000 mg 5 Werkzaam bestanddeel volgens voorbeeld I 10.000 mg

Butylhydroxytolueen (antioxidant) 30.000 mg

Sporenelementen:

Mn 6.000 mg

Fe 10.0 0 0 mg 10 Zn 15.000 mg

Cu 30.000 mg I 10 0 mg

Tweemaal gemalen zemelen ad 1.000 g.

Dit voormengsel van vitaminen en sporenelementen 15 werd vermengd met het basisvoeder in een concentratie van 0,5 kg per 100 kg.

VOORBEELD XX

0,5 kg van een voormengsel, zoals beschreven in voorbeeld XVIII, werd vermengd met 100,0 kg van een basis-20 voeder met de volgende samenstelling:

Bestanddelen Hoeveelheden, kg

Maïs 37,6

Gerst 25,4

Tarwe 6,0 25 Haver 5,0

Sojabonen 13,0

Vismeel 6,0

Zemelen 2,4

Vetpoeder 1,5 30 Voormengsel van mineralen* 1,0

Kalk (voederkwaliteit) 1,0

Natriumchloride (voederkwaliteit) 0,5

Biolisine 0,1

Voormengsel volgens voorbeeld XVIII 0,5 35 Totaal gewicht: 100,0 kg

Het gehalte aan werkzaam bestanddeel van het ver-kregen varkensvoeder is 50 dpm.

Λ P "" I '"a H **5 ï a "· 'I ts - 15 - *De samenstelling van het voormengsel van mineralen is als volgt:

Bestanddelen Hoeveelheden, %

Dicalciumfosfaat 5 5,0 5 Monocalciumfosfaat 40,0

Calciumcarbonaat 5,0

VOORBEELD XXI

0,5 kg van een voormengsel, zoals beschreven in voorbeeld XIX, werd vermengd met 100,0 kg van een basis-10 voeder met de volgende samenstelling:

Bestanddelen Hoeveelheden, kg

Mals 25,0

Tarwe 34,0

Geëxtraheerde sojabonen 18,0 15 Melkpoeder 9,9

Vismeel 4,0

Gist (voederkwaliteit) 2,0

Vetpoeder 3,4

Voormengsel van mineralen volgens voorbeeld XX 1,8 20 Kalk (voederkwaliteit) 1,0

Natriumchloride (voederkwaliteit) 0,4

Voormengsel volgens voorbeeld XIX 0,5

Totaal gewicht: 100,0 kg

Het gehalte aan werkzaam bestanddeel van het ver-25 kregen varkensvoeder is 50 dpm.

VOORBEELD XXII

400 kg van een voorgemalen sojaboonmeel werd overgebracht in een menger, gevolgd door toevoeging van 3,1 kg sojaboonolie onder roeren, waarna het mengsel zo lang werd 30 geroerd tot de vaste stof werd bedekt met een laag olie. Daarna werd 9,1 kg van een werkzaam bestanddeel volgens voorbeeld I toegevoegd, waarna het mengsel zo lang werd geroerd, tot het homogeen werd. Tenslotte werd 9,0 kg sojaboonolie toegevoegd, waarna het mengsel wederom werd gehomogeniseerd.

85 ΰ J 4 i 3 . * -16-

VOORBEELD XXIII

0,5 kg van een werkzaam bestanddeel volgens voorbeeld I werd toegevoegd aan 40 kg maïsmeel onder roeren, waarbij tegelijkertijd 3,0 kg propyleenglycol over het mengsel 5 werd versproeid.Daarna werd 1,4 kg dicalciumfosfaat toegevoegd, waarna het mengsel werd gehomogeniseerd.

VOORBEELD XXIV

© 10 kg luzernemeel en 15 kg VEPEX werden gedurende 20 uur met elkaar vermengd, waarna 1 kg maïsolie werd ver-10 sproeid in het mengsel bij een gelijkmatige snelheid zodanig, dat het sproeien werd voortgezet tijdens de introductie van de volgende additionele componenten: 2,5 kg van een werkzaam bestanddeel volgens voorbeeld I, 10 kg maïszetmeel, 2,5 kg van het bovengenoemde werkzame bstanddeel, 0,3 kg silicium-15 dioxide, 0,6 kg ascorbinezuur, 9 kg maïszetmeel en 2,5 kg van het bovengenoemde werkzame bestanddeel. Daarna werd het mengsel gedurende nog eens 5 minuten geroerd.

