NL8202109A - Nieuwe amidinopiperidinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. - Google Patents

Nieuwe amidinopiperidinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8202109A
NL8202109A NL8202109A NL8202109A NL8202109A NL 8202109 A NL8202109 A NL 8202109A NL 8202109 A NL8202109 A NL 8202109A NL 8202109 A NL8202109 A NL 8202109A NL 8202109 A NL8202109 A NL 8202109A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
amidino
hydrochloride
piperidine
mixture
ether
Prior art date
Application number
NL8202109A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP7814381A external-priority patent/JPS57193456A/ja
Priority claimed from JP56078142A external-priority patent/JPS57193457A/ja
Priority claimed from JP13085681A external-priority patent/JPS5832865A/ja
Application filed by Nippon Chemiphar Co filed Critical Nippon Chemiphar Co
Publication of NL8202109A publication Critical patent/NL8202109A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

P“"·--------- *
Nieuw^^inopiperidinederivaten en werkwij zenvoor het "bereiden en toepassen van deze derivaten.
Deze uitvinding heeft betrekking op nieuwe amidino-5 piperidinederivaten en op werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
Hamanaka en Frenest, S. hebben gemeld dat 1-amidino-3-piperidinecarbonzuur en 1-amidino-ll·-piperidinecarbonzuur bruikbare verbindingen voor synthetische penicillinen zijn 10 (Amerikaanse octrooischriften 3.870.709a 3.933-797 en 3.972.872). Er werd echter geen onderzoek verricht naar de farmacologische werking van 1-amidino-3-piperidinecarbonzuur.
Men heeft een groot aantaf^dinopiperidinederivaten onderzocht, hetgeen tot de onderhavige uitvinding heeft geleid.
15 Een aspekt van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op het verschaffen van nieuwe amidinopiperidine-derivaten met sterk remmende effekten op een komplementreaktie, ontsteking veroorzaakt door een allergische reaktie en plaat-jesaggregatie.
20 Een ander aspekt van de uitvinding heeft betrekking op het verschaffen van een werkwijze voor het bereiden van deze amidinopiperidinederivaten.
Deze en andere aspekten van de uitvinding, zoals hierna uitvoeriger zal worden beschreven, kunnen worden gerea-25 liseerd door het verschaffen van verbindingen met formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin R een waterstofatoom, een naftyl-, indanyl-, tetrahydronaftyΙοί pyridylgroep, of een fenylgroep, die 1-3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit een waterstofatoom en een 30 alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, alkanoyl-, cyaan-, formyl-, tri- fluormethyl-, fenyl-, fenylalkyl-, alkanoylamino-, aminosulfo- nyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, benzyloxycarbdnyl-, benzoyl's* vinyl-, fenylvmylcarboxyl-, carboxyvinyl- en difenylmethyl-oxycarbonylvinylgroep, kan bevatten en A een zuurstof- of 8202109 % \ . . .
' - 2 - zwavelatoom voorstellen en n een geheel getal van 0-3 is, onder de voorwaarde dat indien n het gehele getal 0 is, E geen waterstofatoom kan zijn. De verbindingen met formule 1 bleken uitstekende remmende effekten op een komplementreaktie, 5 ontstekingen veroorzaakt door een allergische reaktie en plaatjesaggregatie uit te oefenen.
In het bijzonder de verbindingen met formule 1a en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin R een hiervoor aangegeven betekenis heeft, hebben een uitstekende, 10 hiervoor vermelde, farmacologische werking.
R in formule 1 kan een waterstofatoom, een naftyl-, indanyl-, tetrahydronaftyl- of pyridylgroep of een fenylgroep, die 1-3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom en een alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, alkanoyl-, 15 cyaan-, formyl-, trifluormethyl-, fenyl-, fenylalkyl-, aceet-amino-, sulfonylamino-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, benzyloxy-carbonyl-, benzoylvinyl-, fenylvinylcarbonyl-, carboxyvinyl-en difenylmethyloxycarbonylvinylgroep, kan bevatten, zijn. Geschikte voorbeelden van de fenylgroep voor substituent R 20 zijn onder andere fenyl-, p-methylfenyl-, o-methylfenyl-, 2,k-dimethylfenyl-, 2,6-dimethylfenyl-, 2,k,6-trimethylfenyl-, p-isopropylfenyl-, p-t-butylfenyl-, p-cyclohexylfenyl-, p-chloor-fenyl-, p-fluorfenyl-, p-broomfenyl-, 2,U-diehloorfenyl-, E-chloor-^-t-butylfenyl-, p-methoxyfenyl-, o-ethoxyfenyl-, 25 p-propoxyfenyl-, o-allylfenyl-, 1+-allyl-2-methoxyf enyl-, p- acetylfenyl-, p-propanolfenyl-, o-propanolfenyl-, p-cyaanfenyl-, o-cyaanfenyl-, p-formylfenyl-, o-formylfenyl-, m-trifluor-methylfenyl-, p-fenylfenyl-, o-fenylfenyl-, p-aminosulfonyl-fenyl-, o-aminosulfonylfenyl-, p-aceetaminofenyl-, o-aceetami-30 nofenyl-, lj~formyl-2-methoxyfenyl-, p-benzylfenyl-, p-(v ,v-di-methylbenzyl)-fenyl-, p-carboxyfenyl-, p-methoxycarbonylfenyl-, o-benzyloxycarbonylfenyl-, o-carboxyfenyl-, o-cinnamoylfenyl-, o-(/7-fenylcarbonylethenyl)fenyl-, p-(/i-difenylmethyloxycarbo-nyl)-ethenylfenyl-, p-(/?-carboxy)ethenylfenyl-, 3-methoxy-il·-35 (ff-carboxyethenyl)fenylgroep enz. Andere geschikte groepen voor 8202109 Γ----- - 3 - # * R zijn onder andere 1-naftyl, 2-naftyl, 5-indanyl, 5S6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 3-pyridyl enz.
A in formule 1 kan een zuurstof- of zwavelatoom zijn en n is een geheel getal van 0-3. Indien echter n = 0, 5 kan R geen waterstofatoom voorstellen.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens de uitvinding zijn zouten afgeleid van waterstof-chloride, zwavelzuur, fosforzuur, waterstofbromide, azijnzuur, melkzuur, maleinezuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, 10 methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur enz.
Volgens de uitvinding kunnen verbindingen met formule 2, waarin m een geheel getal van 1-3 is, worden bereid door reaktie van een verbinding met formule 3, waarin m een hiervoor aangegeven betekenis heeft, te laten reageren met 15 een alkylisoureum of alkylisothioureum, of een zout daarvan.
Deze reaktie wordt uitgevoerd gedurende 5-20 uren onder roeren bij kamertemperatuur en in aanwezigheid van natrium-hydroxyde, kaliumhydroxyde, natriumwaterstofcarbonaat of een overeenkomstige verbinding. De verbindingen met formule 3 wor-20 den verkregen door hydrogeneren van het overeenkomstige pyridylcarbonzuur of pyridylvetzuur in aanwezigheid van een katalysator, zoals platina.
Verbindingen met formule 1b en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin Rf een naftyl-, indanyl-, 25 tetrahydronaftyl- of pyridylgroep of een fenylgroep, die 1-3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit een halogeen-atoom en een alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, alkanoyl-, cyaan-, formyl-, trifluormethyl-, fenyl-, fenylalkyl-, alkanoylamino-, aminosulfonyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, benzoyloxycarbonyl-, 30 benzoylvinyl-, fenylvinylcarbonyl- en difenylmethyloxycarbonyl-vinylgroep, kan bevatten., voorstelt en A en n dezelfde betekenissen hebben als hiervoor, kunnen worden verkregen door reaktie van een verbinding met formule k, waarin n een hiervoor aangegeven betekenis heeft, of een reaktief derivaat 35 hiervan, met een verbinding met formule 5> waarin R' en A de 8202109 'I * - k - hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een sulfiet-derivaat daarvan.
Geschikte reaktieve derivaten van de verbindingen met formule b zijn onder andere zuurhalogeniden, zoals een 5 zuurchloride, zuurbromide of een overeenkomstige verbinding en gemengde anhydriden van ethylchloorformiaat. Onder geschikte sulfietderivaten van de verbindingen met formule 5 vallen diary lsulfietderivat en, zoals difenylsulfiet, bis-(p-chloorfenyl)-sulfiet en overeenkomstige verbindingen.
10 De reaktie van de verbindingen met formule b met de verbindingen met formule 5 wordt uitgevoerd door 1-20 uren te roeren bij kamertemperatuur. Geschikte oplosmiddelen die kunnen -worden gebruikt zijn onder andere dimethylformamide, dimethylaceetamide, pyridine en overeenkomstige verbindingen.
15 De reaktie van de reaktieve derivaten van de verbindingen met formule b met de verbindingen met formule 5 wordt uitgevoerd door roeren bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het oplosmiddel. Geschikte oplosmiddelen die kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld 20 dimethylformamide, dimethylaceetamide, pyridine, dichloormethaan, dichloorethaan, chloroform, acetonitril enz. In een dergelijk geval wordt vaak aanbevolen een zuurbindend middel, zoals bijvoorbeeld triethylamine, dimethylaniline of pyridine, te gebruiken.
25 Laat men de verbindingen met formule ^ rechtstreeks, zonder omzetting in een reaktief derivaat daarvan, reageren, dan wordt de reaktie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een kondensatiemiddel, bijvoorbeeld carbodiimide, zoals dicyclohexylcarbodiimide, of een Lewis-zuur, zoals fosfor-30 oxychloride of boriumtrifluoride. De reaktie wordt uitgevoerd onder toepassing van een oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld tolueen, xyleen of dimethylformamide, een hiervoor vermeld oplosmiddel, of een mengsel daarvan, bij een temperatuur die loopt van kamertemperatuur tot het kookpunt van het oplosmiddel. 35 Van de verbindingen met formule 1, indien een ver- 8202109 Λ * - 5 - binding met een carboxyfenyl- of eartoxyvinyIfenylgro ep is gewenst, kan een verkregen verbinding met een benzyloxycarbo-nyl- of difenylmethyloxycarbonylvinylgroep worden gehydroge-neerd in aanwezigheid van een katalysator, zoals palladium op 5 kool. Verder kunnen geschikte zouten van de verbindingen met formule 1 volgens bekende methoden uit het reaktiemengsel worden afgescheiden.
De aldus verkregen verbindingen met formule 1 bezitten enkele uitstekende farmacologische eigenschappen. Derge-10 lijke verbindingen zijn zeer doeltreffend voor het remmen van een komplementreaktie. De verbindingen oefenen eveneens een uitgesproken werking op de remming van ontstekingen veroorzaakt door een allergische reaktie, dat wil zeggen de remming van de Arthus-reaktie en vertraagd type hypergevoeligheid, 15 uit. Bovendien zijn de verbindingen doeltreffende remmers van de plaatjesaggregatie.
1. Remming van hemolyse door komplement.
1) Remming van hemolyse door de klassieke route van 20 komplement.
Een mengsel van vers plasma van mensen (of guine-se biggetjes) en een proefmonsteroplossing werd 30 minuten bij 37° C geincubeerd en vervolgens werd het mengsel afgekoeld tot U0 C. Aan het mengsel werd een geletine-veronal buffer 25 en daarna een EA (schaap erythrocyten-anti-schaap erythrocyten) suspensie toegeveegd en het verkregen mengsel werd 90 minuten bij 37° C geincubeerd. Het mengsel werd vervolgens 5 minuten bij b° C gecentrifugeerd (2.500 omw./minuut) en de bovenstaande vloeistof werd onderzocht op absorptie bij 5^1 nm.
30 De remmende effekten zijn weergegeven in tabel A
als de concen — tratie met 50 % remming CCH50 (mM)J7· 35 8202109
» V
- 6 - 2) Remming van hemolyse door alternatieve route van komplement.
Een mengsel van vers plasma van mensen (of guinese biggetjes) en een proefmonsteroplossing werd 30 minuten bij 5 37° C geincubeerd. Aan het mengsel werd een konijn erythrocyten- suspensie toegevoegd en het verkregen mengsel werd Uo minuten bij 37° C geincubeerd. Vervolgens werd EDTA aan het mengsel toegevoegd en het verkregen mengsel werd 5 minuten gecentrifugeerd (2.5ΟΟ omw./minuut) en de bovenstaande vloeistof werd 10 onderzocht op absorptie bij ^13 nm.
De remmende effekten zijn als concentratie waarbij 50 % remming optreedt /ACH50 (mM)_7 weergegeven in tabel A.
15 8202109 __ <* »- - 7 -
Tabel A
Remming van homolyse door komplement te onderzoeken 5 verbinding_CH50 (πιΜ)_ACE50 (mM)_ 1 0,½ 0,½ 2 0,½ 0,28 3 0,57 0,19
If 0,17 0,25 10 5 0,23 0,18 6 0,20 <0,10 7 1< *0,10 8 λ< 0,31 9 1c: 0,30 15 10 0,67 0,26 11 1 < 0,30 12 0,20 0,21 13 1 ^ 0,17
lif 0,27 0,3U
20 15 0,32 0,32 16 1 < 0,30 17 0,86 0,08 18 1 * 0,26 25 verbinding 1: fenyl 1 -amidi no-if-piperidinecarboxylaat hydro chloride 2: p-methylfenyl 1-amidino-4-piperidinecarboxylaat -hydrochloride 3: p-methoxyfenyl 1-amidino-^-piperidinecarboxylaat 30 hydrochloride if: p-chloorfenyl 1 -amidino-h-piperidinecarboxylaat hydrochloride 5: 2, if-dichloorfenyl 1-amidino-h-piperidinecarboxy-laat hydrochloride 35 p-t-butylfenyl 1-amidino-4-piperidinecarboxylaat 8202 1 09 _ 8 _ i » hydrochloride 7: fenyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat hydrochloride 8: p-methoxyfenyl 1-amidino-^-piperidinepropionaat 5 hydrochloride 9: p-chloorfenyl 1-ami dino-1i—piperidinepropionaat hydrochloride 10: 2,^-dichloorfenyl 1-amidino-U-piperidinepropio-naat hydrochloride 10 11: 2-chloor-U-t-butylfenyl 1-amidino-^-piperidine- propionaat hydrochloride 12: p-acetylfenyl 1-amidino-lj·-piperidinepropionaat hydrochloride 13: p-aceetaminofenyl 1-amidino-^-piperidinepro-15 pionaat hydrochloride 1U: 1-naftyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat hydrochloride 15: 2-naftyl 1-amidino-H-piperidinepropionaat hydrochloride 20 16: p-fluorfenyl 1-amidino-ll·-piperidinepropionaat hydrochloride 17: p-aminosulfonylfenyl 1-amidino-!+-piperidine-propionaat hydrochloride 18: 3-pyridyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat 2 5 hydro chlori de.
2. Remming van oedeem door allergische reaktie.
1) Remming van oedeem door omgekeerde Arthus-reak-tie hij guinese biggetjes.
30 Eialbumine met zout (20 mg/ml/kg) werd intraveneus geinjekteerd in de voorpoot van een guinees biggetje. 15 minuten later werd 0,05 ml van konijn anti-eialbumineserum subcutaan in het achterste gedeelte van het guinese biggetje geinjekteerd. 3 uren later werd het rood worden van het oedeem-35 gebied (mm ) bepaald. Proefmonsters werden 1 uur voor de anti- 8202109 __ - 9 - w * * geeninjektie per os toegediend.
De verkregen resultaten zijn als het percentage remming opgenomen in tatel B.
5 Tabel B
Bemmende effekten op omgekeerde Arthus-reaktie te onderzoeken Dosis het percentage verbinding_(mg/mg, P.Q.)_remming_ 10 6 500 90,08 12 50 ^9,97 15 50 67,26 17 50 ^7,6¾.
18 50 63,75 15 19 50 50,16 20 50 63,56 21 50 55,07 22 50 53,18 23 50 U1,60 20 2h 50 71,52 25 50 50,53 26 50 67,72 27 50 59 Λ1 28 50 57,65 25 29 50 ^9,97 30 50 55,70 31 50 73,20 de verbindingen 6, 12, 15, 17 en 18: zijn dezelfde als genoemd 30 in tabel A.
verbinding 19: p-isopropylfenyl 1-amidino-^-piperidinepropio-naat hydrochloride 20: o-allylfenyl 1-amidino-4-piperidinepropionaat hydrochloride 35 21.' p-t-butylfenyl 1-amidino-^-piperidinepropionaat 8202109 -10- hydrochloride 22: p—(ot ,^dimethylbenzyl)fenyl 1 -amidino-U-piper-idinepropionaat hydrochloride 23: p-fluorfenyl 1-amidino-^-piperidinepropionaat 5 hydrochloride 2k: p-formylfenyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat hydrochloride 25: p-f eny If enyl 1-amidino-it—piperidinepropionaat hydrochloride 10 26: o-methylfenyl 1-amidino-V-piperidinepropionaat hydrochloride 27: o-cyaanfenyl 1-amidino-^-piperidinepropionaat hydrochloride 28: o-fenylfenyl 1-amidino-l·-piperidinepropionaat 15 hydrochloride 29: m-trifluormethylfenyl 1-amidino-^-piperidine-propionaat hydrochloride 30: k-formyl-2-methoxylfenyl 1-amidino-l-piperidine-propionaat hydrochloride 20 31: 5 j6,758-tetrahydro-2-naftyl-1-amidino-1j~piper- idinepropionaat hydrochloride.
2) Remming van oedeem door vertraagd type hypergevoeligheid hij muizen.
25 Vrouwtjesmuizen van de ICR-stam werden met BCG
(1 mg per dier) en zout (subcutaan in het achtereinde van elke muis geinjekteerd) gesensibiliseerd. Na verloop van zes dagen werd de dikte van de voet bepaald en elk dier werd nog eens gesensibiliseerd met BCG (1 mg per dier) en zout (subcu-30 taan in de achterpoot geinjekteerd). Daarna werd opnieuw de dikte van de geinjekteerde voet bepaald. Proefmonsters werden per os dagelijks gedurende zes dagen vanaf de sensibilisatie toegediend.
De verkregen resultaten zijn als het percentage 35 remming in tabel C vermeld.
