NL8300440A - Gestabiliseerde insuline-oplossingen en werkwijze ter bereiding ervan. - Google Patents
Gestabiliseerde insuline-oplossingen en werkwijze ter bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8300440A NL8300440A NL8300440A NL8300440A NL8300440A NL 8300440 A NL8300440 A NL 8300440A NL 8300440 A NL8300440 A NL 8300440A NL 8300440 A NL8300440 A NL 8300440A NL 8300440 A NL8300440 A NL 8300440A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- insulin
- zinc
- solution
- solution according
- hexamer
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 308
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 148
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims description 143
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 143
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 105
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 71
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 25
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical group [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 10
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 6
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 6
- 108010066090 neutral insulin Proteins 0.000 description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 3
- -1 citric acid Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- BAOGIWGDRNSXGA-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;zinc Chemical compound [Zn].CC(C)=O BAOGIWGDRNSXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K13/00—Apparatus or processes specially adapted for manufacturing or adjusting assemblages of electric components
- H05K13/06—Wiring by machine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
______ _____ Gestabiliseerde insuline-oplossingen an werkwijze ter bereiding ervan»
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe gestabiliseerde insuline-oplossingen, die in het bijzonder zijn aangepast voor gebruik in apparatuur voor continue insuline-aflevering en op een werkwijze ter bereiding van dergelijke gestabiliseerde insuline-oplossin-5 gen.
Gedurende de voorbije jaren zijn gestadig toenoemende pogingen gewijd aan de ontwikkeling van.draagbare of implanteerbare systemen voor continu infuus van insuline, waarbij het voornaamste oogmerk van derge-lijke pogingen is een stelsel van insuline-toediening ter beschikking 10 van de diabetes patiënt te stellen, dat nauwer aanpasbaar is aan dagelijkse variaties in zijn fysiologische insuline-behoeften dan mogelijk is volgens bekende insuline-medicatie.
In wezen omvat het mechanisch deel van een inrichting voor continue insuline-aflevering elementen zoals een insuline-reservoir, een 15 pompsysteem en een geschikte katheter voor aflevering van de insuline bij de geschikte plaats, die gewoonlijk subcutaan, intraveneus of in de peritoneale ruimte gelegen is. Het pompsysteem kan automatisch geactiveerd zijn en kan ook. voorzien zijn van een additionele opzettelijke regeling voor insuline-aflevering op tijdstippen van specifieke behoef-20 ten.
Wanneer de insuline-oplossing geleverd wordt door een injectienaald, zal deze gewoonlijk ook functioneren als het Insuline-reservoir. Instrumenten van het injectienaaldtype worden in het algemeen buiten het lichaam gedragen. Echter zijn ook aanzienlijk meer verfijnde syste-25 men ontwikkeld, waarin de gehele mechanische eenheid voor Implantatie, gewoonlijk subcutaan, geconstrueerd is. Het insulinereservoir zal gewoonlijk worden aangepast voor het opnieuw percutaan vullen.
De neiging van insuline om uit in de handel verkrijgbare oplossingen neer te slaan, waarbij zowel de mechanische onderdelen als de afle-30 veringskatheters verstopt worden, Is gebleken een hoofdbeletsel te vormen voor verdere ontwikkeling en klinische toepassing van continue in-fuusapparatuur. Voorts zijn er voor de hand liggende redenen om te pogen de afmeting van een willekeurig type continu afleveringssysteem te verminderen, waarbij een behoefte gecreëerd wordt aan meer geconcen-35 treerde insuline-oplossingen, dan tot dusverre verkrijgbaar zijn, die opnieuw de bovenvermelde problemen verder kunnen verergeren.
Het wordt algemeen aangenomen, dat de verklaring van het precipi- 8300440 £< ί ζ tatieverschijnsel gezocht dient te worden in de neiging van insuline om onoplosbare fibrillen te vormen, in het bijzonder wanneer oplossingen· daarvan op verhoogde temperaturen worden gehouden gedurende uitgebreide tijdsperioden. Er bestaat ook bewijs om te laten zien dat elk type be~ 5 weging van of in de oplossing, met inbegrip van bijvoorbeeld de turbulentie die teweeg wordt gebracht door de passage ervan door een lumen of opening,, insuline-fibrillatie teweeg brengt. Klaarblijkelijk worden insuline-oplossingen aan de meeste van of dergelijke handelingen in elk type continue afleveringsapparatuur onderworpen. De algemene tekortko-10 mingen van de insulinepreparaten van de stand der techniek in dit opzicht zijn breedvoerig in de literatuur gedocumenteerd, bijvoorbeeld in een recent artikel van W.D. Lougheed c.s. (Diabetologia 19 (1980), 1 — 9).
Om dit probleem- op te lossen is voorgesteld zure insuline-oplos-15 singen te gebruiken, die glutaminezuur of asparagine zuur bevatten, zie Diabetes 30, (1981), 83 of neutrale insuline-formuleringen, die een suiker, zoals glucose· bevatten (D.S. Schade c.s.: Satelite“Symposium to 16th European Association for the Study of Diabetes-Meeting:, Greece, 22 - 23 Sept·, 1980, 107). Voorts is voorgesteld een niet-ionogeen opper— 20 vlakactief middel te gebruiken (Duitse octrooiaanvrage' 2.952.119.5).
Echter is insuline chemisch in zuur niet stabiel, zelfs beneden lichaamstemperatuur en kan omkeerbaar of onomkeerbaar met koolhydraten reageren, zie· J. Brange en S. ïïavelund, "Properties of Insulin in Solution",: Proceedings from International Symposium on Artificial 25 Systems· for Insulin Delivery Assisi September 20 — 23, 1981, Raven
Press (in druk). Voorts kan het bovenvermelde niet fysiologische opper-vlakactieve middel als ongewenst beschouwd worden in geneesmiddelen voor parenteraal gebruik.
Dergelijke ongemakken worden volgens de onderhavige uitvinding 30 overwonnen, welke uitvinding nieuwe insuline-oplossingen verschaft, waarin het insuline aanzienlijk minder vatbaar is voor precipitatle onder omstandigheden, die in continue insuline-afleveringsapparatuur heersen dan het geval is met gebruikelijke insulinepreparaten.