VOORBEELD XXV

Er werd zoals in voorbeeld XXII te werk gegaan, met 20 dit verschil, dat als bevochtigingsmiddel in plaats van soja-boonolie butyleenglycol werd gebruikt.

VOORBEELD XXVI

a) 3,5 kg aardappelzetmeel werd vermengd met 2,9 kg van een werkzaam bestanddeel volgens voorbeeld I. Er werd 25 0,05 kg minerale olie versproeid over het mengsel, waarna 0,2 kg sorbinezuur, 0,4 kg siliciumdioxide en 0,1 kg calcium-propionaat werden toegevoegd, waarna het mengsel gedurende nog eens 2 min werd geroerd.

b) 4,2 kg vismeel werd vermengd met 22 kg rogge-30 zemelen, waarna 0,6 kg minerale olie werd versproeid in het mengsel, gevolgd door toevoeging van 4 kg van een mengsel, bereid volgens a), 10 kg maïsmeel, 4 kg van een mengsel zoals bereid onder a) en 9 kg maïsmeel onder roeren werden geïntroduceerd. Tenslotte werd in het mengsel 0,6 kg minerale olie 35 door versproeien ingébracht.

8503418 - 17 - * ' *

VOORBEELD XXVII

100 kg tarwezemelen, 10 kg van een werkzaam bestanddeel volgens voorbeeld I, 2,5 kg calciumcarbonaat, 0,15 kg α-tocoferol en 0,4 kg calciumpropionaat werden gehomogeni-5 seerd met 4 kg propyleenglycol.

VOORBEELD XXVIII

10 kg sojaboonmeel en 0,6 kg van een werkzaam bestanddeel volgens voorbeeld I werden gehomogeniseerd met 2,5 kg butyleenglycol.

10 VOORBEELD XXIX

50 kg sojaboonmeel, 6 kg van een werkzaam bestanddeel volgens voorbeeld I, 0,5 kg siliciumdioxide en 0,2 kg calciumpropionaat werden gehomogeniseerd met 1,6 kg sojaboon-olie.

n ·= *x »» - - — ·** ·}'* ·} ·". : ri ·*“ V V *-f : U'

Claims

1. Carbazaten met de algemene formule 1 van het formuleblad/ waarin A C3-10 alky1, C3-10 C2-10 halo9eenalkYl > tri- fluormethyl, fenyl-C^_3 alkyl, fenyl-C2_3 alkenyl, 5 naftyl-C^__3 alkyl; fenyl eventueel gesubstitueerd door één of meer dezelfde of verschillende substituent (en) gekozen uit C.j_4 alkyl, halogeen, C.j_4 al-koxy en hydroxy; C3_7 cycloalkyl-C^___3 alkyl; eventueel stikstofgesubstitueerd furyl; difenyl-hydroxy-10 methyl of indazolyl eventueel gesubstitueerd door één of meer C.j_4 alkoxygroep(en) voorstelt; terwijl R c1-4 alkY^ onder voorbehoud dat wanneer R ethyl is A anders is dan tertiair butyl, 15 en zuuradditiezouten ervan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R methyl is.

3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin A fenyl-C^_3 alkyl is.

4. Methyl-3-($-fenylpropionyl)-carbazaat.

5. Werkwijze voor de bereiding van carbazaten met de al gemene formule 1 van het formuleblad, waarin A C3-10 ^Y1' C3-10 alkenY1/ C2-10 hal°geenalkY1 > tri” fluormethyl, fenyl-C^<_3 alkyl, fenyl-C2_3 alkenyl, naftyl-C^_3 alkyl; fenyl eventueel gesubstitueerd 25 door één of meer dezelfde of verschillende substi tuent (en) gekozen uit C1-4 alkyl, halogeen, C.j_4 al-koxy en hydroxy; C3_7 cycloalkyl-C,|_3 alkyl; eventueel stikstofgesubstitueerd furyl; difenyl-hydroxy-methyl of indazolyl eventueel gesubstitueerd door één 30 of meer C^-4 alkoxygroep(en) voorstelt; terwijl R C1-4 alkYl onder voorbehoud dat wanneer R ethyl is A anders is dan tertiair butyl, en zuuradditiezouten ervan, 35 met het kenmerk, dat a) een zuurhydrazide met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin A de bovenvermelde betekenissen heeft, wordt omgezet met een halogeenformiaat met de algemene for- 9ΰ u 3 ‘i 1 b - 19 - β * ' mule 3 van het formuleblad, waarin Hlg halogeen is, terwijl R de bovenvermelde betekenis heeft; of b) een carbonzuur met de algemene formule 4 van het 5 formuleblad, waarin A de bovenvermelde betekenissen heeft, of een reactief derivaat daarvan wordt omgezet met een carbazaat met de algemene formule 5 van het formuleblad, waarin R de bovenvermelde betekenis heeft, en waarna men een verbinding met de algemene formule 1 10 van het formuleblad desgewenst omzet in een andere verbinding met de algemene formule 1, dan wel een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad omzet in een zuuradditie-zout daarvan.