8202109 r—~—~· -11- j \
Tabel C
te onderzoeken dosis het percentage 5 verbinding (mg/kg/dag, P.0) remming 6 10 5^,75 „ 5 30,77 20 10 62,67 21 10 55,20 10 „ 5 50,23 22 10 1+3,56 31 10 60,61 32 10 5^,69 33 10 39,18 15 3b 10 1+8,98 35 10 52,21+ 36 10 1+5,25 „ 5 33,03 20 . . .
de verbindingen 6, 20, 21, 22 en 31 zijn dezelfde als gedefinieerd in de tabellen A en B.
verbinding 32: 2,l+-dimethylfenyl 1-amidino-l+-piperidinecarboxjr-laat hydrochloride 33: p-cyclohexylfenyl 1-amidino-l+-piperidinecarbosy-25 laat hydrochloride 3I+: o-earboxyfenyl 1-amidino-l+-piperidinepropionaat hydrochloride 35: 5-indanyl 1-amidino-l+-piperidinepropionaat hydrochloride
OQ
36: fenyl 1-amidino-l+-piperidineacetaat hydrochloride.
Zoals hiervoor vermeld, remmen . de onderhavige verbindingen uitstekend de plaatjesaggregatie.
35
Zo blokkeren bijvoorbeeld 2',l+'-dimethylfenyl 1-amidino-l+-piper- 82 02 1 09 -12- idinepropionaat.hydrochloride en ^,-allyl-2,-methoxyfenyl 1-amidino-^-piperidinepropionaat.hydrochloride geheel de door arachidonzuur geïnduceerde en collageen geïnduceerde plaatjes-aggregatie in vitro onder toepassing van een konijnenplasma 5 dat rijk is aan plaatjes in een concentratie van 5 Ug/ml.
Voorbeeld I
1-amidino-U-piperidinepropionzuur.
Men roerde 20 ml 2N-natriumhydroxyde onder ijskoeling 10 en voegde daarna 3,U g o-methylisoureumsulfaat en 3,1 g piper-idine-^-propionzuur aan de waterige natriumhydroxydeoplossing toe. Vervolgens voegde men aan het mengsel 5 ml water toe en roerde het verkregen mengsel 19 uren bij kamertemperatuur. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd en 3 malen gewassen 15 met een kleine hoeveelheid koud water en daarna met aceton en tenslotte met ether, waardoor men 2,0 g 1-amidino-U-piperidine-propionzuur als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 29^·° C (ontl.) verkreeg.
20 Voorbeeld II
1-amidino-U-piperidinepropionzuur.hydrochloride
Men loste 2,0 g 1-amidino-U-piperidinepropionzuur, bereid in voorbeeld I, op in 15 ml 1ΚΓ zoutzuur. Daarna voegde men aan de oplossing 0,2 g geaktiveerde houtskool toe en 25 roerde het verkregen mengsel gedurende 30 minuten. Na affil-treren van de geaktiveerde houtskool concentreerde men het filtraat onder verminderde druk. Door toevoegen van aceton aan het residu verkreeg men kristallen, die daarna eerst met aceton en vervolgens met ether werden gewassen en werden ge-30 droogd, waardoor men 1,7 g 1-amidino-^-piperidinepropionzuur.
hydrochloride als prisma’s met een smeltpunt van 199,5-202° C verkreeg.
De aldus verkregen prisma's werden verder gezuiverd, waardoor men kristallen met een smeltpunt van 203-20l+O C 35 verkreeg.
8202109 -13- ψ : KBr IE V cm : 1710 (C=0) max
Voorbeeld III
f enyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat.hydrochloride
Een mengsel van 707 mg 1-amidino-U-piperidinepro~ pionzuur.hydrochloride en 1,1 g difenylsulfiet werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd in een oplossing van 8 ml droge dimethylformamide en 3 ml droge pyridine. Daarna werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en het residu werd twee malen gewassen met 20 ml ether, waardoor men kristallen verkreeg. De kristallen werden gewassen met aceton en opgelost in 4 ml methanol. Daarna werd de verkregen oplossing toegevoegd aan een oplossing van 20 ml ether en 30 ml.
15 aceton, waardoor men kristallen verkreeg. Deze kristallen werden twee malen gewassen met hete ethylacetaat, waardoor men 6U3 mg (opbrengst: 69 %) fenyl 1-amidino-1|—piperidinepropionaat. hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 167-170,5° C verkreeg.
20 KBr 1 IR V cm" : 1735 (C=ö) max KMRiCD^OD) S : 1,00 - H,00 (13H, m, piperidineprotonen en 25 en CH-2CH-2C0) 6,90 - 7S^0 (5H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld IV
30 o-benzyloxycarbonylfenyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat. hydrochloride
Men roerde een mengsel van 707 mg 1-amidino-H-piperidinepropionzuur.hydrochloride en 2,3 g bis-(o-benzyloxycarbonylfenyl ]sulfiet een nacht bij kamertemperatuur in een 82 02 1 09 -1U- oplossing van 8 ml droge dimethylformamide en 3 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en waste het residu drie malen met 20 ml ether en daarna met 20 ml ethylacetaat, waardoor men kristallen 5 verkreeg. Door herkristalliseren van de kristallen uit iso-propanol verkreeg men 710 mg (opbrengst: 51 %) o-benzyloxy-carbonyl 1-amidino-k-piperidinepropionaat .hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 1^8-150° C.
KBr 10 IRv cm"* : 1750, 1705 (C=0) max UMRiCD^OD) £: 1,00 - k,00 (13H, m, piperidineprotonen CH^CHgCO) 15 5,20 (2H, s, CH_2-Ph) 6,96 - 8,96 (9H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld V
o-hydroxycarbonylfenyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat.hydro-20 chloride
Men loste 5,5 g o-benzyloxycarbonylfenyl 1-amidi- no-H-piperidinepropionaat.hydrochloride op in een oplossing van 60 ml t-butylalkohol en 60 ml water. Daarna voegde men 225 mg 10 % palladium op kool aan de oplossing toe en roerde 25 het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur in aanwezigheid van waterstof (begindruk: 2,b kg/cm ). Men filtreerde de katalysator af en verwijderde het oplosmiddel. Het residu werd gewassen met t-butylalkohol, waardoor men 3,5 g (opbrengst : 79,7 1Λ o-hydroxycarbonylfenyl 1 -amidino-^·-piperidinepropio-30 naat.hydrochloride als kleurloze naalden met een smeltpunt van 192-19^° C verkreeg.
KBr .
IR V cm"1: 171*5, 1725 (C=0) max 35 HMR(DMS0-dr) £ : 0,8-2,0 (7H, m, 3- en 5-EL, k-R, i -ïï) O d d 8202109 r -15-
9 V
2,65 (2H, vervormd t, -Hg) 2,8 - k,2 (te, m, 2- en 6-Hg) 7,2 - 8,3 (te, m, aromatische protonen)
5 Voorbeeld VI
2 *, V-diehloorfenyl 1-amidino-tepiperidinepropionaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 1,7 g 1-amidino-tepiper-idinepropionzuur.hydrochloride en U,0 g bis-(2,i+-diehloorf enyl)-10 sulfiet k5 minuten bij kamertemperatuur in een oplossing van 10 ml droge dimethylformamide en 3 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde aan het residu 30 ml ethylacetaat toe. Vervolgens werd het mengsel tot kristallisatie gebracht. Men waste de kris-15 tallen eerst met ethylacetaat en daarna met ether, waardoor men 2,0 g (opbrengst: 73 %) 2' ,ίΐ·'- diehloorf enyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat.hydrochloride als een kleurloos poeder met een smeltpunt van 152-156° C verkreeg.
KBr 20 IRV cm : 1j60 (C=0) max
BffiiCD^OD)^: 1,10 - U,00 (13H, m, piperidineprotonen en ch_2ch_2co) 7,20 - 7j70 (3H, m, aromatische protonen).
25
Voorbeeld VII
p-chloorfenyl 1-amidino-tepiperidinepropionaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 1,5 g 1-amidino-tepiper-idinepropionzuur.hydrochloride en 7S7 g bis-(p-chloorfenyl)-30 sulfiet 30 minuten bij kamertemperatuur in een oplossing van 12 ml droge dimethylformamide en 6 ml droge pyridine.
Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde aan het residu ether toe, teneinde kristallen te verkrijgen. Deze kristallen werden tweemaal met ether en daar-35 na niet ethylacetaat uitgewassen en herkristalliseerd uit een 8202109 -16- mengsel van methanol en ehter, -waardoor men 1,75 g (opbrengst: 79a5 %) p-chloorfenyl 1 -amidino-^-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 173— 176° C verkreeg.
5 KBr .
IR V cm : 1753 (C=0) max WMR(CD30D)«T : 1,08 - 1+,05 (13H, m, piperidineprotonen en ch_2ch__2co) 10 7,15 - 7,67 (1+H, m, aromatische protonen).
Voorbeeld VIII
p-methylfenyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 1,5 g 1-amidino-4-piper-15 idinepropionzuur.hydrochloride en 6,7 g bis-(p-methylfenyl)sul- fiet 2 uren bij kamertemperatuur in een oplossing van 12 ml droge dimethylformamide en 6 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde ether aan het residu toe, teneinde kristallen te verkrijgen.
20 Deze kristallen werden twee malen met ether en daarna met ethylacetaat gewassen en herkristalliseerd uit een mengsel van isopropylalkohol en isopropylether, waardoor men 1,87 g (opbrengst 90 %) p-methylf enyl 1-amidino-1+-piperidinepropionaat. hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 25 182-181+° C verkreeg.
KBr .
IET) .-cm": 17^3. (C=0) max ÏÏMRiCD^OD) S: 1,00 - 1+,00 (13H, m, piperidineprotonen en 30 CH_2CH_2C0) 2,29 (3H, s, -CH_3) 6,61 - 7,20 (i+H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld IX
35 p-methoxyfenyl 1 -amidino-1+-piperidinépropionaat .hydrochloride 8202109 F~~' ' ~ ; -17-
Men roerde een mengsel van 1,5 g 1-amidino-4-piper-idinepropionzuur.hydrochloride en 6,8 g bis-(p~methoxyfenyl)-sulfiet 35 nren hij kamertemperatuur in een oplossing van 14 ml droge dimethylformamide en 7 ml droge pyridine. Daarna ver-5 wijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde, ter verkrijging van kristallen, ether aan het residu toe. Men waste de kristallen tweemaal met ether en daarna met ethylace-taat en herkristalliseerde uit een mengsel van isopropylalkohol en isopropylether, waardoor men 1,25 g (opbrengst: 57 %) p-1 o methoxyfenyl 1-amidino-4-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 1U8—1510 C verkreeg .
KBr 1 IRi> cm" : 1754 (C=0) max 15 HMR(CDgOD) S : 1,00 - 4,00 (13H, m, piperidineprotonen en ch_2ch_2co) 3,75 (3H, s, 0CH_3) 6,63 - 7,04 (4h, m, aromatische protonen).
20
Voorbeeld X
p-t-butylfenyl 1-amidino-4-piperidinepropionaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 5»0 g 1-amidino-4-piper-idinepropionzuur.hydrochloride en 9,2 g bis-(p-t-butyIfenyl)-25 sulfiet 3 uren bij kamertemperatuur in een oplossing van 40 ml droge dimethylformamide en 20 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde, ter verkrijging van kristallen, ether aan het residu toe. Men waste deze kristallen met ether en daarna met aceton 30 en loste ze vervolgens op in methanol. Ha verwijdering van eventueel aanwezige onoplosbare materialen voegde men aan de oplossing ether toe, waardoor men 7,2 g (opbrengst: 92 %) p-t-butylf enyl 1-amidino-4-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 159-163° C verkreeg. 35 8202109 -18- KBr 1 IRV cm : 17U8 (C=0) max MMRCcD^OD) S: 0,8U - 3,8^ (13H, m, piperidineprotonen en 5 ch_2ch_2co) 1,29 (9H, s, CH(CH_3)3) 6,8U - 7,1k (te, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XI
10 -p-aceetaminofenyl 1-amidino-ί-piperidinepropionaat.hydrochloride
Men loste een mengsel van 2,0 g 1-amidino-tepiper-idinepropionzuur.hydrochloride en 1,29 g p-aceetaminofenol op in 20 ml droge pyridine. Daarna voegde men aan de oplossing onder roeren en onder koelen met ijs 1,75 g dicyclohexylcarbo-15 diimid'e toe en liet het verkregen mengsel een nacht bij kamertemperatuur roeren. Door affiltreren van het reaktiemengsel verkreeg men kristallen, die daarna met ethylacetaat en verder met ether werden gewassen en vervolgens werden gedroogd. De kristallen werden onder terugvloeiing verhit met 600 ml dichloor-20 methaan en het verkregen mengsel werd gefiltreerd, waardoor een onoplosbaar produkt werd verkregen. Dit produkt werd gewassen met dichloormethaan en herkristalliseerd uit een mengsel van methanol en ethylacetaat, waardoor men 1,5 g (opbrengst: U8,U %) p-aceetaminofenyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat.
25 hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 258-261° C verkreeg.
KBr 1 IR Ü cm : 1761 (C=0) max 30 EMR(CD30D) S: 0,89 - U,05 (13H, m, piperidineprotonen en cr_2ch_2co) 2,10 (3H, s, C0CH 3) 7,01 - 7,70 (te, m, aromatische protonen).
35 Voorbeeld XII
8202109 -19- ψ 0- allylfenyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat.hydrochloride
Men loste 3,7 g bis-(o-allylfenyl)sulfiet, "bereid uit o-allylfenol en thionylchloride, op in een oplossing van 16 ml droge dimethylformamide en 8 ml droge pyridine. Daarna 5 voegde men aan de verkregen oplossing onder roeren 2,0 g 1- amidino-U-piperidinepropionzuur.hydrochloride toe en roerde het mengsel 3 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens concentreerde men het reaktiemengsel onder verminderde druk en waste het' residu met aceton. Vervolgens goot men het mengsel onder 10 roeren uit op ether, waardoor men kristallen verkreeg. Deze kristallen werden achtereenvolgens gewassen met ether, aceton en ether, waarna ze werden gedroogd, waardoor men 2,3 g (opbrengt: 77,2 %) o-allylfenyl 1-amidino-^-piperidinepropionaat. hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 15 116-119° C verkreeg.
De aldus verkregen kristallen werden verder gezuiverd tot kristallen met een smeltpunt van 122-12¾° C.
KBr 1 IRV cm : 1762 (C=0) max 20 ÏÏMRiCDCl^) 1,01 - (13H, m, piperidineprotonen en ch_2ch_2co) 3,36 (2H, d, Cïï_2-Ph) 5,03 - 5,3¼ (2H, m, =CH_2) 25 5,82 - 6,23 (1H, m, -Cïï =) 6,98 - 7,77 (ItH, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XIII
p-acetylf enyl 1 -amidino-*i-piperidinepropionaat .hydrochloride 30 Men suspendeerde een mengsel van 2,00 g 1-amidino- lj—piperidinopropionzuur.hydrochloride en 1,15 g p-acetylfenol in 20 ml droge pyridine. Daarna voegde men onder koelen met ijs 1,7*1 g dicyclohexylcarbodiimide aan de suspensie toe en roerde het mengsel twee dagen bij kamertemperatuur. Ha ver-35 wijdering van eventueel aanwezige onopgeloste materialen ver- 8202109 -20- wijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk. Vervolgens voegde men aan het residu ethylacetaat toe, waardoor men kristallen verkreeg, die daarna uit een mengsel van ethanol en ethylacetaat werden herkristalliseerd. Aldus verkreeg men 2,2 5 g (opbrengst: 73,3 %) p-acetylfenyl 1-amidino-U-piperidinepro-pionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 10l+~106° C.
KBr IR\1 cm : 1768 (C=0) max 10 HMRCcD^OD) ζ: 0,83 - 1+,20 (13H, m, piperidineprotonen en ch2ch2co) 2,69 (3H, s, C0CH3) 7,30 - 8,1+9 (1+H, m, aromatische protonen) 15
Voorbeeld XIV
21 -chloor-l+1 -t .butylf enyl 1 -amidino-l+-piperidinepropionaat .hydrochloride
Men loste 5*3 g bis-(2-chloor-H-t.butylfenyl)sul-20 fiet, bereid uit 2-chloor-U-t.butylfenol en thionylchloride, op in een oplossing van 16 ml droge dimethylformamide en 8 ml droge pyridine en voegde aan de verkregen oplossing, onder roeren, 2,0 g 1-amidino-l+-piperidinepropionzuur.hydrochloride toe. Daarna roerde men het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Vervol-25 gens verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk, voegde aan het residu ether toe en roerde het mengsel, waardoor men kristallen verkreeg. Deze kristallen werden bij kamertemperatuur aan de lucht gedroogd en herkristalliseerd uit een mengsel vannfethanol en ethylacetaat. Aldus verkreeg men 2,2 g 30 (opbrengst: 61+,7 %) 2' -chloor-l+' -t. butylf enyl 1-amidino-l+-piper-idinepropionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 186-189° C.
KBr IR \f cm" : 1769 (C=0) 33 max 8202109 -21- r ÏÏMR(CD3OD) £: 0,9b - 3,99 (13H, m, piperidineprotonen en ch2cs2co) 1.3U (9H, s, C(CH3)3) 7,00 - 7,1+9 (3H, m, aromatische protonen) 5
Voorbeeld XV
p-isopropylfenyl 1-amidino-Wpiperidinepropionaat.hydrochloride Een mengsel van 2 g 1 -amidino-*+-piperidinepropionzuur .hydrochloride, 1+,05 g bis-(p-isopropylfenyl)sulfiet, be-10 reid uit p-isopropylfenol en thionylchloride, 10 ml droge dimethylformamide en 5 nil droge pyridine werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd het oplosmiddel verwijderd en ether aan het residu toegevoegd, teneinde kristallatie te bewerken. De verkregen kristallen werden gewassen met ether 15 en daarna met ethylacetaat en herkristalliseerd uit een mengsel van isopropylalkohol en ethylacetaat en ether, waardoor men 2,9 g (opbrengst: 97 %) p-isopropylfenyl 1-amidino-U-piperidi-nepropionaat.hydrochloride als kleurloze naaiden met een smeltpunt van 119-121° C verkreeg.