De uitvinding is gebaseerd op de vinding, dat zinkionen bij be-35 paalde concentraties een sterk stabiliserend effect uitoefenen op neutrale insuline-oplossingen.
Zink is gedurende jaren gebruikt als kristallisatie bevorderend metaal voor de bereiding van insuline-kristallen. Insuline-kristallen gebruikt voor de bereiding van neutrale insuline-oplossingen bevatten 40 gewoonlijk zink, zie bijvoorbeeld het Britse octrooischrift 840.870 en 8300440 * « 3 *' Jk » het Deense octrooischrift 116.527.
De bovenste grens voor het zinkgehalte in neutrale insuline-oplossingen is ongeveer 1 gew.% zinkionen (berekend op basis van droge insu-line-kristallen).
5 Bij aanwezigheid van stoffen, die gering oplosbare of complexe verbindingen met zink vormen, kunnen de preparaten aanzienlijk meer zink bevatten, wanneer slechts de hoeveelheid zinkionen, dat ter beschikking van het insuline is en dientengevolge niet door dergelijke stoffen gebonden, niet de bovenvermelde bovenste grens overschrijdt.
10 Wanneer het gehalte zinkionen ter beschikking van het insuline de bovenvermelde bovenste grens van ongeveer 1 gew.%, overeenkomend met 5 Zn^/hexameer insuline overschrijdt, precipiteren zink-insulinecom-plexen uit de oplossing.
Teneinde er zeker van te zijn, dat een precipitatie van zink-insu-15 linecomplexen vermeden wordt, dient het zinkgehalte in commerciële in-suline-preparaten steeds duidelijk onder de bovengenoemde bovenste grens te worden gehouden en in feite heeft het onderzoek van aanvraag** sters van alle hen' bekende neutrale insuline-preparaten uit de handel opgeleverd, dat de zinkionenconcentratie ongeveer 2 - 3,5 Zn^+/hexa-20 meer insuline is*
Zoals echter uit fig. 1 blijkt, zijn insuline-preparaten met een gehalte van zinkionen van 2 en zelfs tot 4 per hexameer insuline niet stabiel onder omstandigheden voor continue insuline-aflevering als insuline-preparaten in enkele dagen.
25 Het is derhalve een verrassende waarneming, dat een toename van het zinkionengehalte tot bepaalde specifieke concentraties juist beneden de bovenste grens van ongeveer 5 Zn^+ hexameer insuline voor zink-insulineprecipitatie een stabiliserend effect uitoefent op insuli-ne-oplossingen onder de hiervoor beschreven omstandigheden voor conti-30 nue insuline-aflevering.
De onderhavige uitvinding verschaft een nieuwe insuline-oplossing, die geschikt is voor toepassing bij continue insuline-aflevering door fysisch stabiel te zijn onder omstandigheden voor een dergelijke aflevering en bevat facultatief een conserveermiddel, een middel dat de op-35 lossing isotoon maakt en een pH-buffer, welke oplossing wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een in wezen geïoniseerd zinkzout in een concentratie die overeenkomt met een gehalte zinkionen ter beschikking van het insuline van meer dan 4 Zn^+/hexameer insuline.
Onder de uitdrukking "zinkionen ter beschikking van het insuline" 40 dienen zinkionen te worden verstaan, die niet door andere stoffen zijn 8300440 4
iri S
gebonden, bijvoorbeeld citraat, glycine of fosfaat.
De bovenste grens voor het zinkionengehalte is de hoeveelheid zink, die precipitatie van het zink-insulinecomplex veroorzaakt, dat wil zeggen ongeveer 5 Zn^/hexameer insuline zoals hiervoor vermeld.
5' Bij een voorkeursuitvoeringsvorm, van de onderhavige· uitvinding overschrijdt het gehalte zinkionen ter beschikking van het insuline niet 4,8 Zn^+/hexameer insuline en ligt bij voorkeur in het traject van ongeveer 4,2 tot ongeveer 4,5 Zn^+/hexameer insuline.
Zinkzouten die de voorkeur verdienen zijn zinkacetaat en zinkchlo- 10 ride.
Een andere voorkeurs uitvoeringsvorm van de uitvinding omvat het gebruik van fenol als conserveermiddel en van glycerol als een middel om de oplossing isotoon te: maken.
Zoals eerder vermeld verwijzen de bovengenoemde zinkgehalten naar 15 zinkionen ter beschikking van het insuline. Bij de aanwezigheid van zink complexer end middel wordt een deel van het zink gebonden door het complexerende middel. Aangezien echter het gehalte van zinkionen ter beschikking van het insuline nog boven 4 Zn^/hexameer insuline moet zijn, dient meer zink te worden toegevoegd. Dientengevolge ligt het to-20 tale zinkgehalte- in een insulinepreparaat, dat een zink complexerend middel bevat, meer of minder boven de bovenvermelde grens afhankelijk van de hoeveelheid en de complex vormende constante van het gebruikte complexerende middel. .
Het verdient veelal de voorkeur hierbi j een zink complexerend mid-25 del te gebruiken, dat een groter werkbaar traject waarborgt voor het totale zinkgehalte betrokken op het insulinegehalte. Onder aanname bijvoorbeeld dat een deel van de gebruikte apparatuur voor het reservoir, het pompsysteem, de leidingen enz. zink bindt of vrijgeeft, zal de aanwezigheid van zink complexerend middel waarborgen dat het gehalte zink-30 ionen ter beschikking van het insuline binnen het traject volgens de onderhavige uitvinding is.
De onderhavige uitvinding verschaft derhalve eveneens een nieuwe insuline-oplossing, die geschikt is voor toepassing bij continue insuline -af levering door onder de omstandigheden voor een dergelijke afle-35 vering fysisch stabiel te zijn en die facultatief een conserveermiddel, een middel dat de oplossing isotoon maakt en een pH-buffermiddel bevat en voorts- een zinkcomplex vormend middel bevat, welke oplossing wordt gekenmerkt, doordat het totale zinkgehalte ten minste 5 Zn^+ per hexameer insuline is en bij een voorkeurs uitvoeringsvorm van de uitvin-40 ding het totale zinkgehalte ten minste 6 Zn^"1"/hexameer insuline is.