6. Werkwijze volgens methode a) van conclusie 5, met 15 h e t kenmerk, dat de omzetting van de verbindingen met de algemene formules 2 en 3 wordt uitgevoerd in aanwezigheid of afwezigheid van een zuurbindend middel.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat als zuurbindend middel een organische tertiaire 20 base, bij voorkeur pyridine of triethylamine, wordt gebruikt.

8. Werkwij ze volgens conclusies 6 en 7, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°C en 100°C in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur in dimethylformamide.

9. Werkwijze volgens methode b) volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat als reactief derivaat van een zuur met de algemene formule 4 van het formuleblad een zuurhalogenide, ester of zuuranhydride wordt gebruikt.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het ken-30 m e r k, dat als reactief zuurderivaat een zuurchloride, alkylester of een gemengd anhydride, gevormd met een C.j_£ alkaanzuur wordt gebruikt.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat als reactief zuurderivaat een zuurchloride wordt 35 gebruikt, terwijl de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid of afwezigheid van een zuurbindend middel.

12. Werkwijze volgens methode b) volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd onder gebruikmaking van een vrij carbonzuur met de algemene 8S33418 v’ ' - 20 -.s formule 4 van het formuleblad in aanwezigheid van een dehydra-tatiemiddel, bij voorkeur dicyclohexylcarbodiimide.

13. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 1 van het 5 formuleblad, waarin A fenyl-C2_3 alkenyl is, door reductie wordt omgezet in de overeenkomstige verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A fenyl-C2_2 alkyl is.

14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het ken- • merk, dat de reactie wordt uitgevoerd door katalytische 10 hydrogenering of door middel van een complex metaalhydride.

15. Werkwijze volgens conclusie 5 voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R methyl is, met het kenmerk, dat als uitgangsmateriaal verbindingen met de algemene formule 3 en 5 15 van het formuleblad worden gebruikt, waarin R methyl is.

16. Werkwijze volgens conclusie 5 of 15 voor de bereiding van methyl-3-(β-fenylpropionyl)-carbazaat, met het kenmerk, dat als uitgangsmateriaal verbindingen met de algemene formules 2, 3, 4 en 5 van het formuleblad worden ge- 20 bruikt, waarin R methyl is, terwijl A 2-fenylethyl voorstelt; of door reductie van met^yl-:3-(B^fenylacryloyll-carbazaat.

17. Voedertoevoegsel of gerede voeder, met het kenmerk, dat dit als werkzaam bestanddeel een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R 25 en A de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, of een zuur additie zout ervan, bevat in een hoeveelheid-·! van 0,001-85 gew.% vermengd met een geschikte inerte vaste of vloeibare drager of verdunningsmiddel en eventueel met andere toevoegsels of hulpstoffen.

18. Voedertoevoegsel of gerede voeder volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat methyl-3-(8-fenylpro-pionyl)-carbazaat als werkzaam bestanddeel aanwezig is.

19. Voedertoevoegsel of gerede voeder volgens conclusie 17 of 18, met het ken merk, dat dit gebruikelijke 35 diervoedermaterialen van plantaardige of dierlijke origine bevat, bij voorkeur tarwe, gerst, maïs, sojabonen, haver, rogge of luzerne, in gemalen toestand, grutten, meel of zemelen, of vismeel, vleesmeel of beendermeel of mengsels daarvan. 8** e λ 3. o ï > ö - 21 - ' ........... * %

20. Werkwijze voor de bereiding van de mengsels volgens de conclusies 17-19, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een zuuradditiezout daarvan wordt vermengd met gebruikelijke 5 inerte vaste of vloeibare dragers, verdunningsmiddelen, voedermaterialen en eventueel met andere toevoegsels.

21. Werkwijze voor het bevorderen van de gewichtstoename en voor het verbeteren van de voederbenutting van huisdieren, met het kenmerk, dat de dieren worden gevoederd 10 met een voeder of voedertoevoegsel volgens een der voorgaande conclusies 17-19. 8ov’ï18