20 KBr IR V cm" : 1755 (C=0) max RMR(CD30D) £: 1,2i+ (6ïï, d, J=7,2ïïz, CH3 x 2) 1,0 - 2,0 (7H, m, /?-H2, 3- en 5-H , 4-H) 25 2,7 - b,0 (5H, m, 2- en 6-Hg, CH^) 6,99, 7,26 (elk 2H, elk d, J=8,1+ Hz, aromatische protonen.
Voorbeeld XVI
30 2 *-naftyl 1-amidino-ί-piperidinepropionaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 2 g 1-amidino-1+-piper-idinepropionzuur.hydrochloride, 1+,3 g bis-(2-naftyl)sulfiet, bereid uit j^-naftol en thionylchloride, 10 ml droge dimethy1-formamide en 5 ml droge pyridine 3 uren bij kamertemperatuur.
35 Daarna verwijderde men het oplosmiddel en voegde, ter verkrijging 8202109 -22- van kristallen, aan het residu ether toe. De kristallen werden herkristalliseerd uit een mengsel vanmethand. en ether, waardoor men 2,b g (opbrengst: J8 %) 2'-naftyl 1-amidinote-piper-idinepropionaat.hydrochloride als kleurloze naalden met een 5 smeltpunt van 185-187° C verkreeg.
KBr 1 IR Ό' CM" : 17^5 (C=0) max MR(CD30D) δ : 1,0-2,0 (7H, m, £-Hg, 3- en 5-^, teïï) 10 2,68 (2H, t, J=7,8Hz, *-H2) 2,9 - b,0 (te, m, 2- en 6-Ξ ) 7,1 - 8,0 (7H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XYII
15 1'-naftyl 1-amidino-tepiperidinepropionaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 2 g 1-amidino-U-piper-idinepropionzuur.hydrochloride, 25 g bis-(1-naftyl)sulfiet, bereid uit X-naftol en thionylchloride, 10 ml droge dimethyl-formamide en b ml droge pyridine 1 uur bij kamertemperatuur.
20 Daarna verwijderde men het oplosmiddel en behandelde het residu met ethylacetaat, teneinde kristallisatie tot stand te brengen. Men waste de kristallen met ethylacetaat, waardoor men 2,9 g (opbrengst: 9b %) 1’-naftyl 1-amidino-tepiperidinepropionaat. hydrochloride als lichtbruine naalden met een smeltpunt van 25 187-190° C verkreeg.
KBr IR M cm” : 1755 (C=0) max RMR(CD30D) <f: 1,0-2,0 (7H, m, β-Έ.g, 3- en 5-Hg, U-H) 30 2,78 (2ÏÏ, t, J=7,2Hz, «f-Hg) 3,0 - lj-,0 (te, m, 2- en 6-ïïg) 7,1 - 8,0 (7H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XVIII
35 21,b'-dimethylfenyl 1-amidino-tepiperidinepropionaat.hydroehlo- 8202109 V------ -23- ride
Men voegde een mengsel van g 1-amidino-U-piper-idinepropionzuur.hydrochloride en 6,9 g b i s - (2,U-dimethyfeny 1)-sulfiet, bereid uit 2,^-dimethylfenol en thionylchloride, 5 toe aan een oplossing van 3^ ml droge dimethylformarnide en 17 ml droge pyridine, waarna men het verkregen mengsel 6 uren bij kamertemperatuur liet staan. Men verwijderde het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde, ter verkrijging van kristallen, ethylacetaat aan het residu toe. De kristallen 10 werden herkristalliseerd uit een mengsel van methanol en ether, waardoor men U,5 g (opbrengst 78 %) 2’ ,V-dimethylfenyl 1-ami-dino-4-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze naalden met een smeltpunt van 191-193° C verkreeg.
KBr 15 ΠΟ) em-1: I7U5 (C=0) max MMR(CD^OD) Si 0,96 - 3,96 (13H, m, piperidineprotonen en CEL CH CO) -2 -2 2,08 (3H, s, U'-CH ) 20 2,26 (3H, s, 2'-CH ) 6,66 - 7,0U (3ïï, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XIX
p-fluorfenyl 1-amidino-^-piperidinepropionaat.hydrochloride 25 Men suspendeerde een mengsel van 2,00 g 1-amidino- i*-piperidinepropionzuur.hydrochloride en 0,95 g p-fluorfenol in 20 ml droge pyridine. Daarna voegde men aan de suspensie onder roeren en koelen met ijs 1,7^ g dicyclohexylcarbodiimide toe en liet het verkregen mengsel U dagen staan bij karner-30 temperatuur. Na verwijderen van eventueel aanwezige onoplos bare materialen concentreerde men het filtraat onder verminderde druk. Men voegde aan het residu ethylacetaat toe, waardoor men kristallen verkreeg, die uit een mengsel van methanol en ether werden herkristalliseerd. Aldus verkreeg men 1,¾ g 35 (opbrengst: 50,0 %) p-fluorfenyl 1-amidino-l·-piperidinepropio- 8202109 -Senaat .hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 131-133° C.
KBr .
IRD cm" : 1750 (C=0) max HMRiCD^OD) £: 0,88 - 3,96 (13H, m, piperidineprotonen en ch2ch2co) 6,80 - 7J5 (J+H, m, aromatische protonen
10 Voorbeeld XX
p-cyclohexylf enyl 1 -amidino-1|—piperidinepropionaat. hydrochloride
Men loste een mengsel van 8 g bis-(p-cyelohexyl-fenyl)sulfiet, bereid uit p-cyclohexylfenol en thionylchloride^ 15 en g 1-amidino-li—piperidinepropionzuur.hydrochloride op in een oplossing van 20 ml droge dimethylformamide en 8 ml droge pyridine, waarna men de verkregen oplossing 2,5 uur roerde bij kamertemperatuur. Daarna verwijderde men het oplosmiddel en behandelde, ter verkrijging van kristallen, het residu met 20 ethylacetaat. De kristallen werden herkristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en ether, waardoor men 5,6 g (opbrengst: 83,6 l) p-cyclohexylfenyl 1-amidino-ij~piperidinepropionaat. hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 115-116° C verkreeg.
25 KBr .
IR “V cm" : 1760 (C=0) max NMR(CD30D) 6: 1,00 - U,00 (2tó, m, piperidineprotonen, cylco- hexaanprotonen en CH^HgCO) 30 6,8 - 7,20 (i+H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XXI
p-fo,°(-dimethylbenzyl)fenyl l-amidino-li-piperidinepropionaat · hydrochloride 35 Men voegde een mengsel van 9,6 g bis-/p-(°<, c<-di- 8202109 W'--—......
-25- methylbenzyl)fenyl/sulfiet, "bereid uit p-(«<5s(-dimethyl'benzyl)-fenol en thionylchloride, en i* g 1-amidino-U-piperidinepropion-zuur. hydrochloride toe aan een oplossing van 20 ml droge di-methylformamide en 8 ml droge pyridine, waarna men de verkre-5 gen oplossing 2,5 uur "bij kamertemperatuur roerde. Na verwijderen van het oplosmiddel voegde men aan het residu ethyl-acetaat toe en roerde het mengsel, waardoor men kristallen verkreeg. De kristallen werden uitgewassen met ethylacetaat en vervolgens met ether en herkristalliseerd uit een mengsel 10 van isopropanol en ether. Aldus verkreeg men 5,5 g (opbrengst: 75,3 %) p-(*,*-dimethylbenzyl)fenyl 1-amidino-U-piperidine-propionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 155-156° C.
De aldus verkregen kristallen werden tweemaal 15 herkristalliseerd, waardoor men kristallen met een smeltpunt van 195-196° C verkreeg.
KBr IR Ό cm : 1765 (C=0) max 20 HMRCCD^OD)% : 1,0 - U,0 (13H, m, piperidineprotonen en CEgCHgCO) 1,6¾ (6h, s, ;c(ch )2) 6,80 - 7,30 (bH,^m, aromatische protonen)
25 Voorbeeld XXII
Ij- ’ ~f ormyl-2' -methoxyf enyl 1 -amidino-Wprperidinenro'pionaat. hydrochloride
Men roerde een mengsel van h,7 g 1-amidino-U-piper-idinepropionzuur.hydrochloride, 3 g vaniline, U,1 g dieyclo-30 hexylcarbodiimide, 20 ml droge dimethylformamide en 10 ml droge pyridine 2h uren bij kamertemperatuur. Ha verwijdering van eventueel aanwezige onopgeloste materialen verwijderde men het oplosmiddel. Men behandelde het residu met ethylacetaat, waardoor men een wit poeder verkreeg. Dit poeder werd eerst 35 gewassen met ethylacetaat en daarna met ether en herkristalli- 8202109 -26- seerd uit een mengsel van isopropanol en ether, -waardoor men 5,8 g (opbrengst: 7995 %) 1+'-formyl-2’-methoxyfenyl 1-amidino-. l+-piperidinepropionaat .hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 98-105° C verkreeg.
5 KBr .
TRM cm" ; 1700, 1750, 1770 (C=0) max UMRiCD^OD)^: 1,0l+ - 1+,20 (13H, m, piperidineprotonen en ch2ch2co) 10 3,95 (3H, s, 0CÏÏ3) 7,50 - 8,0 (3H, m, aromatische protonen) 10,1+ (1H, s, CÏÏ0)
Voorbeeld XXIII
p-aminosulf onylf enyl 1 -amidino-l+--piperidinenropionaat .hydrochlo-15 ride
Men roerde een mengsel van l+,7 g 1-amidino-l+-piper-idinepropionzuur.hydrochloride, 3,5 g p-hydroxybenzeensulfon-amide, 1+,1 g dicyclohexylcarbodiimide, 10 ml droge dimethyl-fomamide en 20 ml droge pyridine 2l+ uren bij kamertemperatuur. 20 Ha verwijdering van eventueel aanwezige onoplosbare materialen verwijderde men het oplosmiddel. Men behandelde het residu met ethylacetaat en daarna met ether, waardoor men kristallen verkreeg, die werden opgelost in methanol, waarna eventueel onoplosbare materialen werden afgefiltreerd. Aan het filtraat 25 voegde men ether toe, waardoor men U,5 g (opbrengst: 5757 %) p-aminosulfonylfenyl 1-amidino-l+-piperidinepropionaat.hydrochloride als gele kristallen met een smeltpunt van 206-209° C verkreeg.
KBr .
30 IR λ) cm" : 1760 (C=0) max MUCD^Oü) S: 1,0l+ - 1+,20 (13H., m, piperidineprotonen en CH CH CO) —2 —2 7,1+1+ _ 8,28 (1+H, m, aromatische protonen) 35 8202109 -27- ψ—-;—— τ i
Voorbeeld XXIV
m-trifluormethylfenyl 1 -amidino--4-pipeyidinepropionaat .hydrochloride
Men suspendeerde een mengsel van 4,0 g 1-amidino-5 4-piperidinepropionzuur.hydrochloride en 2,75 g m-trifluor- methylfenol in 27 ml droge pyridine. Aan'deze suspensie voegde men 3,5 g dicyclohexylcarbodiimide toe, -waarnamen het verkregen mengsel 6 uren roerde hij kamertemperatuur. Na verwijdering wan eventueel onoplosbare materialen verwijderde 10 men het oplosmiddel. Men waste het residu met ether, loste op in chloroform en roerde daarna. Na verwijdering van eventuele onoplosbare materialen waste men het filtraat tweemaal met een verzadigde natriumchlorideoplossing en droogde daarna boven watervrije natriumsulfaat. Door verwijderen van het oplos-15 middel onder verminderde druk verkreeg men 4,0 g (opbrengst: 62,0 %) m-trifluormethylfenyl 1-amidino-4-piperidinepropionaat. hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 97-100° C.
KBr 20 IR^ cm" : 1760 (0=0) max NME(CDC13) £: 0,92 - 4,52 (13H, m. piperidineprotonen en CH2CH2C0) 7,20 - 7j92 (4h, m, aromatische protonen) 25
Voorbeeld XXV
p-formylfenyl 1-amidino-4-pjperidinepropionaat.hydrochloride Men suspendeerde een mengsel van 4,0 g 1-amidino- 4-piperidinepropionzuur.hydrochloride en 2,1 g p-hydroxybenzal-30 dehyde in 20 ml droge pyridine. Daarna voegde men onder roeren 3,5 g dicyclohexylcarbodiimide aan de suspensie toe en roerde het verkregen mengsel vervolgens een nacht bij kamertemperatuur.
Na verwijdering van eventueel aanwezige onoplosbare materialen concentreerde men het filtraat onder verminderde 35 druk. Men voegde ethylacetaat aan het residu toe en roerde het 8202109 -28- mengsel, waardoor kristallen werden verkregen. De kristallen werden herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en ether, waardoor men 2,1 g (opbrengst: 36,k %\ p-formylfenyl 1-amidino-l)-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen 5 met een smeltpunt van 11)1)-11)7° C verkreeg.
KBr IE1) cm : 1700, 1760, (C=0) max MMR(CD30D) £: 0,92 - 1)-,16 (13H, m, piperidineprotonen en 10 ch2ch2co) 7,1)0 - 8,20 (1)H, m, aromatische protonen) 10,16 (1H, s, CHO)
Voorbeeld XXVI
15 p-cyaanfenyl 1-amidino-l)-piperidinepropionaat .hydrochloride
Men roerde een mengsel van 1,0 g 1-amidino-l)-piper-idinepropionzuur.hydrochloride, 2,0 g p-cyaanfenol en 3,5 g dicyclohexylcarbodiimide een nacht bij kamertemperatuur in 20 ml droge pyridine. Eventueel aanwezige onoplosbare materia-20 len werden afgefiltreerd, gewassen met pyridine en geextraheerd met een oplossing van 20 ml water en 20 ml t.butanol, gevolgd door gedurende ongeveer 20 minuten roeren. Het filtraat, de wasvloeistoffen en het extrakt werden samengevoegd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Het residu 25 werd uit water herkristalliseerd, waardoor men 3,1) g (opbrengst: 59 %) p-cyaanfenyl 1-amidino-l)-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 161),5-169° c verkreeg.
KBr 30 IRO cm" : 221)0 (CN), 1765 (C=0) max ÏÏMEUCD^OdK: 1,00 - 1),10 (13H, m, piperidineprotonen en ch2ch2co) 7,1+0 - 8,10 (1)H, m, aromatische protonen) 35 8202109 -29-
Voorbeeld XXVXI
o-cyaanfenyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat.hydrochloride Een mengsel van H,0 g 1-amidino-i|—piperidinepro-pionzuur.hydrochloride, 2,0 g o-cyaanfenol en 3,5 g dicyclo-5 hexylcarbodiimide werd 2k uren hij kamertemperatuur geroerd in 20 ml droge pyridine. Eventueel aanwezige onoplosbare materialen werden afgefiltreerd en gewassen met droge pyridine. Het fil-traat en de wasvloeistoffen werden samengevoegd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Men voegde aan 10 het residu ethylacetaat toe, waardoor kristallen werden verkregen, die daarna uit water werden herkristalliseerd. Aldus verkreeg men 2,1 g (opbrengst 37 %) o-cyaanfenyl 1-smidino-U-piperidinepropionaat als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 159,5-162,5° C.
15 KBr 1 IR cm : 22k0 (Cl), 1775 (C=0) max HMR(CD^OD) &: 1,00 - U,10 (13H, m, piperidineprotonen en οη2οη2οο) 20 7,U0 - 8,00 (te, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XXVIII
o-methylfenyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat.hydrochloride Men roerde een mengsel van 6,7 g bis-(o-methyl-25 fenyl)sulfiet, bereid uit o-methylfenol en thionylchloride, U g 1-amidino-h-piperidinepropionzuur.hydrochloride 2k uren bij kamertemperatuur in een oplossing van 20 ml droge dimethyl-formamide en 6 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde aan het residu 30 50 ml ethylacetaat en 20 ml ether toe, waardoor kristallisatie optrad. De kristallen werden achtereenvolgens herkristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en ether, methanol en ether en water, waardoor 2,1 g (opbrengst: 38 %) o-methylfenyl 1-amidi-no-U-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze kristal-35 len met een smeltpunt van 18U—185,5° C werden verkregen.
8202109 -30- KBr 1 IR'» cm" : 1750 (C=0) max l®ffi(CD30D) S : 1,00 - U,05 (13H, m, piperidineprotonen en 5 ch2ch2co) 2,Ik (3ÏÏ, s, CH3) 6,90 - 7,30 (UH, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XXIX
10 o-methylfenyl 1-amidino-^-piperidinepropionaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van U g 1-amidino-^-piper-idinepropionzuur.hydrochloride, 1,9 g o-methylfenol, 3,5 g dicyclohexylcarbodiimide en 20 ml droge pyridine een nacht bij kamertemperatuur. Eventueel aanwezige onoplosbare materialen 15 werden afgefiltreerd en gewassen met pyridine. Het filtraat en de wasvloeistoffen werden samengevoegd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Door aan het residu ethyl-acetaat en ether toe te voegen verkreeg men kristallen . Ha het drogen aan de lucht werden deze kristallen herkristalli-20 seerd uit water, waardoor 3 g (opbrengst %) o-methylfenyl 1-amidino-^-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze prisma's met een smeltpunt van 18Π-185,5° C werden verkregen.
De IR en HMR spektra van de verbinding waren identiek met die van de verbinding verkregen in voorbeeld XXVIII.
25
Voorbeeld XXX
3'-pyridyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat.hydrochloride Men roerde een mengsel van U,71 g 1-amidino-li-piperidinepropionzuur.hydrochloride, 1,95 g 3-hydroxypyridine, 30 U, 13 g dicyleohexylearbodii.ini de, kö ml droge dimethylformamide en 20 ml droge pyridine 19 nur bij kamertemperatuur. Ha verwijdering van eventueel aanwezige onoplosbare materialen verwijderde men het oplosmiddel. Het residu werd gewassen met ethylacetaat en opgelost in methanol. Eventueel aanwezige onop-35 losbare materialen werden afgefiltreerd en door toevoeging van 82 0 2 1 0 9 W......