8300440 5
De zinkcomplexerende middelen voor toepassing in de nieuwe insuli-ne-oplossingen dienen oplosbaar en fysiologisch aanvaardbaar te zijn.
Geschikte zinkcomplexerende middelen zijn aminozuren, bijvoorbeeld glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, fe-5 nylalanine, proline, tryptofaan, asparagine, glutaminezuur en histidine en oligppeptiden, zoals diglycine.
Een andere groep geschikte zinkcomplexerende middelen zijn carbon-zuren, zoals azijnzuur of hydroxycarbonzuren, zoals citroenzuur, 3-hydroxy bo ter zuur en melkzuur.
10 Zinkcomplexerende middelen, die de voorkeur verdienen, zijn glyci ne en citroenzuur. Eveneens de voorkeur verdienen diglycine en histidine.
De minimale totale zinkionconcentratle voor het verkrijgen van een wezenlijk stabiliserend effect, dat wil zeggen een stabiliteitsfactor 15 (zoals in het gedetailleerde deel van de beschrijving gedefinieerd) in het traject van 5-10, hangt af van welk complexerend middel gebruikt is. Echter verdient een stabiliteitsfactor boven 10 de voorkeur.
In het geval van een zwak complexerend middel, bijvoorbeeld 10 mmol glycine, wordt een aaanzienlijke stabilisatie verkregen bij een 20 totaal zinkgehalte van ongeveer 5 Zn^/hexameer insuline, zie tabel A en fig. IX en het voorkeurstraject voor het totale zinkgehalte is vanaf ongeveer 5 tot ongeveer 8 Zn^/hexameer insuline.
Tabel A
25 40 IE varkensinsuline per ml in 10”^ molaire oplossing van glycine met gevarieerde zinkconcentratie, bereid analoog aan voorbeeld VII.
Zink conc. Zn^+ per 1 Stabiliteitsfactor hexameer (M)_insuline 30 1,0.10-4 2,4 1 1.8.10- 4 4,4 4 2.0. 10-4 4,9 ; 7 2.2.10- 4 5,4 45 2.6.10- 4 6,4 49 35 3,4.10-4 8,4 8 3.8.10- 4 9,4 10 4.0. 10-4 9,9 15 8300440
Totaal gehalte zinkionen 40 6 , * »
Wanneer een sterker zinkcomplexerend middel wordt gebruikt, bijvoorbeeld citroenzuur, is een totaal zinkgehalte van ongeveer 40 tot 200 Zn^/hexameer insuline vereist voor het verkrijgen van een wezenlijke stabilisatie, zie de volgende tabel B.
5· Wanneer citroenzuur als complexerend middel wordt gebruikt, kan het totale zinkgehalte, dat de voorkeur verdient, bij een pH van 7,4 in millimol worden uitgedrukt als 0,004 xi + k x B, waarbij A het aantal internationale eenheden insuline per ml en B- de millimolaire citraat-concentratie is. k ligt in het traject van 0,5 tot 1,0, waarbij een 10 k-waarde van ongeveer 0,7 tot 0,9 de voorkeur verdient.
Tabel B
40 IE varkensinsuline per ml met gevarieerde zink- en - citraatconcentratie, bereid analoog aan voorbeeld VIIX 15
Zink conc. Zn2+ per *) citraat Stabiliteits- hexameer factor1 (M) insuline_ (M)_ 1,0.10-4 2 10-2 1 20 0,6.10-2 150 10-2 6 0,8.10-2 200 10-2 10 0,9.10-2 225 10"2 10 0,95.10-2 238 10-2 19 25 1.0.10-4 2 - 2,0.10-3 1 1.6.10- 3 40 2.0.10-3 6 1.8.10- 3 45 2.0.10-3 30 2.0.10-3 50 2,0.10-3 19 30 *) Totaal gehalte van zinkionen.
Wanneer een zinkcomplexerend middel wordt gebruikt, is de bovenste grens van het totale zinkgehalte de -hoeveelheid zink, die resulteert in een precipitatie van het zink-insuline-complex, dat wil zeggen wanneer 35 het gehalte van zinkionen niet gebonden door het complexerende middel ongeveer 5 Zn*4, /hexameer insuline overschrijdt.
De hier beschreven stabiliteitsproef kan raadzaam zijn om het zekere te maken, dat de beoogde complexerende middelen en hun verhoudingen het voorkeurs 4,2-4,5 Zn24/hexaan bij de beschikking over het in-40 suline doen achterlaten. Het totale zinkgehalte in het complexerende 8300440 * * ΐ - 7 middel, dat insuline-oplossing bevat, kan verwacht tussen 5 en 10 Zn^/hexaan insuline te zijn, wanneer zwak completerende middelen aanwezig zijn en ongeveer 10 tot 200 Zn^+/hexaan insuline te zijn, wanneer sterk completerende middelen aanwezig zijn.
5 Kaast de stabiliteitsproef kan de bovenste grens voor het totale zinkgehalte, bijv. het zinkgehalte, dat precipitatie van het zink-insu-line complet veroorzaakt, gebruikt worden om de hoeveelheid totaal zink in het completerende middel, dat insuline-oplossing bevat, te bepalen, waarbij een aanzienlijke toename in de stabiliteit bereikt kan worden.
10 De ervaring van aanvraagster heeft bekend gemaakt, dat de totale hoeveelheid zinkionen in het completerende middel, dat insuline-oplossing bevat, verwacht kan worden ongeveer 50 tot ongeveer 90 % te zijn van de hoeveelheid zinkionen, die precipitatie van het zink-insuline complet kan veroorzaken.
15 De totale hoeveelheid zinkionen is bij voorkeur ongeveer 60 tot ongeveer 90 % en meer bij voorkeur ongeveer 75 tot ongeveer 90 % van de hoeveelheid zinkionen, die precipitatie van het zink-insuline complet zou veroorzaken*
Neutrale insuline-preparaten, die completerende middelen of buf-20 fers, die met zink completen vormen, bevatten, zijn bekend uit het hiervoor vermelde Deense octrooischrift 116.527 en de Deense octrooiaanvrage 1851/80. Echter is het hoogst beschreven zinkgehalte 1 % Zn berekend op het droge gewicht van insuline, zie de voorbeelden II en VI. Aanvraagsters hebben deze twee voorbeelden gereproduceerd, zie de 25 volgende voorbeelden IE en X. Daaruit blijkt, dat de bekende preparaten stabiliteitsfactoren hebben van slechts 3,5 respectievelijk 1.