-31- ethylacetaat aan het filtraat verkreeg men kristallen. Deze kristallen werden eerst uitgewassen .met ethylacetaat en daarna met ether, waardoor men 6,2 g (opbrengst: 99 1°) 3'-pyridyl 1-amidino-l*-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze 5 naalden met een smeltpunt van 177-179° C verkreeg.
KBr 33Ό cm" : 1765 (C=0) max NMR(CD3OD) £: 1,0-2,1 (TH, m, 3- en 5-¾, k-E en /7-¾) 10 2,81* (2H, t, J = 7,6Hz,^-¾) 3,0 - 1*,2 (1*H, m, 2- en 6-H ) 7.7 - 8,9 (1+H3 m, pyridineprotonen)
Voorbeeld XXXI
15 o-fenylfenyl 1-amidino-^-pineridinepropionaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 1* g 1-amidino-l*-piper-idinepropionzuur.hydrochloride, 9,3 g bis-(o-fenylfenyl)sulfiet, bereid uit o-fenylfenol en thionylchloride, 1*0 ml droge di-methylformamide en 20 ml droge pyridine k uren bij kamertem-20 peratuur. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het verkregen residu werd herkristalliseerd uit water en eerst gewassen met ethylacetaat en daarna met ether, waardoor men 3,1*5 g (opbrengst : 52 %) o-f enylf enyl 1-amidino-l*-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze naalden met 25 een smeltpunt van 160-162° C verkreeg.
KBr IKV cm" : 1755 (C=0) max MR(CD30D) S: 0,8-1,9 (TH, m, 3- en 5-¾ , U-H en /5-¾) 30 2,52 (2H, t, J=7,0Hz,<*-H2) 2.8 - 1*,1 (1*H, m, 2- en 6-¾) 7,3 - 7,9 (9H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XXXII
35 p-fenylfenyl 1-amidino-l*-piperidinepropionaat.hydrochloride 8202109 -32-
Men roerde een mengsel van g l-amidino-^-piper-idinepropionzuur.hydrochloride, 9 »3 S his-(p-fenylfenyl)sulfiet, bereid uit p-fenylfenon en thionylchloride, UO ml droge dime-thylformamide en 8 ml droge pyridine 3 uren bij kamertemperatuur.
5 Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en herkristalliseerde het residu uit een mengsel van methanol en ethylacetaat. Aldus verkreeg men U g (opbrengst 61 %) p-fenylfeny^êmidino-i)—piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze naalden met een smeltpunt van 200-203° C.
10 KBr IR D cm : 1755 (C=0) max BMR(CD30D) £: 1,0-2,0 (7H, m, 3- en 5-¾ U-H en β-Ε^ 2,61. (2ÏÏ, t, J=6,8Hz, <X-H) 15 2,8 - U,0 (ifïï, m, 2- en 6-¾) 7,0 - 7s6 (9H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XXXIII
21, U1 ,61 -trimethylfenyl 1-amidino-U-piperidinenropionaat.hydro-20 chloride
Men roerde een mengsel van k g 1-amidino-4-piper-idinepropionzuur.hydrochloride, 2,3 g 2,6-trimethylfenol en 3,5 g dicyclohexylcarbodiimide een nacht bij kamertemperatuur in droge pyridine. Men filtreerde eventueel aanwezige onoplos-25 bare materialen af en waste eerst met droge pyridine en daarna met een oplossing van 25 ml t.butanol en 25 ml water. Men voegde het filtraat en de wasvloeistoffen samen en concentreerde daarna onder verminderde druk. Vervolgens voegde men aan het residu 50 ml ethylacetaat toe en roerde het mengsel, waardoor 30 kristallisatie optrad. Men herkristalliseerde de verkregen kristallen uit water, waardoor men 3,3 g (opbrengst: 55 %) 2',U',61-trimethylfenyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 220-223° C verkreeg.
35 8202109 -33- w—------ -; KBr IET) cm~ : 1750 (C=0) max MMR(CD3OD) 1,00 - it·,16 (13H, m, piperidineprotonen en 5 ch2ch2co) 2,12 (6a, s, 2,6-CH } 2,2β (3H, s, U-Cïï3) 6,92 (2H, s, aromatische protonen)
10 Voorbeeld XXXIV
21,61-dimethylfenyl T-amidino-Wpiperidinepropionaat.hydrochloride
Men loste Jtk g bis-(2,6-dimethylfenyl)sulfiet, bereid uit 2,6-dimethylfenol en thionylchloride, op in een 15 oplossing van 36 ml droge dimethylformamide en 18 ml droge pyridine. Daarna voegde men onder roeren aan de oplossing ij-,0 g 1-amidino-it—piperidinepropionzuur.hydrochloride toe en liet het verkregen mengsel k dagen staan bij kamertemperatuur. Men verwijderde het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde 20 aan het residu ether toe, waardoor kristallisatie optrad. De verkregen kristallen werden uitgewassen met ether en daarna met ethylacetaat en uit water herkristalliseerd, waardoor men 3,3 g (opbrengst: 57 %) 2',6’-dimethylfenyl 1-amidino-4-piper-idinepropionaat.hydrochloride als lichtgele kristallen met 25 een smeltpunt van 191—19C verkreeg.
KBr IRl> em : 17^0 (C=0) max RMEUcd^QD) <f: 0,96 - 4,32 (13H, m, piperidineprotonen en 30 CH2CH2C0) 2,2*t (6H, s, 2,6-CH3)
Jt2h - 7,60 (3H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XXXV
35 5'-indanyl 1-amidino-1j—piperidinepropionaat.hydrochloride 8202109
Men loste 7,0 g bis-(5-indanyl)sulfiet, "bereid uit 5-indanol en thionylchloride, op in een oplossing van 25 ml droge dimethylformamide en 12 ml droge pyridine. Daarna voegde men aan de oplossing onder roeren 3>0 g 1-amidino-U-5 piperidinepropionzuur.hydrochloride toe en liet het verkregen mengsel h uren staan. Men verwijderde het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde aan het residu ethylacetaat toe, waardoor kristallisatie optrad. De kristallen werden eerst uitgewassen met ethylacetaat en daarna met ether en herkris- 10 talliseerd uit een mengsel van methanol en ether, waardoor men 3,6 g (opbrengst: 80 %) 5'-indanyl 1-amidino-U-piperidinepro-pionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 184—188° C verkreeg.
KBr .
15 IR1> cm" : 1760 (C=0) max UMR(CDgOD) £: 0,8¾ - 32 (19H, m, piperidineprotonen en CH2CH2C0 en CH CH CH) 7,00 - 7,6¾ (3H, m, aromatische protonen) 20
Voorbeeld XXXVI
p-methoxycarbonylfenyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 5 g 1-amidino-1+-piper- 25 idinepropionzuur.hyclrochlori.de, 3,23 g methyl p-hydroxybenzoaat, 1+,38 g dicyclchexylcarbodiimide, 100 ml droge dimethylformamide en 20 ml droge pyridine 2¾ uren bij kamertemperatuur en behandelde het verkregen mengsel op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld XI. Men herkristalliseerde de verkregen 30 kristallen uit een mengsel van isopropanol en ether, waardoor men 5S7 g (opbrengst: 72,7 %) p-methoxycarbonylfenyl 1-amidino-1+-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze naalden met een smeltpunt van 163-161+,5° C verkreeg.
KBr 35 IRO cm : 1700, 1730, 1755 (C=0) max 8202109 F’----- -35-
Voorbeeld XXXVII
o-aceetaminof enyl 1 -amidino-4-piperidine-pro-pionaat .hydrochloride
Men loste een mengsel van 4,0 g 1-amidino-4-piper-5 idinepropionzuur.hydrochloride en 2,6 g o-aeeetaminofenol op in 40 ml droge pyridine. Daarna voegde men aan de oplossing onder koelen met ijs en roeren 3,5 g dicyclohexylcarbodiimide toe en liet het verkregen mengsel 44 uren staan hij kamertemperatuur. Na verwijdering van eventueel aanwezige onop-10 losbare materialen verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk. Men waste het residu met ethylacetaat en voegde daarna droge ether aan het residu toe, waardoor kristallisatie optrad. De kristallen werden een aantal malen gewassen met ether en daarna met warme dichloormethaan en tenslotte met 15 ethylacetaat. Men voegde droge ether aan de kristallen toe en dampte het mengsel droog, waardoor men 5*8 g (opbrengst: 92,7 %) o-aceetaminofenyl 1-amidino-4-piperidinepropionaat.hydrochloride als hygroscopische kristallen verkreeg.
v ^ -1 20 IR'v cm : 1750 (C=0) max ÏMR(CD 0D) (Γ : 0,92 - 4,26 (13H, m, piperidineprotonen en ch2ch2co) 2,4ο (3H, s, COCH ) 25 7528 - 8,20 (4h, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XXXVIII
5* ,6' ,7* ,8l-tetrahydro-2t-naftyl 1-amidino-4--piperidinepropio- naat.hydrochloride 30 Men roerde een mengsel van 4 g 1-amidino-4-piper- idinepropionzuur.hydrochloride, 2,5 g 5»6,7?8-tetrahydro-2-naftol, 4 g dicyclohexylcarbodiimide en 25 ml droge pyridine 1 dag in een oliebad bij kamertemperatuur en daarna 6 uren bij 50° C. Na verwijdering van eventueel aanwezige onoplosbare 35 materialen verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde 8202109 -36- druk. Men waste het residu eerst met ethylacetaat en daarna met ether en loste het op in een kleine hoeveelheid isopropanol. Vervolgens voegde men aan de oplossing water toe, waardoor kristallen werden verkregen, die daarna eerst met ethylacetaat 5 en vervolgens met ether werden gewassen, waardoor men 3,5 g (opbrengst: 56,5 1°) 5' ,6' ,7' ,8'-tetrahydro-2,-naftyl 1-amidino- 4-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 113-115° C werden verkregen.
KBr 1 10 IRl) cm" : 1758 (C=0) max MR(CD30D) St 1,70 - 1,9^+ (8H, m, -(¾)^) 1,04 - 4,20 (13H, m, piperidineprotonen en CH^CHgCO) 15 7,00 - 7»44 (3H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XXXIX
p-nitrofenyl 1-amidino-4-piperidinepropionaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 5»0 g 1-amidino-4-piper-20 idinepropionzuur.hydrochloride, 7,6 g bis-(p-nitrofenyl)sulfiet, bereid uit p-nitrofenol en thionylchloride, 20 ml droge dimethyl-formamide en 6 ml droge pyridine 22 uur bij kamertemperatuur. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde aan het residu 70 ml ethylacetaat en 30 ml ether toe.
25 Men roerde het mengsel goed en verwijderde de bovenstaande vloeistof door decanteren. Daarna voegde men 50 ml ether aan het residu toe. Na goed roeren van het mengsel verwijderde men de bovenstaande oplossing door decanteren. Men voegde een kleine hoeveelheid water aan het residu toe en bracht het 30 mengsel tot kristallisatie. Vervolgens voegde men aceton aan de kristallen toe, roerde het mengsel ' en filtreerde de kristallen af. De kristallen werden gewassen met aceton en vervolgens met ether en gedroogd, waardoor mer\ 3,2 g p-nitro-fenyl 1-amidino-4-piperidinepropionaat.hydrochloride als 35 kleurloze kristallen met een smeltpunt van 131-136° C verkreeg.
8202109 -37- Ψ ---;......
KBr 1 IRt) cm" j 17T0 (C=0) max ÏÏMR(DMSO-dg)<T: 0,92 - 08 (13H, m, piperidineprotonen en 5 ch2ch2co) 6,90 - 7S10 (6ïï, m, M2 en aromatische protonen) 7380 - 8,00 (2H, m, aromatische protonen)
10 Voorbeeld XL
f enylthio 1 -amidino-h-pj-peridinepropionaat .hydrochloride
Men roerde een mengsel van 2,^· g 1-amidino-ij—piper-idine.-propionzuur.hydrochloride, 1,1 g thiofenol, 2,1 g di-cyclohexylcarbodiimide en 15 ml droge dimethylformamide 17 uren 15 tij kamertemperatuur. Fa verwijdering van eventueel aanwezige oplosbare materialen verwijderde men het oplosmiddel. Het residu werd eerst gewassen met ether en daarna met t.butanol, waardoor men 1,2 g (opbrengst: 36, k %) f enylthio 1 -amidino-^·-piperidine-propionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smelt-20 punt van 168-170° C verkreeg.
Or IRi) cm : 1710 (C=0) max HMR(CD30D) &: 1,0 - k,16 (13H, m, piperidineprotonen en 25 ch2ch2co) 7,56 (5H, s, aromatische protonen)
Voorbeeld XII
p-t-butylfenylthio 1-amidino-^-piperidinepropionaat.hydrochlo-30 ride
Men roerde een mengsel van 3 g 1-amidino-^-piper-idinepropionzuur.hydrochloride, 2,2 g p-t.butylthiofenol, 2,6 g dicyclohexylcarbodiimide en 18 ml droge dimethylformamide 10 uren bij kamertemperatuur. Fa verwijdering van eventueel 35 aanwezig onoplosbare materialen verwijderde men het oplosmiddel 8202109 -38- onder verminderde druk. Men waste het residu met ether en loste het op in t.hutanol. Door toevoegen van ether aan de oplossing verkreeg men een olieachtig produkt. Men voegde hieraan water toe en liet het mengsel in de kou gedurende een nacht staan, 5 waardoor kristallisatie optrad. De kristallen werden eerst met ethylacetaat en daarna met ether gewassen en aan de lucht gedroogd, waardoor men 2,3 g (opbrengst: U6,9 5) p-t.butylfenyl-thio 1-amidino-ij—piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 86-88° C verkreeg.
10 v fflr -1 IR'V cm : 1710 (C=0) max ÏÏMR(CD30D) & : 1,00 - U,10 (13H, m, piperidineprotonen en ch2ch2co) 15 1,te (9H, s, c(ch3)3) 7,50 - 7,81)· (te, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XUI
fenyl 1-amidino-k-piperidinecarboxylaat.hydrochloride 20 Men roerde een mengsel van 826 mg 1-amidino-U-piper- idinecarbonzuur.hydrochloride en 1,1+ g difenylsulfiet een nacht bij kamertemperatuur in een oplossing van 10 ml droge dimethylformamide en k ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en waste het residu 25 drie malen met 20 ml ether. Men voegde aan het residu 10 ml aceton toe en roerde het verkregen mengsel, waardoor kristallisatie optrad. De kristallen werden gewassen met aceton en gedroogd, waardoor men 600 mg (opbrengst: 53 %) fenyl 1-amidino-k-piperidinecarboxylaat.hydrochloride als een kristallijn 30 poeder met een smeltpunt van 155,5-161,5° C verkreeg.
KBr , IRl) cm" ; 1750 (C=0) max MR(CD30D) ζ; 1,50 - 1)-,00 (9H, m. piperidine protonen) 35 6,90 - 7,te (5H, m, aromatische protonen) 8202109 r*—----- -39-
Voorbeeld ΧΙιΙΙΙ o-benzyloxycarbonylfenyl 1 -amidino-U-piperidinecar'boxylaat. hydrochloride
Men roerde een mengsel van 826 mg 1-amidino-H-piper-5 idinecarbonzuur.hydrochloride en 3,0 g bis-(o-benzyloxycarbonyl- fenyl)sulfiet een nacht bij kamertemperatuur in een oplossing van 10 ml droge dimethylformamide en k ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en waste het residu drie malen met ether. Vervolgens voegde men 10 10 ml aceton en 30 ml ethylacetaat aan het residu toe en bracht het mengsel tot kristallisatie. Men waste de verkregen kristallen met hete ethylacetaat, waardoor men 1,015 mg (opbrengst 61 %) o-benzyloxycarbonylfenyl 1-amidino-U-piperidine-carboxylaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een 15 smeltpunt van 1^0,5-1^-7° C verkreeg.
KBr 1 IR b) cm" : 17^0, 1710 (C=0) max ÏÏMR(CD30D) &: 1 ,50 - 4,00 (9H, m, piperidineprotonen) 20 5S20 (2H, s, CHg-Ph) 6,96 - 8,00 (9H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XLIV
2' ,V-dichloorfenyl 1-amidino-l)·-piperidinecarboxylaat .hydro-25 chloride
Men roerde een mengsel van 2,0 g 1-amidino-H-piper- t idinecarbonzuur.hydrochloride en 752 g bis-(2,U-dichloorfenyl)-sulfiet ^ uren. bij kamertemperatuur in een oplossing van 18 ml droge dimethylformamide en 9 ml droge pyridine. Daarna ver-30 wij derde men het oplosmiddel onder verminderde druk en waste het residu drie malen met ether. Vervolgens voegde men aan het residu aceton toe en roerde het mengsel, teneinde het tot kristallisatie te brengen. Men waste de kristallen met ethylacetaat en daarna met ether en herkristalliseerde uit een 35 mengsel van ethanol en ether. Aldus verkreeg men 1,27 g (op- 8202109 -i+o- brengst: 3ΤΛ %) 2',V-dichloorfenyl 1-amidino-tepiperidine-carboxylaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 215-218,5° C.
KBr .
5 IRO cm" : 1?62 (C=0) max MMR(CD30D) 1,67 - ^>28 (9H, m, piperidineprotonen) 7>31 - 7>82 (3H, m, aromatische protonen)
10 Voorbeeld XLV
p-chloorfenyl 1-amidino-U-piperidinecarhoxylaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 1,5 g 1-amidino-4-piper-idinecarbonzuur.hydrochloride en 8,8 g bis-(p-chloorfenyl)sul-fiet 1 uur bij kamertemperatuur in een oplossing van 1k ml 15 droge dimethylformamide en 7 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en waste het residu twee malen met droge ether. Vervolgens voegde men aceton aan het residu toe teneinde dit tot kristallisatie te brengen. Men waste de verkregen kristallen eerst met ether en daarna 20 met ethylacetaat en herkristalliseerde ze uit een mengsel van methanol en ether. Aldus verkreeg men 1,62 g (opbrengst: J0,k %) p-chloorfenyl 1-amidino-U-piperidinecarboxylaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 196-198° C.
KBr 25 IR'v cm : 17te (C=0) max NMRiCD^OD) : 1„65 - ^,15 (9H, m, piperidineprotonen) 7,19 - 7>72 (Uh, m, aromatische protonen)
30 Voorbeeld XLVI
p-methylfenyl 1-amidino-tepiperidinecarboxylaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 1,5 g 1-amidino-lj~piper-idinecarbonzuur.hydrochloride en 7>6 g bis-(p-methylfenyl)sul-fiet 1,5 uur bij kamertemperatuur in een oplossing van 7 ml droge 35 dimethylformamide en 7 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men 8202109 W : -41- het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde aan het residu ether toe, teneinde dit te laten uitkristalliseren, la wassen met ether en daarna met ethylacetaat sloeg men de kristallen weer neer uit een mengsel van methanol en ether en her-5 kristalliseerde ze uit een mengsel van isopropanol en isopropyl-ether. Aldus verkreeg men 2,15 g (opbrengst: 99,6 l) p-methyl-fenyl 1-amidino-4-piperidinecarboxylaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 187-189° C.
KBr 10 IK "Ü cm' : 1742 (0=0) max HMRiCD^OD)^ : 1,50 - 4,00 (9H, m, piperidineprotonen) 2,30 (3H, s, CH3) 6,61 - 7,23 (4h, m, aromatische protonen) 15
Voorbeeld XLVII
p-methoxyfenyl 1-amidino-4-piperidinecarboxylaat.hydrochloride Men roerde een mengsel van 1,5 g 1-amidino-4-piper-idinecarbonzuur.hydrochloride en 7,7 g bis-(p-methoxyfenyl)-20 sulfiet 18 uren bij kamertemperatuur in een oplossing van 16 ml droge dimethylformamide en 8 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde aan het residu ether toe, teneinde het te laten uitkristalliseren. Men waste de kristallen eerst twee malen met 25 ether en daarna met ethylacetaat en herkristalliseerde uit een mengsel van methanol en ether, waardoor men 1,9 g (opbrengst: 83,7 %) P-methoxyfenyl 1-amidino-4-piperidinecarboxy-laat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 198-203° C verkreeg.
30 KBr 1 IR V cm" : 1739 (C=0) max KMRiCD^OD) 6: 1,48 - 4,01 (9K, m, piperidineprotonen) 3,75 (3H, s, 0CH3) 35 6,73 - 7,05 (4H, m, aromatische protonen) 8202109 -k2-
Voorbeeld XLVIII
p-t-butylfenyl 1-amidino-l|-piperidjnecarboxylaat.hydrochloride Men roerde een mengsel van 1,0 g 1-amidino-i+-piper-idinecarbonzuur.hydrochloride en 3,3 g bis-(p~t,.butylfenyl)sul-5 fiet 2,5 uur bij kamertemperatuur in een oplossing van 10 ml droge dimethylformamide en 5 ml droge pyridine. Nadat men het oplosmiddel onder verminderde druk had verwijderd voegde men droge ether aan het residu toe, teneinde dit tot kristallisatie te brengen. Men waste de verkregen kristallen met droge ether 10 en daarna met ethylacetaat en herkristalliseerde uit een mengsel van methanol en ether, waardoor men 1,0 g (opbrengst: 61 ,k %) van p-t.butylfenyl 1-amidino-i+-piperidinecarboxylaat. hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 211-213° C verkreeg.
15 De aldus verkregen kristallen werden tweemaal herkristalliseerd, waardoor men kristallen met een smeltpunt van 222-223° C verkreeg.
KBr .
IRV cm” : 17^2 (C=0) max 20 MR(CD30D) £ 1,38 (9H, s, CiCH^) 1,65 -^-,15 (9H, m, piperidineprotonen) 7,0^ - 757^ (^-H, m, aromatische protonen)
25 Voorbeeld XLIX
p- (,<<-dimethylbenzyl) f enyl 1 -amidino-^-piperidinecarboxylaat. hydrochloride
Men roerde een mengsel van 10,9 g bis/p-(«i ,°(-di-methylbenzyl)fenyl/sulfiet, bereid uit p-(cf j^-dimethylbenzyl)-30 fenol en thionylchloride, 1+ g 1-amidino-^-piperidinecarbonzuur.
hydrochloride, 20 ml droge dimethylformamide en 8 ml droge pyridine 18 uren bij kamertemperatuur. Door verwijderen van het oplosmiddel onder verminderde druk verkreeg men een olieachtig produkt, dat daarna met ethylacetaat werd behandeld, 35 waardoor een poeder werd verkregen. Door herkristalliseren van 8202109 -1+3- ψ-=-—:— dit poeder uit een mengsel van isopropanol en ether verkreeg men 5,3 g (opbrengst 68,8 %) p-(®(,γ-dimethylbenzyl)fenyl 1-ami-dino-l+-piperidinecarboxylaat .hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 166-168° C.
5 . KBr IRh) cm : 1758 (C=0) max HMR(CD30D) £: ïjk (6H, s, ^C(CH3)2) 1,50 - if-, 18 (9H, m, piperidineprotonen) 10 7j18 - 7,60 (9H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld L
p-cyclohexylfenyl 1 -amidino-l+-piperidinecarboxylaat .hydrochloride 15 Men roerde een mengsel van 9,2 g bis-(p-cyelohexyl- fenyl)sulfiet, 1+ g 1-amidino-^-piperidinecarbonzuur.hydrochloride, 20 ml droge dimethylformamide en 8 ml droge pyridine 18 uren bij kamertemperatuur. Men verwijderde het oplosmiddel· onder verminderde druk en behandelde het verkregen residu 20 met ethylacetaat, waardoor men kristallen verkreeg. Door her-kristalliseren van deze kristallen uit een mengsel van isopropanol en ether verkreeg men 2,9 g (opbrengst: 1+0,8% ) p-cy clohexylfenyl 1-amïdino-U-piperidinecarboxylaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 226-230° C.
25 \ 1 IR λ) cm" : 1760 (C=0) max RMR(CD30D) 8: 1,20 - 1+,30 (20 H, m, piperidineprotonen en cylcohexaanprotonen) 30 7j 16 - J»6k (1+H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld LI
21 -dimethylf enyl 1 -amidino-l+-·piperidinecarboxylaat. hydro chloride 35 Men loste 8,1+ g bis-(2,l+-dimethylfenyl)sulfiet op 8202109 in een oplossing van 36 ml droge dimethylformamide en 18 ml droge pyridine. Aan deze oplossing voegde men ^,0 g 1-amidino-U-piperidinecarbonzuur.hydrochloride toe en roerde het verkregen mengsel h uren hij kamertemperatuur. Daarna verwijderde 5 men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde aan het residu ether toe, waardoor men 5S8 g (opbrengst: 96,7 %) 2',V-dimethylfenyl 1-amidino-4-piperidinecarboxylaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 198-201° C verkreeg.
T0 De aldus verkregen kristallen werden verder ge zuiverd tot kristallen met een smeltpunt van 205-207° C.
KBr 1 IEl) cm : 17li5 (0=0) max 15 KMRiCD^OD) S": 1 ,60 - 1*,36 (9H, m, piperidineprotonen) 2,2b (3H, s, 1*-CH3) 2,1*0 (3H, s, 2-CH3) 7,02 - 7,56 (3H, m, aromatische protonen) 20 Voorbeeld Lil o-allylf enyl 1 -amidino-U-piperidinecarboxylaat. hydrochloride Men loste 2,1* g bis-(o-allylfenyl)sulfiet op in een oplossing.van 10 ml droge dimethylformamide en 5 ml droge pyridine. Daarna voegde men aan deze oplossing 1,0 g 1-amidino-25 ll·-piperidinecarbonzuur.hydrochloride toe en liet het verkregen mengsel 3 uren staan bij kamertemperatuur. Vervolgens verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde aan het residu ether toe, teneinde dit te laten uitkristalliseren. Men herkristalliseerde de verkregen kristallen uit een mengsel 30 van isopropanol en ether, waardoor men 950 mg (opbrengst: 61,3 %\ o-allylf enyl 1-amidino-l*-piperidinecarboxy laat .hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 151-153° C verkreeg .
\ *** -1 IR T) cm : 17U0 (C=0) 35 max 8202109 F ---- -1*5- ÏÏMR(CDC13) £: 1,60 - 1+,52 (11H, m, piperidineprotonen en Cïï2-Ph) 5,0l* - 5,1*8 (2H, m, =¾) 5,88 - 6,1*0 (1H, m, -CH=) 5 T,2l* - 8,08 (1*H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld LUI
pin eri dine-l*-azi j nzuur. hydrochlori de
Men loste 15 g l*-pyridylzuur.hydrochloride op in 10 180 ml water. Daarna voegde men aan deze oplossing 0,6 g plati- nadioxyde toe en reduceerde het verkregen mengsel katalytisch hij een waterstofbegindruk van 1+,85 kg/cm . De reaktie werd "beëindigd zodra 6,2 liter waterstofgas waren geabsorbeerd, waarna de katalysator werd afgefiltreerd. Men dampte het filtraat 15 onder verminderde druk droog en voegde een kleine hoeveelheid ethanol aan het residu toe. Het vaste produkt in het mengsel werd fijngemaakt en men voegde een grote hoeveelheid ether aan het mengsel toe. Daaropvolgend filtreren van het verkregen mengsel gaf 11* ,6 g piperidine-!+-azij nzuur .hydrochloride 20 als een wit, vast produkt met een smeltpunt van 136-11*1° C.
KBr IR^ cm : 1710 (C=0) max MMR(CD30D) 1,20 - 3,1*1* (11H, m) 25
Voorbeeld LIV
1 -amidino-l+-piperidineazi,i nzuur
Men voegde een mengsel van 1U g piperidine-4-azijn-zuur en 10,9 g s-methylisothioureum 0,5 sulfaat toe aan 1*0 ml 30 van een 1*H natriumhydroxydeoplossing en roerde dit mengsel 20 uren bij kamertemperatuur. Het gevormde methylmercaptan werd afgefiltreerd, waardoor kristallen werden verkregen. Deze kristallen werden gewassen met ijswater en daarna met aceton en vervolgens gedroogd, waardoor men 12 g (opbrengst 83 %) 1-35 amidino-l+-piperidineazijnzuur als: een kleurloos poeder met een 8202109 -Λ6- * smeltpunt van boven 310° C verkreeg.
N KBr IE v cm : 1570, 1 Ui0 max 5
Voorbeeld LV
1-amidino-U-piperidineazijnzuur. hydrochloride
Men loste 11,5 g 1-amidino-U-piperidineazijnzuur, bereid volgens voorbeeld LIV, op in 100 ml 1N zoutzuur, behan-10 delde de verkregen oplossing met geaktiveerde houtskool en concentreerde. Door toevoegen van aceton aan het residu verkreeg men 12,7 g (opbrengst 92 %) 1-amidino-i|-piperidineazijn-zuur.hydrochloride als kleurloze prisma's met een smeltpunt van 213-215,5° C.
15 .Kür * IR'v cm : 1720 (C=0) max
Voorbeeld LVI
20 fenyl 1-amidino-U-piperidineacetaat .hydrochloride
Men roerde een mengsel van 2 g 1 -amidino-^·-piper-idineazijnzuur.hydrochloride en 3,2 g difenylsulfiet 1,5 uur bij kamertemperatuur in een oplossing van 10 ml droge dimethyl-formamide en 3 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het 25 oplosmiddel onder verminderde druk en vaste het residu een aantal malen met ether, vaardoor men kristallen verkreeg. Men vaste deze kristallen met ethylacetaat en daarna met ether, vaardoor men 2,h g (opbrengst: 89 %) fenyl 1-amidino-U-piper-idineacetaat.hydrochloride als een kleurloos, kristallijn 30 poeder met een smeltpunt van 131-136,5° C verkreeg.
KBr IR'O cm ; 1750 (C=0) max kmr(cd3od) 1 ,20 - U,10 (9ÏÏ, m, piperidineprotonen) 35 2,60 (2H, d, J=6Hz, CHgCO) 8202109 Ψ----Γ -vr- 6,90 - T,U0 (5Η, m, aromatische protonen)
Voorbeeld LVII
U'-methoxyfenyl 1-amidino-U-piperidineacetaat.hydrochloride 5 Men roerde een mengsel van 2 g 1-amidino-U-piper- idineazijnzuur.hydrochloride en U g bis-(p-methoxyfenyl)sulfiet k uren bij kamertemperatuur in een oplossing van 10 ml droge dimethylformamide en 3 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en waste het residu 10 een aantal malen met ether, waardoor men kristallen verkreeg.
Men waste deze kristallen daarna eerst met ethylacetaat en vervolgens met ether, hetgeen 2,9 g (kwantitatief) '-methoxy-fenyl 1-amidino-U-piperidineacetaat.hydrochloride als een kleurloos, kristallijn poeder met een smeltpunt van 159-162° C 15 opleverde.
KEr ET) cm : 17U0 (C=0) max ïMUCD^OD) &: 1,20 - U, 10 (9H, m, piperidineprotonen) 20 2,56 (2H, d, J=5Hz, CH CO) 3,80 (3H, s, OCH ) 6,90 - 7,20 (UH, m, aromatische protonen)
Voorbeeld LVIII
25 U1-chloorfenyl 1-amidino-U-piperidineacetaat. hydrochloride
Men roerde een mengsel van 2,0 g 1-amidino-U-piper-idineazijnzuur.hydrochloride en k,6 g bis-(p-chloorfenyl)sul-fiet 2 uren bij kamertemperatuur in een oplossing van 10 ml droge dimethylformamide en 3 ml droge pyridine. Daarna ver-30 wij derde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde aan het residu 30 ml ether toe, waarna men het mengsel liet uitkristalliseren. Men waste de kristallen met ethylacetaat en daarna met ether, waardoor men 2,7 g (opbrengst: 90 %\ V-chloor-fenyl 1-amidino-^-piperidineacetaat.hydrochloride als kleurloze 35 kristallen met een smeltpunt van 186,5-190,-5° C verkreeg.
8202109 -48- \ ^ 1 IR v cm : I76O (C=0) max MMR(CD OD) S : 1,10 - 4,10 (9H, m, piperidineprotonen) 5 2,60 (2H, d, J=6Hz, CH2C0) 7,0U - 7,60 (4H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld LIX
k1-methylfenyl 1-amidino-U-piperidineacetaat.hydrochloride 10 Men roerde een mengsel van 2,0 g 1-amidino-4-piper- idineazijnzuur.hydrochloride en 3,5 g bis-(p-methylfenyl)sul-fiet 2 uren bij kamertemperatuur in een oplossing van 10 ml droge dimethylformamide en 3 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde 15 aan het residu 20 ml ether toe. Vervolgens liet men het mengsel uitkristalliseren. Men waste de verkregen kristallen met ethyl-acetaat en daarna met ether, waardoor men 2,8 g (kwantitatief) k'-methylfenyl 1-amidino-4-piperidineacetaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 167-173° C ver-20 kreeg.
1 *** -1 IR*» cm : 1750 (C=0) max HMR(CD30D) 1,20 - 4,10 (9H, m, piperidineprotonen) 25 2,38 (3H, s, CH3) 2,62 (2H, d, J=6Hz, CH2 CO) 6,90 - 7,^0 (1+H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld LX
30 2*Λ'-dichloorfenyl 1-amidino-4-piperldineaeetaat.hydrochlo ride
Men roerde een mengsel van 2,0 g 1-amidino-li—piper-idineazijnzuur.hydrochloride en 5,0 g bis-(2,1+-dichloorfenyl)-sulfiet, bereid uit 2,4-dichloorfenol en thionylchloride, 35 1 uur bij kamertemperatuur in een oplossing van 10 ml droge 8202109 r- -49- dimethy lf ormamide en 3 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk. en voegde aan het residu 20 ml ether toe. Vervolgens liet men het mengsel uitkristalliseren. Men vaste de verkregen kristallen met ethyl-5 acetaat en daarna met ether en roerde 10 minuten in 20 ml aceton. Door wassen van de kristallen met ether verkreeg men 2,6 g (opbrengst 79 %) 2T ,V-diichloorfenyl 1-amidino-4-piper-idineacetaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 1 TT81,5° C.
10 \ .1 IE V cm : 1765 (C=0) max KME(CD^OD) <f: 1,20 - 4,10 (9H, m, piperidineprotonen) 2,70 (2ÏÏ, d, J=6Hz, CHgCO) 15 7,20 - 7,70 (3H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld LXI
4f-t-butylfenyl 1-amidino-4-piperidineacetaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 1,2 g 1-amidino-4-piper-20 idineazijnzuur.hydrochloride en 2,6 g bis-(p-t.butylfenyl)sul-fiet 2 uren bij kamertemperatuur in een oplossing van 5 ml droge dimethylformamide en 2 ml droge pyridine. Men verwijderde het oplosmiddel en voegde aan het residu onder roeren 20 ml ethylacetaat en 100 ml ether toe, waardoor men kristallen 25 verkreeg. Men herkristalliseerde deze kristallen uit een mengsel van methanol en ether, waardoor men 1,4-2 g (opbrengst: 74 %) 4'-t.butylfenyl 1-amidino-4-piperidineacetaat.hydrochloride als een kleurloos, kristallijn poeder met een smeltpunt van 183,5-107° C verkreeg.
30 ^ \ -1 IR\) cm : 1755 (C=0) max KMR(CD^OD) $ : 1,10 - 4,00 (9H, m, piperidineprotonen) 1,33 (9H, s, C(CH3)3 35 2,56 (2H, d, J=6Hz, CE CO) 8202109 -50- 6s8k - 7*te (te, m, aromatische protonen)
Voorbeeld LXII
1-amidino-3-piperidinepropionzuur.hydrochloride 5 Men loste 15 ST g piperidine-3-propionzuur op in 100 ml van een 1N natriumhydroxydeoplossing, voegde aan deze oplossing 1^· g s-methylisothioureumsulfaat toe en roerde het verkregen mengsel 20 uren langzaam hij kamertemperatuur.