De concentratie van insuline in de oplossing ligt bij voorkeur in het traject van 5 tot 750 I.E. en meer bij voorkeur van 40 tot 50 I.E. per ml.
30 De onderhavige uitvinding omvat eveneens een werkwijze ter berei ding van nieuwe insuline-oplossingen, geschikt voor toepassing bij continue insuline-aflevering, door onder de omstandigheden voor een dergelijke aflevering fysisch stabiel te zijn en die facultatief een conserveermiddel, een middel om de oplossing isotoon te maken en een pQ-buf-35 feringsmiddel bevatten, welke werkwijze wordt gekenmerkt door in de insuline-oplossing een in wezen geïoniseerd zinkzout op te nemen in een concentratie, die overeenkomt met een gehalte zinkionen ter beschikking van het insuline van meer dan 4 Zn^/hexameer insuline.
Een voorbeeld van een bereiding van de insuline-oplossingen van de 40 onderhavige uitvinding omvat het oplossen van kristallijn zink-insuli- 8300440
- I
. 8 ne, bijvoorbeeld een zeer zuivere kwaliteit insuline, zoals "monocompo-nent" insuline (zie Brits octrooischrift 1.285.023) in water bij aanwezigheid van zuur, bijvoorbeeld zoutzuur. Een waterige oplossing van het conserveermiddel, bijvoorbeeld fenol of een alkylfenol, zoals cresol, 5 of methyl-p-hydroxybenzoaat, wordt afzonderlijk bereid, welke oplossing desgewenst eveneens een regelingsmiddel voor de osmotische druk bevat, zoals glycerol, bij voorkeur in een hoeveelheid berekend cm de eindoplossing isotoon te maken en (desgewenst) een zinkcomplexerend middel, zoals citraat of glycine. Deze oplossing wordt vervolgens aan de zure 10 insuline-oplossing toegevoegd, gevolgd door toevoeging van een base, bijvoorbeeld een natriumhydroxide-oplossing, om de pH neutraal in te stellen. In de onderhavige beschrijving dient neutraliteit te worden verstaan als een pH-waarde in het traject van ongeveer 7 tot ongeveer 8. De berekende hoeveelheden zinkzout, zoals zinkacetaat, buffer (des-15 gewenst), zoals TRIS en zinkcomplexerend middel kunnen bij deze trap worden toegevoegd, gevolgd door het opnieuw instellen van de pH. Ook kan het zinkzout worden opgenomen in de zure insuline-oplossing voorafgaande aan de neutralisatie ervan. De verkregen oplossing wordt tenslotte met water tot het berekende volume aangevuld, door filtratie ge-20 steriliseerd en vervolgens naar steriele flesjes overgebracht.
De onderhavige uitvinding verschaft eveneens een werkwijze voor het als infuus inbrengen van insuline bij de mens, met het kenmerk, dat het daarvoor gebruikte insuline-preparaat een insuline-preparaat volgens conclusie 1 is.
25 Stabiliteitsproef
De aldus bereide insuline-oplossingen worden op de volgende wijze aan een stabiliteitsproef onder geforceerde omstandigheden onderworpen: '
Flesjes (met een inhoud van 12,5 ml), die het proefmonster (10 ml) 30 bevatten en elk voorzien zijn van een rubber stop worden vertikaal op een schudplatform geplaatst (Type 01 T623TBSH02, geleverd door ΗΕΤ0, Birker«5d, Denemarken), dat totaal is ondergedompeld in een op 4l°C + 0,1°C gehouden waterbad. Het platform wordt aan horizontale schudbeweglngen onderworpen met een frequentie en amplitude van 100 35 omw./min. respectievelijk 50 mm.
De opalescentie van de proefmonsters wordt met regelmatige tijdintervallen gevolgd op een Fischer DRT 1000 nefelometer, die voorzien is van een adaptor voor flesjes. De fibrillatietijd wordt gedefinieerd als het tijdsverloop tot het proefmonster een troebeling ontwikkelt van 10 40 nefelometrische troebelingseenheden (NTU).
8300440 * .« 9
Elke proef wordt uitgevoerd met proefmonsters en controle monsters zonder toegevoegd zinkzout (4-5 flesjes van elk), die naast elkaar worden behandeld. De controlemonsters komen overeen met de proefmonsters, behalve dat deze ongever 2 Zn^/hexaan insuline bevatten, 5 waarbij het zink in de controlemonsters afkomstig is van de kristallisatie van het insuline. De stabiliteitsfactor wordt berekend als de verhouding van de gemiddelde fibrillatietijd van de proefmonsters tot die van de controle monsters.
De uitvinding wordt meer gedetailleerd toegelicht onder verwijzing 10 naar de bijgevoegde figuren, waarin
Fig. 1 de stabiliteitsfactor laat zien bij 41°C als een functie van de zinkionconcentratie (100 IE varkensinsuline per ml bereid volgens voorbeeld I) en
Fig. 2 de stabiliteitsfactor bij 41°C laat zien als een functie 15 van het totale zinkionengehalte bij aanwezigheid van een zwak complexe-rend middel (40 IE varkensinsuline per ml in 10 mmol glycine bereid analoog aan voorbeeld VII).
Uit fig. 1 blijkt, dat de stabiliteit van de insuline-oplossing drastisch is verhoogd bij een zinkionengehalte van meer dan 20 4 Zn^/hexameer insuline.
Bij de aanwezigheid van een zwak complexerend middel wordt een essentiële toename in de stabiliteit verkregen bij een hoger zinkionge-halte, dat wil zeggen ongeveer 5 Zn^/hexameer insuline, omdat een deel van het zink gebonden wordt door het complexerende middel en dien-25 tengevolge niet ter beschikking van het insuline is.