Het gevormde methylmercaptan werd onder verminderde druk ge-10 absorbeer! door een kaliummanganaatoplossing. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd, met een kleine hoeveelheid koud water uitgewassen en opgelost in 117 ml 1N zoutzuur. Men verwijderde het oplosmiddel en loste het residu op in isopropyl-alkohol. Men voegde aan de verkregen oplossing isopropylether * 15 toe, waardoor men kristallen verkreeg, die vervolgens uit water werden herkristalliseerd. Aldus verkreeg men 1U g (opbrengst 59 %\ 1-amidino-3-piperidinepropionzuur.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 220-222° C.
KBr 1 20 IE ^ cm : 1715 (C=0) max HMR(CD30D) 8: 1,0 - 2,0 (7H, m, ^-E2, 3-H, h- en 5-¾) 2,36 (2H, t, J=6,tez,o(-H2) 2,6U- 3,8U (te, m, 2-H2 en 6-H ) 25
Voorbeeld DXIII
fenyl 1-amidino-3-piperidinepropionaat.hydrochloride
Men loste 3 g 1-amidino-3-piperidinepropionzuur. hydrochloride op in een oplossing van 30 ml droge dimethyl-30 form amide en 3 ml droge pyridine. Aan deze oplossing voegde men U,5 g difenylsulfiet toe en roerde het verkregen mengsel 29 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens verwijderde men het oplosmiddel, waste het residu met droge ether en behandelde het met ethylacetaat, waardoor men een lichtbruin poeder ver-35 kreeg. Door herkristalliseren van dit poeder uit een mengsel 8202109 -51- (F' van ethanol en ether verkreeg men 3,1 g (opbrengst: j8 %) < fenyl 1-amidino-3-piperidinepropionaat .hydrochloride als een lichtbruin poeder met een smeltpunt van 101-112° C.
KBr .
5 IR cm : 1760 (C=0) max MMR(CD30D) : 1,0 - 2,1 (7H, m,^-H2, 3-H, k- en 5-¾) 2,6k (2H, t, J=7,2Hz, oi-H2) 6,9 - 1Λ (5H, m, aromatische protonen) 10
Voorbeeld LXIV
k1-methoxyfenyl 1-amidino-3-piperidinepropionaat.hydrochloride Men liet 3 g 1-amidino-3-piperidinepropionzuur. hydrochloride, 5,6 g bis-(p-methoxyfenyl)sulfiet, 30 ml droge 15 dimethylformamide en 3 ml droge pyridine 17 uren volgens de zelfde methode als beschreven in voorbeeld LXIII reageren. Daarna verwijderde men het oplosmiddel en waste het verkregen residu met droge ether, waardoor kristallisatie .optrad. Men herkristalliseerde deze kristallen uit een mengsel van methanol 20 en ether, waardoor men 3,9 g (opbrengst: 93 %) U’-methoxyfenyl 1-amidino-3-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze naalden met een smeltpunt van 2lk-2l6° C verkreeg.
KBr 1 IR cm" : 1760 (C=0) 25 ma* UMR(CD30D)S : 1,0 - 2,1 (TH, m,/-H2, 3-H, k- en 5-¾) 2,6 (2H, t, J=7,2 Ηζ,θί-H ) 3,72 (3H, s, 00¾) 6,83 (1+H, s, aromatische protonen) 30
Voorbeeld LXV
k1 -chloorf enyl 1 -amidino-3-piperidinepropionaat. hydrochloride Men liet 2 g 1-amidino-3-piperidinepropionzuur. hydrochloride, 10,3 g bis-(p-ehloorfenyl)sulfiet, 20 ml droge 35 dimethylformamide en 5 ml droge pyridine 1 uur reageren bij 8202109 -52- kamertemperatuur, -waarna men het verkregen reaktiemengsel volgens dezelfde methode als beschreven in voorbeeld LXIII behandelde.
Het aldus verkregen produkt werd herkristalliseerd uit een mengsel van methanol en ether, waardoor men 2,1 g (opbrengst: 5 82 %) if'-chloor fenyl 1-amidino-3-piperidinepropionaat.hydro chloride als lichtbruine naalden met een smeltpunt van 168-170° C verkreeg.
KBr IRY cm : 1750 (C=0) _ max 10 HMR(CD30D)i : 1,0 - 2,1 (7H, m, β-Έ. , 3-H, k- en 5-¾) 2,67 (2H, t, J=6,8Hz, <\-H2) 2,8 - 3,9 (tó, m, 2- en 6-H2) 7.0 - 7jif (to., m, aromatische protonen) 15
Voorbeeld LXVI
U1-methylfenyl 1-amidino-3-piperidinepropionaat.hydrochloride Men liet 2,5 g 1-amidino-3-piperidinepropionzuur. hydrochloride, 9 g bis-(p-methylfenyl)sulfiet, 25 ml droge 20 dimethylformamide en 8 ml droge pyridine 2 uren reageren bij kamertemperatuur, waarna men het reaktiemengsel volgens dezelfde methode als beschreven in voorbeeld LXIII behandelde. Het aldus verkregen produkt werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en ether, waardoor men 3 g (opbrengst: 87 %) if'-methyl-25 fenyl 1-amidino-3-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze naalden met een smeltpunt van 189-192° C verkreeg.
KBr IR Y* cm" : 1750 (C=0) max 30 UMR(CD30D) : 1,1 - 2,1 (7H, m, 3-H, U- en 5-Hg) 2,36 (3H, s, -CH3) 2,70 (2H, d, J=6,8Hz,(/-H2) 2,80 - if,0 (to, m, 2- en 6-H2) 7.0 - 7 Λ (to, m, aromatische protonen) 35 8202109 V : -53-
Voorbeeld LXVII
21,4'-dichloorfenyl 1-amidino-3-pipêridinepropionaat.hydrochloride
Men suspendeerde 2 g 1-amidino-3-piperidinepropion-5 zuur .hydrochloride in 10 ml droge dimethylformamide. Aan deze suspensie voegde men onder koelen op een waterbad 4,8 g bis-(2,4-dichloorfenyl)sulfiet en 3 ml droge pyridine toe, waarna men het verkregen mengsel 3 uren roerde bij kamertemperatuur. Men verwijderde het oplosmiddel onder verminderde druk en 10 voegde aan het verkregen residu ether toe. Daarna liet men het mengsel uitkristalliseren. Men waste de verkregen kristallen met ethylacetaat en vervolgens met ether en herkristalliseerde uit isopropanol, waardoor men 2,2 g (opbrengst: 68 %) 2',4'-dichloorfenyl 1-amidino-3-piperidinepropionaat.hydrochloride 15 als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 170,5-114° C verkreeg.
KBr IE V* cm" : 1770 (0=0) max 20 Bffi(CD30D) : 1,10 - 4,00 (13H, m, piperidineprotonen en cïï2ch2co)
7,20 - 7,70 (3H, m, aromatische protonen) Voorbeeld LSCVIII
25 4f-t.butylfenyl 1-amidino-3-piperidinepropionaat.hydrochloride
Men suspendeerde 1 g 1-amidino-3-piperidinepropionzuur. hydrochloride in een oplossing van 10 ml droge dimethylformamide en 5 ml droge pyridine. Daarna voegde men aan deze suspensie 1,76 g bis-(p-t.butylfenyl)sulfiet toe en roerde het 30 verkregen mengsel 2,5 uur bij kamertemperatuur. Door verwijderen van het oplosmiddel onder verminderde druk verkreeg men kristallen·. Men waste deze kristallen met droge ether en herkris-talliseerde drie malen uit een mengsel van ethanol en ether, waardoor men 1 g (opbrengst: 64 %) 4'-t.butylfenyl 1-amidino-35 3-piperidinepropionaat.hydrochloride als kleurloze naalden met 8202109 -5k- . o een smeltpunt van 212-214 C verkreeg.
KBr 1 IR λ) cm" : 17^0 (C=0) max 5 NMR(CD30D) £: 1,0-2,1 (TH, m, β-Έ. , 3-H, k- en 5-¾) 1,35 (9H, s, C(CH3)3) 2,5 - ^,1 (ÓH, m,^-, 2- en 6-¾) 7,0 - 7,7 (^-H, m, aromatische protonen)
10 Voorbeeld LXIX
1 -amidino-3-piperidineboterzuur. hydrochloride 1) Men suspendeerde 20 g 3-pyridylboterzuur in 250 ml water en schudde de suspensie in een stroom waterstofgas 2 (5-6 kg/cm ) in aanwezigheid van 1 g platinadioxyde, Zodra de 15 absorptie van waterstof was beëindigd, werd de katalysator af gefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met water en het oplosmiddel werd verwijderd, waardoor men een poeder verkreeg. Door herkristalliseren van dit poeder uit ethanol verkreeg men 19-g 3-piperidineboterzuur als kleurloze naalden met een smeltpunt 20 van 208-210° C.
v KBr IR V cm : 1760 (C=0) max HMR(CD30D) : 1,0-2,0 (9H, m, jS- en γ-Η2, 3-H, ^-¾ en 5-¾) 25 2,13 (2H, t, J=6,1*Hz,oc-H2) 2,b - 3 M (to, m, 2-¾ en 6-¾) 2) Men loste 20 g van het 3-piperidineboterzuur, bereid onder 1) hiervoor, op in 117 ml van een 1N natriumhydroxy- 30 deoplossing. Men voegde aan de oplossing 16,3 g S-methyliso- thioureumsulfaat toe en roerde het verkregen mengsel langzaam 20 uren bij kamertemperatuur. Het gevormde methylmereaptan werd onder verminderde druk geabsorbeerd in een kaliummanganaat-oplossing. De afgezette kristallen werden afgefiltreerd, gewas-35 sen met een kleine hoeveelheid koud water en opgelost in 117 8202109 ψ-— -55- τηΐ 1Ιί zoutzuur. Men verwijderde het oplosmiddel en loste het 1 residu op in isopropylalkohol en voegde daarna aan de oplossing isopropylether toe, waardoor men 18,3 g (opbrengst: 63 %) 1-amidino-3-piperidineboterzuur.hydrochloride als kleurloze 5 naalden met een smeltpunt van 112-115° C verkreeg.
KBr IRV cm" : 1700 (C=0) max ÏÏMR(CD30D) £: 1,0 - 2,0 (9H, m, 0- en ^-¾ > 3-ïï, U-Hg en 5-¾) 10 2,2b (2H, t, J=6,tez, 0(-¾) 2,52 - 3,76 (te, m, 2-¾ en 6-¾)
Voorbeeld LXX
fenyl 1-amidino-3-piT>eridinebutyraat .hydrochloride 15 Men liet volgens de methode toegepast in voorbeeld LXIII 3 g 1-amidino-3-piperidineboterzuur.hydrochloride, k,2 g difenylsulfiet, 3Q ml droge dimethylformamide en 3 ml droge pyridine gedurende 19s5 uren reageren. Daarna verwijderde men het oplosmiddel en waste het residu met droge ether, waardoor 20 men 3,9 g fenyl 1-amidino-3-pyridinebutyraat.hydrochloride als een olie verkreeg. .
onverdund 1 IR Ό cm : 1760 (C=0) max 25 NMR(CD 0D) S : 1,0 - 2,0 (9H, m, /J-Hg, ^-¾ 3-H, U-Hg en 5-¾) 2,k8 (2H, t, J=6,tez, K-E ) 2,5-3,8 (te, m, 2- en 6-¾) 6,6 - 7j3 (5H, m, aromatische protonen) 30
Voorbeeld LXXI
U1-methoxyfenyl 1-amidino-3-piperidinébutyraat.hydrochloride
Men liet volgens de methode toegepast in voorbeeld IXIII 3 g 1-amidino-3-piperidineboterzuur.hydrochloride en 5 93 35 g bis-(p-methoxyfenyl)sulfiet gedurende 17 uren met elkaar 8202109 -56- re ageren. Daarna verwijderde men het oplosmiddel, waste het verkregen residu met droge ether en loste h.et op in chloroform. Door toevoegen van ethylacetaat aan de oplossing verkreeg men 2,9 g (opbrengst: 68 %) ^'-methoxyfenyl 1-amidino-3-piper-5 idinebutyraat.hydrochloride als een kleurloos poeder met een smeltpunt van 122-130° C.
KBr 1 IR Ό cm : 1760 (C=0) max 10 KMR(CD30D) Si 1,0-2,0 (9H, m, 3-H, b- en 5-¾) 2,5 (2H, t, J=6,k Hz,¢( -¾) 3,68 (3H, s, OCH.) -o 6,79 (^H, s, aromatische protonen)
15 Voorbeeld LXXII
Ij- 1 chloorf enyl 1 -amidino-3-piperidinebutyraat .hydrochloride 3 g 1-amidino-3-piperidineboterzuur.hydrochloride, 7,3 g bis-(p-chloorfenyl)sulfiet, 30 ml droge dimethylform-amide en 10 ml droge pyridine liet men reageren en werden be-20 handeld volgens de methode toegepast in voorbeeld LXIII, waardoor men 3 g (opbrengst 69 %) ^'-chloorfenyl 1-amidino-3-piper-idinebutyraat.hydrochloride als lichtbruine naalden met een smeltpunt van 155-157° C verkreeg.
KBr 1 25 IR-0 cm : 1755 (C=0) max RMR(CD30D) 1,1-2,1 (9H, m, β-, χ -¾. 3-H, k- en 5-¾) 2,66 (2H, t, J=6,8 Hz, e(-H ) 2,8 - U,0 (tó, m, 2- en 6-¾) 30 7,2 - 7s6 (tó, m, aromatische protonen)
Voorbeeld 1XXIII
21,U'-dichloorfenyl 1-amidino-3-pipëridinebutyraat.hydrochloride 35 Men suspendeerde 2 g 1-amidino-3-piperidineboter- 8202109 -57- ψ-—-7“ zuur.hydrochloride in 10 ml droge dimethylformamide. Daarna voegde men aan de suspensie k,5 g bis-(2,^-dichloorfenyl)sul-fiet en 3 ml droge pyridine toe en roerde het verkregen mengsel 2 uren hij kamertemperatuur. Vervolgens verwijderde men het 5 oplosmiddel onder verminderde druk en waste het verkregen residu drie malen met 20 ml ether en hracht het vervolgens tot kristallisatie. Men waste de kristallen eerst met ethylaeetaat en daarna met ether, waardoor men 2,b g (opbrengst 76 %) 2',b'~ dichloorfenyl 1-amidino-3-piperidinebutyraat.hydrochloride als 10 kleurloze kristallen met een smeltpunt van 138-1U1° C verkreeg.
KBr IR"\) cm : I78O (C=0) max UMRiCD^OD) &: 1,20 - k,00 (15H, m, piperidineprotonen en 15 ch2ch2co) 7,20 - 7,70 (3H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld LXXIV
k1-methylfenyl 1-amidino-3-piperidinebutyraat.hydrochloride 20 Men roerde een mengsel van 3 g 1-amidino-3-piperidi- neboterzuur.hydrochloride, k,J g bis-(p-methylfenyl)sulfiet, 15 ml droge dimethylformamide en 5 ml droge pyridine 2 uren bij kamertemperatuur. Daarna verwijderde men het oplosmiddel en behandelde het verkregen residu met ethylaeetaat, waardoor 25 men een vast produkt verkreeg. Dit produkt werd een aantal malen eerst met ethylaeetaat en daarna met ether gewassen en gedroogd, waardoor men 3,7 g (opbrengst: 90 %) V-methylfenyl-1-amidino-3-piperidininebutyraat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 138-1^0° C verkreeg.
30 KBr .
IR^ cm : 1750 (C=0) max HMR(CD OD) S : 1,10 - 2,10 (9ÏÏ, m, β-, y-Hg, 3-H, k- en 5-¾) 2,52 (3H, s, CH3) 35 2,60 (2H, t, J=8Hz, tf-H ) 8202109 -58- 2,76 - U,00 (tó, m, 2- en 6-£ ) 6,90 - 7,te (te, m, aromatische protonen)
Voorbeeld LXXV
5 te-t.butylfenyl 1-amidino-3-piperidinebutyraat.hydrochloride Men roerde een mengsel van 2 g 1-amidino-3-piper-idineboterzuur.hydrochloride, k,l6 g bis-(p-t.butylfenyl)sul-fiet, 20 ml droge dimethylformamide en 10 ml droge pyridine 16 uren bij kamertemperatuur. Daarna verwijderde men het oplos-10 middel onder verminderde druk en waste het residu met droge ether, waarna men het oploste in isopropylalkohol. Men voegde water aan de oplossing toe en koelde het mengsel af, waardoor men kleurloze kristallen verkreeg. Deze kristallen werden gewassen met koud water en gedroogd, waardoor men 4,9 g (opbrengst: 15 62 %) V-t. butylfenyl 1-amidino-3-piperidinebutyraat.hydrochlo ride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 16U-169° C verkreeg.
KBr .I
IR^ cm : 1755 (C=0) go max KMR(CD30D) S: 1,0-2,1 (9H, m, 3-H, b- en 5-Hg) 1,32 (9H, s, C(CH ) ) 2,3 - 3,9 (6H, m,o<-, 2- en 6-3.^) 6,96 - 7»5 (te, m, aromatische protonen) 25
Voorbeeld EXXVI
l-amidino-U--piperidineboterzuur.hydrochloride
Men loste een mengsel van 13,0 g o-methylisoureum-sulfaat en 15»7 g tepiperidineboterzuur.hydrochloride onder 30 roeren en koelen met ijs op in 60 ml van een te natriumhydroxy-deoplossing. Daarna voegde men aan deze oplossing 20 ml water toe en roerde het verkregen mengsel 6b uren bij kamertemperatuur. Men waste de verkregen kristallen met 300 ml ijswater, dehydrateerde met aceton en waste weer met ether. Men loste 35 de kristallen op in 90 ml IN zoutzuur en droogde de oplossing » 8202109 ^ — .—-:....... ··=>- -59- onder verminderde druk. Het residu werd eerst met aceton eri daarna met ether gewassen en aan de lucht gedroogd, waardoor men 16,3 g (86,7 %) 1-amidino-4-piperidinebutyraat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 1γ8—180° C ver-5 kreeg.
KBr 1 IR V cm : 1624, 1726 max MR(CD30D) &: 0,96 - 1,94 (9H, m, £-¾. y-H£, 4-H en 5-¾) 10 2,27 (2H, t,o(-H2) 2,86 - 3,98 (4h, m, 2-Hg, 6-¾)
Voorheeld LXXVII
fenyl 1 -amidino-4-pi-peridinebutyraat .hydrochloride 15 Men roerde een mengsel van 2,5 g 1-amidino-4-piper- idinehoterzuur.hydrochloride en 2,9 g difenylsulfiet 3 uren hij kamertemperatuur in een oplossing van 14 ml droge dimethyl-formamide en 7 ml droge pyridine. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk. Men voegde aan het residu 20 droge ether toe en liet het mengsel een nacht roeren, waardoor men kristallen verkreeg. Men herkristalliseerde deze kristallen uit een mengsel van methanol en ether, waardoor men 2,3 g (opbrengst: 70 %) fenyl 1-amidino-4-piperidinebutyraat.hydrochloride als lichtgele kristallen met een smeltpunt van 166— 25 167° C verkreeg.
KBr IR\) cm : 1612, 175^ max UMR(CD30D) S: o,97 - 1,96 (9H, m, β-Ε^γ-Ε^, 3-¾, 4-H en 30 5-¾) 2,55 (2H, t,o(-H2) 2,84 - 3,96 (te, m, 2-¾, 6-¾) 6,90 - 7,44 (5H, m, aromatische protonen)
35 Voorbeeld LXX7III
8202109 -6o- < ♦ 1+' -methylf enyl 1 -amidino-tepiperidinebutyraat .hydrochloride
Men voegde 5 uil droge pyridine toe aan een mengsel van 3 g 1-amidino-lj—piperidineboterzuur.hydrochloride, 15 ml droge dimethylformamide en k9k g bis-(p-methylfenyl)sulfiet 5 en roerde het verkregen mengsel 3 uren hij kamertemperatuur. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde aan het verkregen residu ethylacetaat toe, teneinde het te laten uitkristalliseren. Men waste de verkregen kristallen eerst met ethylacetaat en daarna met ether en herkristalliseerde 10 uit een mengsel van methanol en ether, waardoor men 3,8 g (opbrengst: 92,7 %) U'-methyfenyl 1-amidino-U-piperidinebutyraat. hydrochloride als gele naalden met een smeltpunt van 160-163° C verkreeg.
KBr 15 IR v cm" : 1760 max DMR(CD30D) Si 1,00 - 2,00 (9H, m, (?-Hg, ƒ-Hg, 3-Hg, U-H en 5-Hg) 2,30 (3H, s, CH3) 20 2,52 (2H, t, J=7Hz, CHgCO) 2.80 - U,00 (te, m, 2-H , 6-Hg) 6.80 - 7)20 (te, m, aromatische protonen)
Voorbeeld LXXIX
25 h1-methoxyfenyl 1-amidino-tepiperidinebutyraat.hydrochloride
Men loste 3 g 1-amidino-U-piperidineboterzuur.hydrochloride op in een oplossing van 15 ml droge dimethylformamide en 5 ml droge pyridine. Daarna voegde men 5,3 g bis-(p-methoxy-fenyl)sulfiet aan de oplossing toe en roerde het verkregen 30 mengsel 5 uren bij kamertempertuur. Men behandelde het reaktie-mengsel op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld LXIII.
De verkregen kristallen werden herkristalliseerd uit een mengsel van methanol en ether, waardoor men k g (opbrengst: 93,6 %) ^’-methoxyfenyl 1-amidino-tepiperinebutyraat.hydrochloride als 35 kleurloze naalden met een smeltpunt van 173-176° C verkreeg.
8202109 Γ" .
-61- KBr 1 IR\'> cm" : 1Τ6θ (C=0) max MR(CD3OD) £ : 0,8-2,0 (9H, m, , y-Hg, 3-Eg, 4-H en 5 5-¾) 2,2¾ (2H, t, J=6,8 Hz, ¢(-¾) 2,80 - 3,95 (to, m, 2-¾. 6-H2) 3,71 (3H, s, 0-0¾) 6,82 (te, s, aromatische protonen) 10
Voorbeeld LXXX
Η1-chloorfenyl 1-amidino-4-piperidinebutyraat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 3 g 1-amidino-4-piper-idineboterzuur.hydrochloride, 5,1 g bis-(p-chloorfenyl)sulfiet, 15 15 ml droge dimethylformamide en 5 ml droge pyridine 2,5 uren bij kamertemperatuur. Daarna behandelde men het reaktiemengsel op dezelfde -wijze als beschreven in voorbeeld LXV. Door her-kristalliseren van de verkregen kristallen uit een mengsel van methanol en ether verkreeg men 2,9 g (opbrengst 6j %) 20 4' -chloorf enyl 1-amidino-^-piperidinebutyraat .hydrochloride als kleurloze naalden met een smeltpunt van 166-168° C.
KBr 1 IE V cm~ : 1765 max 25 Mï(CD30D) S: 0,9 - 2,9 (9H, m, β-Η£, ^-¾. 3-¾, 4~H en 5-¾) 2,52 (2H, t, J=7,4 Hz,¢(-¾) 2,8 - 3,9 (te, m, 2-¾ en 6-¾) 6,96 - 7,te (te, m, aromatische protonen) 30
Voorbeeld LXXXI
k1-t.butylfenyl 1-amidino-4-piperidinebutyraat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 2,5 g 1-amidino-tepiper-idineboterzuur.hydrochloride en 4,3 g bis-(p-t.butylfenyl)-35 sulfiet 6 uren bij kamertemperatuur in een oplossing van 1 k ml 8202109
«I
-62- droge dimethylformamide en T ml pyridine. Daarna verwijderde .
men het oplosmiddel onder verminderde druk en voegde, ter kristallisatie, droge ether aan het residu toe. Men herkris-talliseerde de verkregen kristallen uit.een mengsel van 5 ethanol en ethylacetaat, waardoor men 2,2 g (opbrengst: 58 %) U' -t .butylf enyl 1 -amidino-i+-piperidinebutyraat .hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 1^-7-1^9° C verkreeg.
x KBr .
10 IR "v cm" : 1621, l6k2, 1758 max ÏÏMR(CD30D)S: 0,97 - 1 ,96 (9H, m, 3-Hg, lt-H en 5-H2) 1,32 (9H, s, -C(CH^) ) 15 2,5^ (2H, t#<X-H2) 2,81 - 3,96 (UH, m, 2-Hg, 6-Hg) 6,83 - 7,^2 (UH, m, aromatische protonen)
Voorbeeld LXXXII
20 2*,ί1-dichloorfenyl 1 -amidino-l|-piperidinebutyraat .hydrochlo ride
Men voegde 18 ml droge pyridine toe aan een mengsel van 5 g 1-amidino-it-piperidineboterzuur.hydrochloride, 25 ml droge dimethylformamide en 10,7 g bis-(2,dichloorfenyl)sul- 25 fiet in een ïjsbad en roerde het verkregen mengsel 1 uur bij kamertemperatuur. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en waste het verkregen residu een aantal malen met ether en behandelde, ter verkrijging van kristallen, met ethylacetaat. Men waste de kristallen achtereenvolgens met 30 ethylacetaat, ether en aceton en herkristalliseerde vervolgens uit een mengsel van isopropanol en ether, waardoor men b,2 g (opbrengst: b9 %) 2’,U'-dichloorfenyl 1-amidino-^-piperidine-butyraat.hydrochloride als een geel poeder met een smeltpunt van 122-121f-° C verkreeg.
35 8202109 -63- KBr 1 IRO cm"" : 1770 max NMR(CD30D) £: 1 ,00 - 2,00 (9H, m, p-Hg, y-Hg, 3-Hg, 4-H en 5 5-Hg) 2,60 (2H, t, J=tHz,0(-H ) 2,80 - 4,00 (4ïï, m, 2-H , 6-H ): 7,00 - 7j50 (3H, m, aromatische protonen)
10 Voorbeeld LXXXIII
21-cinnamoylfenyl 1-amidino-4-niperidinepropionaat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 5 g 1-amidino-4-piper-idinepropionzuur.hydrochloride, 4,8 g 2,-hydroxyehaleon, 4,4 15 g Ν,ϊί'-dicylcohexylcarbodiinn.de en 30 ml droge pyridine 46 uren bij kamertemperatuur. Ma verwijdering van eventueel aanwezige onoplosbare materialen verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk, waardoor men een gele olie verkreeg.
Door wassen van deze olie met ethylacetaat verkreeg men een 20 gomachtig materiaal, dat men oploste in water. Daarna voegde men diethylether aan het mengsel toe, roerde het verkregen mengsel en liet het in de kou een nacht staan. Het verkregen vaste produkt werd een aantal malen gewassen met diethylether en daarna met water, waardoor men 1,8 g 2'-cinnamoylfenyl 1-25 amidino-4-piperidinepropionaat.hydrochloride als een wit poeder met een smeltpunt van 103-105° C verkreeg.
Or IR Ό cm : 1765, I66O (C=0) max 30 MMR(CD30D)f; 0,9 - 4,0 (13H, m, ö CHgCEg) 6,6 - 7,6 (11H, m, -CH=CH- en aromatische protonen) .
35 Voorbeeld hxmv 8202109 -6U- 2' - ($-fenylcarbonyl)ethenylfenyl l-amidinó-ll-piperidinepropio-naat.hydrochloride
Men roerde een mengsel van 5 g l-amidino-^-piper-idinepropionzuur.hydrochloride, U,8 g 2-hydroxyehalcon, U,ij· g 5 dicyclohexylc arbodiimide en 30 ml droge pyridine hè uren bij kamertemperatuur. Na affiltreren van eventueel aanwezige onoplosbare materialen verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk, waardoor men een olieachtig produkt verkreeg.
Dit werd gewassen met ethylacetaat, waardoor men een gomachtig 10 materiaal verkreeg, dat daarna in water werd opgelost. Men voegde aan dit mengsel ethylacetaat toe, roerde het verkregen een mengsel en liet het/nacht in de kou staan. Het verkregen vaste produkt werd een aantal malen gewassen met diethylether en vervolgens met water, waardoor men 3 g (opbrengst: 32,3 %) 2,-{β-15 fenylcarbonyl)ethenylfenyl 1-amidino-U-piperidinepropionaat.
hydrochloride als gele naalden met een smeltpunt van 85° C verkreeg.
\ ^ 1
IrO cm : 1755, 1660, (C=o) max 20 NMR(CD30D) £: 1,0 - 3,66 (13H, m, N^-CHgCHg-) 6,5 - 8,0 (11H, m, -CH=CH- en aromatische protonen) 25
Voorbeeld LXXXV
U1-(β-dlfenylmethyloxycarbonyl)ethenylfenyl 1-amidino-ί—piper-idinepropionaat.hydrochloride
Men loste 9,9 g van de difenylmethylester van p-30 coumarinezuur, bereid uit p-coumarinezuur en difenyldiazomethaan, op in J0 ml droge pyridine. Daarna voegde men aan deze oplossing 6,¼ g 1-amidino-^-piperidinepropionzuur.hydrochloride en 5,6 g Ν,N-di cyclohexy1carbodi imide toe en roerde het verkregen mengsel drie dagen bij kamertemperatuur en een nacht bij ^5° C.
35 Vervolgens voegde men aan het reaktiemengsel 1,¼ g N,N-dicyclo- 8202108 -65- hexyl carbodiimide toe en roerde het mengsel een nacht hij 1+5° C. Na afkoelen werden de afgescheiden kristallen afgefil-treerd en een aantal malen gewassen met koude pyridine, daarna met ethylacetaat en tenslotte met ether en vervolgens 5 aan de lucht hij kamertemperatuur gedroogd. De kristallen werden geroerd in 100 ml dichloormethaan en eventueel aanwezige onoplosbare materialen werden afgefiltreerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en ter verkrijging van kristallisatie voegde men ether aan het residu toe. De kristallen 10 werden gewassen met ethylacetaat en daarna met ether en aan de lucht gedroogd, waardoor men 6,1+ g (opbrengst 1+3 %) !+'-(/?-dif enylmethyloxycarbonyl) -ethenylf enyl 1 -amidino-U-piperidine-propionaat.hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 135-138° C verkreeg.
15 KBr IR 0 cm : 1710, 1760* (C=0) max NMR(CDC13) ί : 1,10 - U,3l+ (13H, m, piperidine, -(¾)^)
6,1+6 (1H, d, J=16 Hz, J
II
20 6,96 (1H, s, COOCH') 6,80 - 7,70 (ll+H, m, aromatische protonen) V=^C0 7,67 (1Ή, d, J= 16 Hz, H/“ )
Voorbeeld DXXXVI
1+f - (Z^-carboxy) ethenylf enyl 1 -amldino-l+-piperidinepropionaat.
25 hydrochloride
Men loste 2,6 g 1+'-(j?-difenylmethyloxycarbonyl)-ethenylfenyl 1-amidino-l+~piperidinepropionaat.hydrochloride op in 50 ml mierezuur en roerde deze oplossing 2 uren bij 1+0° C. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde 30 druk en voegde, ter verkrijging van kristallen, ether aan het residu toe. Men waste de verkregen kristallen een aantal malen met ether, waardoor men 1,7 g (opbrengst: 9h %) !+'-(j^-carboxy)-ethenylf enyl 1 -amidino-l+-piperidinepropionaat .hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 2^+9-250° C ver-35 kreeg.
8202109 -66- . KBr 1 ^ IR\) cm"* : 1695, 17^5 (C=0), 1625 (C^ )
max N
RMR(CD3OD) &: 1,00 - l*,3l* (13H, m, piperidine, -(CE^)^-) 5 6,1*5 (1H, d, J=i6 Hz, =ς-—coo)
> H
7,68 (1H, d, J=16 Hz, H. )
Ts0k - 7,82 (1*H, m, aromatische protonen) 10
Voorbeeld LXXXVII
2 * -methoxy-1*1 -(/^-difenylmethoxy carbonyl) ethenylfenyl 1 -amidino-l*-piperi dinepr opi onaat .hydro chlori de
Men roerde een mengsel van 6 g 1-amidino-U-piper-15 idinepropionaat.hydrochloride, 10 g van de difenylmethylester van l+-hydroxy-3-methoxykaneelzuur, 5,6 g N,N'-dicyelohexylcarbo-diimide en 50 ml droge dimethylformamide 66 uren bij kamertemperatuur en daarna nog een uur bij 60° C. Na affiltreren van eventueel aanwezige onoplosbare materialen verwijderde 20 men het oplosmiddel, waardoor men een olieachtig produkt ver kreeg. Dit produkt werd behandeld met ethylacetaat en diethyl-ether, hetgeen een vast produkt opleverde. Door toevoegen van water aan dit vaste produkt trad kristallisatie op. De kristallen werden eerst gewassen met aceton en daarna met diethyl-25 ether en herkristalliseerd uit een mengsel van methanol en diethylether, waardoor men 2,8 g (opbrengst 19,1* %) 2'-methoxy-1*' - (β-dif enylmethoxy carbonyl) ethenylfenyl 1 -amidino-l*-piperidine-propionaat.hydrochloride als een wit poeder met een smeltpunt van 118-120° C verkreeg.
30 x KBr 1 IRO cm : 1760, 1720 (C=0) max MR(CD30D) é : 0,9 - 1*,θ6 (13H, m, -/ ^.CH^CH^) 35 3,61 (3H, s, 0CH3) 8202109 -67- 6,50 (1H, d, J=16 Hz, =CH.-COO) 1 6,75 OH, s, COOCH.^ ) 6,9¾ - 7,30 (13K, ju, aromatische protonen) 7,5¾ (1H, d, J=16 Hz, -CH=) 5
Voorbeeld LXXXVIII
1» ,-($-hydroxycarbonylethepyl)~2 '-methoxyfenyl 1 -amidino-U-piper-idinepropionaat.hydrochloride
Men roerde een oplossing van 1,6 g 21-methoxy-^'-10 (|3-difenylmethoxycarbonyl)ethylfenyl 1-amidino-U-piperidine-propionaat.hydrochloride en 30 ml mierezuur 1 uur hij 50° C.
Ha concentreren en afkoelen van het reaktiemengsel voegde men aan het residu een voldoende hoeveelheid diethylether toe. Men liet een mengsel .een nacht in de kou staan, -waardoor kristalli-15 satie optrad. De verkregen kristallen werden gewassen met diethylether en aan de lucht gedroogd, waardoor men 1,1 g U'-(|?-hydroxycarbonylethenyl)-2'-methoxyf enyl 1 -ami dino-^-piper-idinepropionaat.hydrochloride als een wit poeder met een smeltpunt van 198-200° C verkreeg.
20 KBr IR-υ cm : I7I1O, 1720 (C=0) max HMR(CF3C00H) Γ: 1,00 - if,10 (13H, m, O CH2CH2~^ 25 3,81 (3H, s, -0C|) 6,hj (1H, d, J=16 Hz, =CHC00) 7,78 (1H, d, J=16 Hz, -CH=) 8,15 - 8,50 (3H, m, aromatische protonen)
30 Voorbeeld LXXXIX
¾’-ally1-2’-methoxyfenyl 1-amidino-^-piperidinepropionaat.hydrochloride
Men loste een mengsel van 2,0 g 1-amidino-^-piper-idinepropionzuur.hydrochloride en 1,¾ g eugenol op in 30 ml 35 droge pyridine. Daarna voegde men aan deze oplossing 1,75 g H,H*- 8202109 1 v- -68- dicyclohexylcarbodiimide toe en roerde het verkregen mengsel 5 dagen hij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men 1,0 g h,hT-dicyclohexylcarbodiimide aan het reaktiemengsel toe en roerde het verkregen mengsel een nacht bij Uo° C. ha affiltreren 5 van eventueel aanwezige onoplosbare materialen concentreerde men het filtraat onder verminderde druk. Vervolgens voegde men aan het residu 50 ml water toe en liet de oplossing twee dagen staan, waardoor kristallisatie optrad. Men waste de verkregen kristallen met een kleine hoeveelheid water en daarna met 10 ether en droogde ze, waardoor men 1,35 g (opbrengst: h2 %) U' -ally 1-2T -methoxyf enyl 1 -amidino-U-piperidinepropionaat .hydrochloride als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 83-86° C verkreeg.