Verdere bijzonderheden over de uitvoering van de onderhavige uitvinding worden door de volgende voorbeelden verschaft, die echter de omvang van de uitvinding niet beperken.
In de voorbeelden werden de waterige oplossing en het water ge-30 steriliseerd, de eerste door filtratie en daaropvolgende bewerkingen ervan werden onder aseptische omstandigheden uitgevoerd.
Voorbeeld I
100 I.E. varkensinsuline per ml, dat 4,2 Zn^/hexameer insuline bevat 35 Kristallijn monocomponent varkensinsuline (264 mg), dat 0,4 1 zink bevat en een totale activiteit heeft van 10.000 I.E. werd in 50 ml water opgelost, dat zoutzuur bevatte (325 μΐ N), gevolgd door de toevoeging van een waterige oplossing (25 ml) die glycerol (1,6 g) en fenol (200 mg) bevatte. De pH van de oplossing werd door middel van een na-40 triumhydroxideoplossing op 7,5 ingesteld. Zinkacetaat (1,56 ml van een 8300440 's.
10 10 mmol oplossing) werd toegevoegd en de pH werd opnieuw op 7,5 ingesteld en het totale volume werd met water op 100 ml gebracht. De verkregen oplossing werd door filtratie gesteriliseerd en vervolgens asep-tisch overgebracht naar flesjes (10 ml).
5 Stabiliteitsfactor: > 15.
Voorbeeld II
500 I.E. varkensinsuline‘per ml,, dat 4,2 Zn2+/hexameer insuline bevat
Krisstallijn monocomponent varkensinsuline (20,75 g). dat 0,4 % 10 zink bevatte en dat een totale activiteit heeft van 550.000 I.E., werd in 550 ml water opgelost, dat zoutzuur bevatte (10 ml N).
Aan een fractie van deze oplossing (50 ml) werd zinkacetaat (78 μΐ van een 1 molaire oplossing) toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van een waterige oplossing (25 ml), die 1,6 g glycerol en 200 mg fenol be-15 vatte.- De pH van de oplossing werd door middel van een natriumhydroxi-de-oplossing op 7,4 ingesteld en het totale volume werd met water op 100 ml gebracht. De verkregen oplossing werd door filtratie gesteriliseerd en vervolgens aseptisch overgebracht naar flesjes van 10 ml. Stabiliteitsfactor: 5.
20 Voorbeeld III
100 Γ.Ε. menselijke insuline per mol, dat 4,3 Zn2+/hexameer insuline bevat
Kristallijn monocomponent menselijk insuline (1,67 g), dat 0,4 % zink bevatte en dat een totale activiteit van 45.000 I.E. heeft, werd 25 in 225 ml water opgelost, die 1,46 ml IN zoutzuur bevatten. Aan een fractie van deze oplossing (25 ml) werden 100 μΐ van een 0,1 molaire zinkacetaatoplossing toegevoegd, gevolgd door 10 ml van een waterige oplossing, die 0,8 g glycerol en 0,1 g fenol bevatte. De pH van de oplossing werd door middel van een natriumhydroxideoplossing op 7,4 inge-30 steld en het volume werd met water op 50 ml gebracht. De verkregen oplossing werd door filtratie gesteriliseerd en vervolgens aseptisch overgebracht naar flesjes van 10 ml.
Stabiliteitsfactor: 26.
Voorbeeld IV
35 100 I.E. varkensinsuline per ml, dat 4,5 Zn2+/hexameer insuline bevat
De methode was analoog aan die van voorbeeld I, behalve dat 1,89 ml van een 10 mmol zinkacetaatoplossing werden toegevoegd, waardoor een hoeveelheid van 4,5 Zn2* per hexameer insuline werd verschaft.
40 Stabiliteitsfactor: ^33 8300440 11
Voorbeeld V · 40 I.E. menselijke insuline per ml, dat 4,2 Zn^+/hexameer insuline bevat__
Kristallijn monocomponent menselijk insuline (741 mg), dat 0,4 % 5 zink bevat en een totale activiteit van 20.000 IE heeft, werd in 60 ml water opgelost, die 640 μΐ 1 N zoutzuur en 3,96 ml 0,01 molair zinkace-taat bevatten. 400 ml van een waterige oplossing van 1 g fenol en 8 g glycerol werden toegevoegd en tenslotte werd de pH met een natriumhy-droxide-oplossing op 7,45 ingesteld en het volume werd met water op 500 10 ml gebracht. De oplossing werd'door filtratie gesteriliseerd en vervolgens aseptisch overgebracht naar flesjes van 10 ml.
Stabiliteitsf actor: 34 Voorbeeld VI
100 I.E. menselijke insuline per ml, dat 4,2 Zn^+/hexameer insuline 15 in 0,01 molair TRIS bevat
Kristallijn monocomponent menselijk insuline (1852 mg), dat 0,4 % zink bevat en een totale activiteit van 50.000 I.E. heeft, werd in 60 ml water opgelost, die 1600 μΐ 1 N zoutzuur en 99 μΐ 1 molaire zinkace-taat bevatten. 400 ml van een waterige oplossing van 1 g fenol en 8 g 20 glycerol werden toegevoegd en tenslotte werd de pH met 606 mg TRIS en een natriumhydroxide-oplossing op 7,45 ingesteld en het volume werd met water op 500 ml gebracht. De verkregen oplossing werd door filtratie gesteriliseerd en vervolgens aseptisch overgebracht naar flesjes van 10 ml.
25 Stabiliteitsfactor: 16 Voorbeeld VII
40 I.E. varkensinsuline per ml in 2,6.10“^ en 10 molaire oplossing van zink en glycine respectievelijk
Kristallijn monocomponent varkensinsuline (1,49 g), dat 0,4 % zink 30 bevatte en een totale activiteit van 40.000 I.E. heeft, werd in 120 ml water opgelost, die 1280 μΐ 1 N zoutzuur bevatten, gevolgd door toevoeging van 730 ml van een waterige oplossing van 2 g fenol, 8 g glycerol en 751 mg glycine. De pH werd door middel van een natriumhydroxide-op-lossing op 7,5 ingesteld. 160 μΐ 1 molair zinkacetaat werden toege-35 voegd, de pH werd opnieuw op 7,5 ingesteld en het volume werd met water op een totaal van 1000 ml gebracht. De oplossing werd door filtratie gesteriliseerd en vervolgens aseptisch overgebracht naar flesjes van 10 ml.
Stabiliteitsfactor: 63 8300440 :· 12
Voorbeeld VIII
40 I.E. varkensinsaline per ml in 1,8.10-^ en 2.10“^ molaire oplossing van zink en citraat respectievelijk
Kristallijn monocomponent varkensinsuline (746 mg), dat 0,4 % zink 5 bevat en een totale activiteit van 20.000 Γ.Ε. heeft, werd in 60 ml water opgelost, die 640 μΐ 1 N zoutzuur bevatten. 400 ml van een waterige oplossing va» 1 g fenol ên 8 g glycerol werden toegevoegd en de pH werd met een natriumhydroxideoplossing op 7,5 ingesteld. 210 mg citroen-zuur-monohydraat en 850 μΐ 1 molair zinkacetaat werden toegevóegd en 10 de pH* werd opnieuw op 7,5 ingesteld. De oplossing werd door filtratie gesteriliseerd en vervolgs aseptisch overgebracht naar flesjes van 10 ml.
Stabiliteitsfactor: 30.
Voorbeeld IX (vergelijking) 15 40 I.E. runderinsuline per ml in 13,3 mmol oplossing van natriumfosfaat (totaal zink 1 %~ongeveer 5,5 Zn^/hexameer insuline
Voorbeeld 2 van het Deense octrooischrift 116.527 werd gereproduceerd. Het zinkgehalte werd op ongeveer 5,5 Zn^+/hexameer ingesteld 20 door toevoeging van zinkacetaat en de pH werd opnieuw op 6,91 ingesteld. De oplossing werd door filtratie gesteriliseerd en vervolgens aseptisch overgebracht naar flesjes van 10 ml.
Stabiliteitsfactorr 3,5.
Voorbeeld X (vergelijking) 25 40 I.E. runderinsuline per ml in 10 mmol oplossing van citraat (totaal zink 1 ongeveer 5,5 Zn^+/hexameer insuline).
Voorbeeld 6 van het Deense octrooischrift 116.527 werd gereproduceerd. Het zinkghehalte werd op ongeveer 5,5 Zn^/hexameer insuline 30 ingesteld door toevoeging van zinkacetaat en de pH werd opnieuw op 7,5 ingesteld. De oplossing werd door filtratie gesteriliseerd en vervolgens aseptisch overgebracht naar flesjes van 10 ml.
Stabilteitsfactor: 1.
8300440
Claims (17)
1. Insuline-oplossing, geschikt voor gebruik bij de continue insu-line-aflevering door onder de omstandigheden voor een dergelijke aflevering fysisch stabiel te zijn, welke oplossing eventueel een conser-5 veermiddel, een middel om de oplossing isotoon te maken en een pH-buf-fer bevat, met het kenmerk, dat de oplossing een in wezen geïoniseerd zinkzout bevat in een concentratie, die overeenkomt met een gehalte zinkionen ter beschikking van het insuline van meer dan 4 Zn^/hexa-meer insuline.
2. Insuline-oplossing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het gehalte van zinkionen ter beschikking van het insuline in de oplossing groter is dan 4 Zn^+/hexameer insuline en kleiner dan ongeveer 4,8 Zn^+/hexameer insuline.
3. Insuline-oplossing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 15 het gehalte zinkionen ter beschikking van het insuline in de oplossing in het traject van ongeveer 4,2 tot ongeveer 4,5 Zn^+/hexameer insuline ligt.
4. Insuline-oplossing volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het zinkzout zinkacetaat of zinkchloride 20 is.
5. Insuline-oplossing volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de oplossing als conserveermiddel fenol bevat en als middel om de oplossing isotoon te maken, glycerol bevat.
6. Insuline-oplossing volgens een of meer van de voorafgaande con- 25 clusies, met het kenmerk, dat de pH van de oplossing in het traject van ongeveer 7 tot ongeveer 8 ligt.
7. Insuline-oplossing volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de insuline-concentratie in het traject ligt, dat overeenkomt met 5 tot 750, bij voorkeur 40 tot 500, interna- 30 tionale insuline-eenheden per ml.
8. Insuline-oplossing volgens een of meer van de voorafgaande conclusies en die voorts een zinkcomplexerend middel bevat, met het kenmerk, dat het totale zinkgehalte ten minste 5 Zn^+/hexameer insuline is.
9. Insuline-oplossing volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het totale zinkgehalte ten minste 6 Zn^"*"/hexameer insuline is-
10. Insuline-oplossing volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de oplossing als zinkcomplexerend middel glycine of citroenzuur bevat.
11. Insuline-oplossing volgens conclusies 1 en 8, met het kenmerk, 40 dat het totale zinkgehalte in het geval van een zwak complexerend mid- 8300440 VH del in het traject ligt van ongeveer 5 tot ongeveer 8 Zn2+/hexameer insuline.
12. Insuline-oplossing volgens conclusie 1 gekenmerkt door een stabiliteitsfactor groter dan 5.
13. Insuline-oplossing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hoeveelheid aanwezige zinkionen ongeveer 50 tot ongeveer 90 % van de hoeveelheid zinkionen is, die precipitatie van zink-insuline complex zou veroorzaken.
14. Insuline-oplossing volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat 10 de hoeveelheid aanwezige zinkionen ongeveer 60 tot ongeveer 90 % van de hoeveelheid zinkionen is, die precipitatie van zink-insuline complex zou veroorzaken.
15. Insuline-oplossing volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de hoeveelheid aanwezige zinkionen ongeveer 75 tot ongeveer 90 % van de 15 hoeveelheid zinkionen is, die precipitatie van zink+insuline complex zou veroorzaken.
16. Werkwijze ter bereiding van een insuline-oplossing volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, geschikt voor toepassing bij de continue insuline-aflevering door onder de omstandigheden voor een der- 20 gelijke aflevering fysisch stabiel te zijn en welke oplossing eventueel een conserveermiddel, een middel om de oplossing isotoon te maken en een pH-buffer bevat, met het kenmerk, dat men in de insuline-oplossing een in wezen geïoniseerd zinkzout opneemt in een concentratie, die overeenkomt met een gehalte zinkionen ter beschikking van het insuline 25 van meer dan 4 Zn2+/hexameer insuline.
1. I 1 I I I I H I'H- 't. 8300440
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK49182 | 1982-02-05 | ||
| DK49182 | 1982-02-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8300440A true NL8300440A (nl) | 1983-09-01 |
| NL187269B NL187269B (nl) | 1991-03-01 |
| NL187269C NL187269C (nl) | 1991-08-01 |
Family
ID=8094159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8300440,A NL187269C (nl) | 1982-02-05 | 1983-02-04 | Water bevattende oplossing van monocomponent-insuline en zinkionen. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4476118A (nl) |
| JP (1) | JPS58192818A (nl) |
| AT (1) | AT382780B (nl) |
| AU (1) | AU549981B2 (nl) |
| BE (1) | BE895832A (nl) |
| CA (1) | CA1203476A (nl) |
| CH (1) | CH657530A5 (nl) |
| DE (1) | DE3303860A1 (nl) |
| ES (1) | ES519533A0 (nl) |
| FI (1) | FI78616C (nl) |
| FR (1) | FR2521009B1 (nl) |
| GB (1) | GB2114573B (nl) |
| GR (1) | GR77388B (nl) |
| IE (1) | IE54548B1 (nl) |
| IT (1) | IT1178455B (nl) |
| LU (1) | LU84632A1 (nl) |
| NL (1) | NL187269C (nl) |
| NO (1) | NO161204C (nl) |
| NZ (1) | NZ203189A (nl) |
| PT (1) | PT76195B (nl) |
| SE (1) | SE460948B (nl) |
| ZA (1) | ZA83742B (nl) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE50502T1 (de) * | 1984-06-09 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
| JP2520262B2 (ja) * | 1987-08-21 | 1996-07-31 | 春幸 川原 | パツチテスト材料 |
| US4789660A (en) * | 1987-09-10 | 1988-12-06 | American Home Products Corporation | Insulin administration using methyl and propyl paraben |
| US5130298A (en) * | 1989-05-16 | 1992-07-14 | Ethicon, Inc. | Stabilized compositions containing epidermal growth factor |
| US5534488A (en) * | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
| CA2236579C (en) * | 1995-11-13 | 2009-06-30 | Minimed, Inc. | Methods and compositions for the delivery of monomeric proteins |
| EP0891419A4 (en) * | 1996-03-12 | 2000-03-01 | Life Technologies Inc | NUTRIENT ADDITIVE FOR HEMATOPOETIC CELL CULTURES |
| DK0821006T3 (da) * | 1996-07-26 | 2004-08-16 | Aventis Pharma Gmbh | Insulinderivater med öget zinkbinding |
| PE79099A1 (es) * | 1997-06-13 | 1999-08-24 | Lilly Co Eli | Formulaciones de insulina estables |
| DK1283051T3 (da) * | 1997-06-13 | 2006-10-16 | Lilly Co Eli | Stabile insulinformuleringer |
| WO1999024071A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Alza Corporation | Method for decreasing self-association of polypeptides |
| DE19825447A1 (de) | 1998-06-06 | 1999-12-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
| ATE277630T1 (de) * | 1998-10-16 | 2004-10-15 | Novo Nordisk As | Stabile konzentrierte insulin präparationen zur pulmonaren verabreichung |
| DE19930676B4 (de) * | 1999-07-02 | 2006-01-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Stabilisierung von Insulin, Insulinderivaten und/oder deren Vorläufer in komplexen Mischungen bei deren Lagerung in wäßrigen Lösungsmitteln |
| WO2001072323A2 (en) * | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Genentech, Inc. | Use of insulin for the treatment of cartilagenous disorders |
| JP4147234B2 (ja) * | 2004-09-27 | 2008-09-10 | キヤノン株式会社 | 吐出用液体、吐出方法、カートリッジ及び吐出装置 |
| JP5599543B2 (ja) | 2002-05-07 | 2014-10-01 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 単量体インスリン及びアシル化インスリンを含む可溶性製剤 |
| US20050065066A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-03-24 | Kaarsholm Niels Christian | Stabilised insulin compositions |
| EP1585541B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-11-14 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions comprising insulin and legends of insulin hexamer |
| WO2004096266A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Novo Nordisk A/S | Improved physical stability of insulin formulations |
| EP2264065B1 (en) * | 2003-08-05 | 2017-03-08 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
| UA103758C2 (ru) | 2004-07-19 | 2013-11-25 | Биокон Лимитед | Конъюгаты олигомеров инсулина, их композиции и применение |
| PT1969004E (pt) | 2005-12-28 | 2011-11-25 | Novo Nordisk As | Composições que compreendem uma insulina acilada e zinco e método para criar tais composições |
| US20090136538A1 (en) * | 2006-05-22 | 2009-05-28 | Jan Jezek | Stable vaccine formulation |
| GB0700523D0 (en) * | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
| EP2134351B1 (en) | 2007-03-13 | 2016-04-27 | Nutrition 21, Inc. | Methods and compositions for the sustained release of chromium |
| ES2744384T3 (es) * | 2007-06-13 | 2020-02-24 | Novo Nordisk As | Formulación farmacéutica que comprende un derivado de insulina |
| WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
| PL2209800T3 (pl) * | 2007-11-16 | 2013-12-31 | Novo Nordisk As | Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec |
| EP2328607A1 (en) * | 2008-07-16 | 2011-06-08 | Arecor Limited | Stable formulation of a therapeutic protein |
| EP2341940A1 (en) * | 2008-07-16 | 2011-07-13 | Arecor Limited | The stabilisation of proteins |
| US9603904B2 (en) * | 2008-10-30 | 2017-03-28 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| BR112013010345A2 (pt) | 2010-10-27 | 2017-07-25 | Novo Nordisk As | tratamento de diabetes melitus usando as injeções de insulina administradas com intervalos de variação da injeção |
| WO2012119007A1 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | N21 Acquisition Holding, Llc | Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders |
| WO2014096985A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Wockhardt Limited | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
| PL2919804T3 (pl) | 2012-11-13 | 2018-07-31 | Adocia | Szybko działająca formulacja insuliny zawierająca podstawiony związek anionowy |
| RU2015130613A (ru) | 2012-12-26 | 2017-01-31 | Вокхардт Лимитед | Фармацевтическая композиция |
| TWI641381B (zh) * | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| EP2991672A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-09 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
| WO2015084694A2 (en) * | 2013-12-04 | 2015-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing crystalline insulin |
| AR102869A1 (es) | 2014-12-16 | 2017-03-29 | Lilly Co Eli | Composiciones de insulina de rápida acción |
| JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| CN109069532A (zh) | 2016-02-11 | 2018-12-21 | 营养21有限责任公司 | 含铬组合物用于改善健康和健身 |
| CA3034971A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Arecor Limited | A pharmaceutical insulin formulation |
| JP6920471B2 (ja) | 2017-06-01 | 2021-08-18 | イーライ リリー アンド カンパニー | 迅速に作用するインスリン組成物 |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2882202A (en) * | 1950-04-05 | 1959-04-14 | Novo Terapeutisk Labor As | Insulin crystal preparations and methods of producing them |
| US2787575A (en) * | 1950-11-22 | 1957-04-02 | Organon | Zinc-glycine-insulin composition and production thereof |
| US2882203A (en) * | 1951-06-26 | 1959-04-14 | Novo Terapeutisk Labor As | Injectable insulin preparation with protracted effect |
| DE1044360B (de) * | 1953-08-19 | 1958-11-20 | Roskilde Medical Company Ltd R | Verfahren zur Herstellung von Zinkinsulin mit erhoehtem Zinkgehalt |
| DE956098C (de) * | 1954-02-18 | 1957-01-10 | Dr Dr Guenther Weitzel | Verfahren zur Herstellung zinkreicher Insulin-Komplexverbindungen |
| US3058885A (en) * | 1957-06-08 | 1962-10-16 | Novo Terapeutisk Labor As | Process for treatment of insulin crystals and for production of insulin preparationstherefrom |
| US3014842A (en) * | 1957-08-10 | 1961-12-26 | Novo Terapeutish Lab A S | Injectable bovine insulin crystal suspensions and process of producing same |
| US3091573A (en) * | 1958-05-12 | 1963-05-28 | Novo Terapeutisk Labor As | Quick acting insulin preparation |
| FR1263220A (fr) * | 1958-08-01 | 1961-06-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Procédé de production d'une préparation d'insuline à action rapide |
| DK116527B (da) * | 1967-03-01 | 1970-01-19 | Nordisk Insulinlab | Fremgangsmåde til fremstilling af en hurtigtvirkende, holdbar, neutral opløsning af rent krystallinsk okseinsulin eller okseinsulin, der ved tilsætning af Zn er krystalliserbart i vand, eller blandinger af okseinsulin og insulin af anden oprindelse. |
| GB1285023A (en) * | 1968-08-09 | 1972-08-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to injectable insulin preparations |
| US3657425A (en) * | 1969-03-12 | 1972-04-18 | Burroughs Wellcome Co | Beef insulin preparations |
| DE3064888D1 (en) * | 1979-04-30 | 1983-10-27 | Hoechst Ag | Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization |
| DK80781A (da) * | 1980-02-29 | 1981-08-30 | Hospital For Sick Children | Oploesninger af polypeptider |
| EP0102976A1 (en) * | 1982-03-03 | 1984-03-21 | Nordisk Insulinlaboratorium | A process for producing an insulin preparation |
-
1983
- 1983-02-03 FI FI830375A patent/FI78616C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 BE BE6/47775A patent/BE895832A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 IE IE220/83A patent/IE54548B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 SE SE8300598A patent/SE460948B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 AT AT0038983A patent/AT382780B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 ES ES519533A patent/ES519533A0/es active Granted
- 1983-02-04 DE DE19833303860 patent/DE3303860A1/de active Granted
- 1983-02-04 JP JP58016303A patent/JPS58192818A/ja active Granted
- 1983-02-04 NL NLAANVRAGE8300440,A patent/NL187269C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 GR GR70416A patent/GR77388B/el unknown
- 1983-02-04 LU LU84632A patent/LU84632A1/de unknown
- 1983-02-04 US US06/463,730 patent/US4476118A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-02-04 PT PT76195A patent/PT76195B/pt unknown
- 1983-02-04 AU AU11136/83A patent/AU549981B2/en not_active Expired
- 1983-02-04 FR FR8301790A patent/FR2521009B1/fr not_active Expired
- 1983-02-04 IT IT19420/83A patent/IT1178455B/it active
- 1983-02-04 NO NO830385A patent/NO161204C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 CH CH657/83A patent/CH657530A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 ZA ZA83742A patent/ZA83742B/xx unknown
- 1983-02-04 NZ NZ203189A patent/NZ203189A/en unknown
- 1983-02-04 GB GB08303133A patent/GB2114573B/en not_active Expired
- 1983-02-04 CA CA000420907A patent/CA1203476A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8300440A (nl) | Gestabiliseerde insuline-oplossingen en werkwijze ter bereiding ervan. | |
| AU734781B2 (en) | Stable insulin formulations | |
| EP0060141B1 (en) | Stabilized insulin preparations and method for their production | |
| NL193099C (nl) | Gestabiliseerde insuline-oplossing. | |
| US20010031726A1 (en) | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations | |
| WO2008098212A2 (en) | Extended release formulations of glucagon and other peptides and proteins | |
| BG65304B1 (bg) | Воден състав, съдържащ моксифлоксацин и натриев хлорид | |
| EP1283051B1 (en) | Stable insulin formulations | |
| US20070155768A1 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same | |
| CN107106659B (zh) | 肠胃外胰高血糖素制剂 | |
| EP0164397B1 (en) | A buffered polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration | |
| US20220354782A1 (en) | Subcutaneously injectable insulin and glucagon formulations and methods of administration | |
| WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. | |
| DK150813B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af stabiliserede insulinoploesninger | |
| JPH0366290B2 (nl) | ||
| DK149833B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et oploest zinkinsulinpraeparat, derer fysisk stabilt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20030204 |