KBr y/E
15 IET) cm : 1625 (CN ), 1755 (C=0)
max N
HMR(CDC13) ï : 1,00 - U,3U (13Ξ, m, HN VCH^H^) 3,36 (2ÏÏ, d, CHg^·) 3,80 (3H, s, -0-CH ) 20 b,92 - 5,24 (2H, a, -CE^C^CE^ 5,72 - 6,16 (1ÏÏ, m, -CH2-CH=CH2) 6,6k - Js0k (3H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld XG
25 1 -amidino-3-~prperidinecarbonzuur .hydrochloride
Men voegde 22 g s-methylisothioureum 0,5 zwavelzuur onder koelen met ijs toe aan een oplossing van 6,5 g natrium-hydroxyde en 120 ml water. Daarna voegde men aan het mengsel 20 g nipecotinezuur toe en roerde het verkregen mengsel 1*0 30 uren bij kamertemperatuur. Ter verkrijging van kristallen werd het reaktiemengsel gefiltreerd. De kristallen werden achtereenvolgens gewassen met koud water, aceton en ether. Vervolgens werden de kristallen opgelost in 110 ml 1h zoutzuur en de verkregen oplossing werd k5 minuten geroerd bij kamertempera-35 tuur. ha affiltreren van eventueel aanwezige onoplosbare materi- 8202109 <· -69- alen werd het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd, waardoor men een wit poeder verkreeg, dat men oploste in methanol. Ter verkrijging van kristallen voegde men aan de oplossing ether toe, die daarna werden gewassen met ether, 5 waardoor men 10 g 1-amidino-3-piperidinecarbonzuur.hydrochloride als een wit poeder met een smeltpunt van 23**-236° C verkreeg.
KBr IR 0 cm"1: 1710 (C=0) max 10 KMR(CI>30D) S: 1,**0 - 3,80 (9Ξ, m, piperidineprotonen)
Voorbeeld XCI
fenyl 1-amidino-3-piperidinecarboxylaat .hydrochloride
Men roerde een mengsel van 3 g 1-amidino-3-piper-15 idinecarbonzuur.hydrochloride, 1,b g fenol, 3 g dicyclohexyl- carbodiimide en **0 ml droge pyridine twee dagen bij kamertemperatuur. Ra verwijdering van eventueel aanwezige onoplosbare materialen verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk, waardoor men een lichtgele olie verkreeg. Men waste deze 20 olie twee malen met ethylacetaat, waardoor men een wit poeder verkreeg, dat men waste met droge ether en daarna onder verminderde druk droogde. Aldus verkreeg men 3 g fenyl 1-amidino-3-piperidinecarboxylaat.hydrochloride als een hygroscopisch wit poeder met een smeltpunt van ^k-60° C.
25 \ KBr 1 IR'1' cm" : 1750 (C=o) max KMR(CD30D) 1,1*0 - **,00 (9H, m, piperidineprotonen) 6,80 - 75**0 (5ÏÏ, m, aromatische protonen) 30
Voorbeeld XCII
** ’ -methoxyf enyl 1 -amidino-3-piperidinecarboxylaat .hydrochloride Men roerde een mengsel van 2 g 1-amidino-3-piper-idinecarbonzuur.hydrochloride, 1,2 g p-methoxyfenol, 2 g di-35 cyclohexylcarbodiimide en 30 ml droge pyridine twee dagen bij 8202109 -70- kamertemperatuur. Na verwijdering van eventueel aanwezige , onoplosbare materialen verwijderde men.bet oplosmiddel onder verminderde druk. Aldus verkreeg men een olieachtig produkt, dat men onder koelen met ijs waste met ethylaeetaat, waardoor 5 men een vast produkt verkreeg. Dit vaste produkt werd opgelost in methanol en eventueel aanwezige onoplosbare materialen werden afgefiltreerd. Men voegde aan de oplossing ether toe en liet het verkregen mengsel een nacht staan in de koude.
De aldus verkregen kristallen werden gewassen met ether en 10 daarna gedroogd, waardoor men 2,5 g (opbrengst: 83 %) V-metho- xyfenyl 1-amidino-3-piperidinecarboxylaat.hydrochloride als een lichtoranje poeder met een smeltpunt van 1U0-1U3° C verkreeg .
.KBr 15 IR v cm : 17^0 (C=0) max NMR(CD^OD) ^: 1,50 - 4,00 (9Ξ, m, piperidineprotonen) 3,70 (3H, s, 0CH3) .
6,50 - 7,00 {ka, m, aromatische protonen) 20
Voorbeeld XCIII
4'-methylfenyl 1-amidino-3-t>i'peridinecarboxylaat.hydrochloride Men roerde een mengsel van 3 g 1-amidino-3-piper-idinecarbonzuur, 5,6 g bis-(p-methylfenyl)sulfiet, 15 ml droge 25 dimethylformamide en 5 ml droge pyridine 2,5 uur bij kamer temperatuur. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk, waste het verkregen residu een aantal malen eerst met ethylaeetaat en daarna met ether en droogde onder verminderde druk, waardoor men 3,2 g (opbrengst: Jk %) k’-methylfenyl 30 1-amidino-3-piperidinecarboxylaat.hydrochloride als een hygros- copisch, lichtoranjekleurig poeder met een smeltpunt van 103-110° C verkreeg. Door wassen van dit poeder met ether verkreeg men een poeder met een smeltpunt van 138-140° C. v KBr -1 IR'V cm : 1760 (C=0) max 8202109 -71- MR(CD^OD)^: 1,50 - k,00 (9H, m, piperidineprotonen) 2,32 (3H, s, CH3) 6,90 - 7,U0 (UH, m, aromatische protonen)
5 Voorbeeld XCIV
k1 - chloorf enyl 1 -amidino-3-'piperidineearboxylaat. hydrochloride Men volgde dezelfde methode als beschreven in voorbeeld XCIII, onder toepassing van 3 g 1-amidino-3-piperidine-carbonzuur.hydrochloride, 6,6 g bis-(p-chloorfenyl)sulfiet, 10 15 ml droge dimethylformamide en 5 ml droge pyridine, vaardoor men 2,9 g (opbrengst 6h %) 41-chloorfenyl 1-amidino-3-piperidine-carboxylaat.hydrochloride als een lichtoranje poeder met een smeltpunt van 160-163° C verkreeg.
KBr - 15 IR^ cm : 1760 (C=0) max UMRiCD^OD) δ": 1,6θ - k,00 (9H, m, piperidineprotonen) 7y08 - 7S50 (l)H, m, aromatische protonen)
20 Voorbeeld XCV
21,k1-dichloorfenyl l-amidino-3-bineridinecarboxylaat.hydrochloride
Men paste dezelfde verkvijze toe als beschreven in voorbeeld XCIII, onder toepassing van 3,1 g 1-amidino-3-piper-25 idinecarbonzuur.hydro-chloride, 8,1) g bis-(2,U-dichloorfenyl)- sulfiet, 15 mg droge dimethylformamide en 5 ml pyridine, waardoor men 1,8 g (opbrengst: 3k %) 2’, V -di chloorf enyl 1-amidino-3-piperidinecarboxylaat.hydrochloride als een vit poeder met een smeltpunt van 161)-166° C verkreeg.
30 KBr 1 IR u cm" : 1760 (C = 0) max ÏÏMRiCD^OD) ^ : 1,50 - 1)-,00 (9H, m, piperidineprotonen) 7,20 - 7»00 (3H, m, aromatische protonen) 35 8202109 -72-
Voorbeeld XCVI
U1-t,butylfenyl 1-amidino-3-piperidinecarboxylaat.hydrochloride : Men paste dezelfde -werkwijze toe als beschreven in voorbeeld XCIII, onder toepassing van 1 g 1-amidino-3-piper-5 idinecarbonzuur.hydrochloride, 2 g bis-(p-t.butylfenyl)sulfiet, 5 ml droge dimethylformamide en 1,5 ml droge pyridine, waardoor men 0,9 g (opbrengst: 56 %) V-t.butylfenyl 1-amidino-3-piper-idinecarboxylaat.hydrochloride als een wit poeder met een smeltpunt van 178-182° C verkreeg.
10 \ mr -1 IR'v cm : 1750 (0=0) max HMR(CD 0D) S: 1,3ij. (9H, s, C(CH ) ) 1,60 - 00 (9H, m, piperidineprotonen) 15 6,90 - 7,50 (UH, m, aromatische protonen) 8202109

Claims (7)

1. Verbindingen met formule 1 of een zout daarvan, waarin R een waterstofatoom, een naftyl-, indanyl-, tetrahydro-naftyl- of pyridylgroep of een fenylgroep die 1 t/m 3 sub-stituenten gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom 5 en een alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, alkanoyl-, cyaan-, formyl-, trifluormethyl-, fenyl-, fenylalkyl-, alkanoylamino-, amino-sulfonyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, benzoylvinyl-, fenylvinylcarbonyl-, carboxyvinyl- en difenyl-methyloxycarbonylvinylgroep (kan bevatten, A een zuurstof- of 10 zwavelatoom en n een geheel getal van 0-3 voorstellen, onder de voorwaarde dat indien n het gehele getal 0 is, R geen waterstofatoom kan zijn.
2. Verbindingen met formule 1a_ of een zout daarvan, waarin R een .waterstofatoom, een naftyl-, indanyl-, tetrahydro- 15 naftyl- of pyridylgroep of een fenylgroep die door 1 t/m 3 sub- stituenten gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom en een alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, alkanoyl-, cyaan-, formyl-, trifluormethyl-, fenyl-, fenylalkyl-, alkanoylamino-, aminosulfonyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, 20 benzoylvinyl-, fenylvinylcarbonyl-, carboxyvinyl- en difenyl-methyloxycarbonylvinylgroep gesubstitueerd kan zijn, A een zuurstof- of zwavelatoom en n een geheel getal van 0-3 voorstellen, onder de voorwaarde dat indien n het gehele getal 0 is, R geen waterstofatoom kan zijn.
3. Verbindingen met formule 1a of een zout daarvan, waarin n = 2 en A = zuurstof en R een naftyl-, indanyl-, tetra-hydronaftyl- of pyridylgroep of een fenylgroep die door 1 t/m 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom en een alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, alkanoyl-, cyaan-, for-30 myl-, trifluormethyl-, fenyl-, fenylalkyl-, alkanoylamino-, aminosulfonyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, benzoylvinyl-, fenylvinylcarboxyl-, carboxyvinyl- en difenyl-methyloxycarbonylvinylgroep gesubstitueerd kan zijn, voorstelt. 8202109 hf Λ- -7^- U. Werkwijze voor het bereiden ran een verbinding met formule 2, waarin m een geheel getal van 1 t/m 3 is, of een zout daarvan, door reaktie van een verbinding met formule 3, waarin m een hiervoor aangegeven betekenis heeft, met 5 een alkylisoureum of alkylisothioureum.
5. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding sof een zoutmaatnrf.ru met formule Vb,I,waarin R' een naftyl-, mdanyl-, tetrahydro- naftyl- of pyridylgroep of een fenylgroep die door 1 t/m 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit een halogeen-\ 10 atoom en een alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, alkanoyl-, cyaan-, formyl-, trifluormethyl-, fenyl-, fenylalkyl-, alkanoylamino-, aminosulfonyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, benzoylvinyl-, fenylvinylcarbonyl-, carboxyvinyl- en difenyl-methyloxycarbonylvinylgroep gesubstitueerd kan zijn, voorstelt, 15 met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 2, waarin neen geheel getal van 0 t/m 3 voorstelt, of een reaktief derivaat daarvan, laat reageren met een verbinding met formule 5, waarin R'' een naftyl-, indanyl-, tetrahydronaftyl-, of pyridylgroep of een fenylgroep die door 1 t/m 3 substituenten 20 gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom en een alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, alkanoyl-, cyaan-, formyl-, tri-fluormethyl-, fenyl-, fenylalkyl-, alkanoylamino-, aminosul-fonyl-, alkoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, benzoylvinyl-, fenylvinylcarbonyl- en difenylmethyloxycarbonylvinylgroep 25 gesubstitueerd kan zijn en A een zuurstof- of zwavelatoom voorstellen, of een sulfietderivaat daarvan, en hydrogeneert met katalytisch geaktiveerde waterstof en eventueel de aldus verkregen verbinding waarin R'' een benzyloxycarbonyl- of difenylmethyloxycarbonylgroep voorstelt omzet in de overeen-30 komstige verbinding waarin R’ een carboxyfenylgroep is.
6. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen met formule 1, waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, en/of een 35 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, in een voor farmaceu- 8202109 V -75- % tische toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.
7. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.
8. Gevormde farmaceutische preparaten, vervaardigd 5 onder toepassing van de werkwijzen volgens conclusies 6 en 7· f / 8202109
NL8202109A 1981-05-25 1982-05-24 Nieuwe amidinopiperidinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. NL8202109A (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7814281 1981-05-25
JP7814381A JPS57193456A (en) 1981-05-25 1981-05-25 Novel amidinopiperidine derivative and its preparation
JP56078142A JPS57193457A (en) 1981-05-25 1981-05-25 Amidinopiperidine derivative and its preparation
JP7814381 1981-05-25
JP13085681A JPS5832865A (ja) 1981-08-22 1981-08-22 新規なアミジノピペリジン誘導体およびその製造法
JP13085681 1981-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8202109A true NL8202109A (nl) 1982-12-16

Family

ID=27302625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8202109A NL8202109A (nl) 1981-05-25 1982-05-24 Nieuwe amidinopiperidinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4433152A (nl)
KR (1) KR880002273B1 (nl)
AR (1) AR242560A1 (nl)
BR (1) BR8203060A (nl)
CA (1) CA1188302A (nl)
CH (1) CH654298A5 (nl)
DE (1) DE3219614A1 (nl)
ES (1) ES512519A0 (nl)
FR (1) FR2506306B1 (nl)
IT (1) IT1157014B (nl)
MX (1) MX158198A (nl)
NL (1) NL8202109A (nl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
FR2603583B1 (fr) * 1986-09-05 1988-12-09 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperidine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
IT1231238B (it) * 1987-09-21 1991-11-26 Angeli Inst Spa Derivati ammidinici
TW201303B (nl) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
EP0542363A3 (en) * 1991-11-14 1993-07-14 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
WO1993014077A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
TW223629B (nl) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
US5637599A (en) * 1994-06-17 1997-06-10 Corvas International, Inc. Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors
US5932733A (en) * 1994-06-17 1999-08-03 Corvas International, Inc. 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors
US5658930A (en) * 1994-12-13 1997-08-19 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
HUP9802764A3 (en) * 1995-09-29 2000-03-28 Dimensional Pharm Inc Guanidino protease inhibitors
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
HUP9902256A3 (en) * 1995-12-29 2000-01-28 Dimensional Pharm Inc Amidino protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
DE69721239T2 (de) 1996-10-07 2004-01-29 Koei Chemical Co Verfahren zur hesrtellung von säuresalzen aus gamma(piperidyl)buttersäure

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3189601A (en) * 1964-01-10 1965-06-15 Ciba Geigy Corp N, n-alkylene-imino-lower alkanoamidine compounds
US3933797A (en) * 1972-02-22 1976-01-20 Pfizer Inc. 6-[α-(ω-QUANIDINOALKANOYLAMIDO)ACYLAMIDO]PENICILLANIC ACIDS
US3979398A (en) * 1973-02-08 1976-09-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Sulphoxides
US3972872A (en) * 1974-09-23 1976-08-03 Pfizer Inc. 6-[α-(ω-Guanidinoalkanoylamido)acylamido]penicillanic acids

Also Published As

Publication number Publication date
IT1157014B (it) 1987-02-11
ES8307218A1 (es) 1983-07-01
KR880002273B1 (ko) 1988-10-21
CH654298A5 (fr) 1986-02-14
MX158198A (es) 1989-01-16
FR2506306A1 (fr) 1982-11-26
IT8267668A0 (it) 1982-05-24
AR242560A1 (es) 1993-04-30
US4433152A (en) 1984-02-21
CA1188302A (en) 1985-06-04
KR830010072A (ko) 1983-12-26
FR2506306B1 (fr) 1985-12-06
ES512519A0 (es) 1983-07-01
DE3219614C2 (nl) 1990-10-04
BR8203060A (pt) 1983-05-10
DE3219614A1 (de) 1982-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8202109A (nl) Nieuwe amidinopiperidinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
US5543423A (en) Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
RU2163237C2 (ru) 4-арил-1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
AP781A (en) Amino acid derivatives with multi-drug resistance activity, compositions and uses thereof and processes for preparing said derivatives.
AU656069B2 (en) Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds therefor
JPS6056705B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物の製造法
JPH0647589B2 (ja) キヌクリジン誘導体及びその組成物
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
JPH0720955B2 (ja) 新規イソキノリンスルホンアミド
JP3081345B2 (ja) 新規抗ビールス化合物
US4957927A (en) (Diarylmethoxy alkyl)-1-pyrrolidines and piperidines having cardiovascular activity
PT86082B (pt) Processo para a preparacao de agentes di-hidropiridinicos anti-alergicos e anti-inflamatorios
CA1240325A (en) 4-amino-2-piperidinoquinazolines
OHNO et al. Synthesis of asymmetric 4-aryl-1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-3, 5-pyridinedicarboxylates with vasodilating and antihypertensive activities
Oinuma et al. Synthesis and biological evaluation of substituted benzenesulfonamides as novel potent membrane-bound phospholipase A2 inhibitors
Tenthorey et al. New antiarrhythmic agents. 6. Quantitative structure-activity relationships of aminoxylidides
US4275219A (en) Novel process and intermediates useful in the preparation of sympathomimetic amines
US5965745A (en) Indole carbamates as leukotriene antagonists
JPH06340655A (ja) チオキサンテノン抗腫瘍薬
DE3785695T2 (de) 1,4-dihydropyridinderivate.
DE3779813T2 (de) 1,4-dihydropyridinderivate.
WO1996016942A1 (fr) Derives de pyridine
Archer et al. 4-[(Aminoalkyl) amino]-1, 2-dimethoxynaphthalenes as antimalarial agents
JPS6239571A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
FI70212B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-aminoalkyl-5-pyridinoler

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed