DE3219614A1 - Amidinopiperidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Amidinopiperidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
-γ-
Die Erfindung betrifft neue Aminopiperidinderivate und ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.
Hamanka und Frnest, S. haben berichtet, daß 1-Amidino-3-piperidincarbonsäure
und i-Amidino-4-piperidincarbonsäure brauchbar als Materialien für synthetische Penicilline
sind (US-PSen 3 870 709, 3 933 797 und 3 972 872) Jedoch wurden keine Untersuchungen hinsichtlich der
pharmakologischen Wirkung der 1-Amidine—3-piperidin-
carbonsäure unternommen.
20
20
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden zahlreiche Amidinopiperidinderivate untersucht.
Dementsprechend ist ein Gegenstand der Erfindung die Bereitstellung neuer Amidinopiperidinderivate, die stark
inhibierende Wirkungen auf eine Komplementreaktion eine Entzündung, bewirkt durch eine allergische Reaktion,
und die Blutplättchenaggregation aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung dieser Amidinopiperidinderivate
.
Diese und andere Gegenstände der Erfindung, die sich aus 35
dem folgenden ergeben, können erreicht werden durch die
-j-
Bereitstellung von Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch brauchbaren Salzen davon
H2N ^-^^(^2 JnCO-A-R
1^ worin R ein Wasserstoffatom, eine Naphthyl-, Indanyl-,
Tetrahydronaphthyl- oder Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt
aus der Gruppe von einem Wasserstoffatom, und
einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Cyano-, Formyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, Alkanoylamino-,
Aminosulfonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzoylvinyl-, Phenylvinylcarboxyl-,
Carboxyvinyl-, und Diphenylmethyloxycarbonylvinylgruppe, bedeutet, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt
und η eine ganze Zahl von O bis 3 bedeutet, mit der Maßgabe,
daß, wenn η die ganze Zahl 0 darstellt, R kein Wasserstoffatom ist. Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen
der Formel I ausgezeichnete inhibierende Wirkungen auf eine Komplementreaktion, auf Entzündungen,
bewirkt durch eine allergische Reaktion, und auf die Blutplättchenaggregation aufweisen.
Insbesondere die Verbindungen der Formel Ia und pharmazeutisch brauchbare Salze davon
C-N V-< CH2JnCO-A-R (Ia)
H2N .
worin R wie vorstehend definiert ist, weisen eine aus-
9 32196U
-1-
gezeichnete pharmakologische Wirkung wie vorstehend
diskutiert auf.
Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.
R kann in der Formel I ein Wasserstoffatom, eine Naphthyl-,
Indanyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen
kann, aus-gewählt aus der Gruppe eines Halogenatoms und einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Cyano-,
Formyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, Acetamino-, Sulfonylamino-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,
Benzoylvinyl-, Phenylvinylcarbonyl-, Carboxyvinyl- und Dipehnylmethyloxycarbonylvinylgruppe, bedeuten. Geeignete
Beispiele für die Phenylgruppe für R umfassen Phenyl-, p-M^thylphenyl-, o-Methylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-,
2,6-Dimethylphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, p-Isopropylphenyl-,
p-t-Butylphenyl-, p-Cyclohexylphenyl-, p-Chlorphenyl-,
p-Fluorphenyl-, p-Bromphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-,
2-Chlor-4-t-butylphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Äthoxyphenyl-,
p-Propoxyphenyl-, o-Allylphenyl-, 4-Allyl-2-methoxyphenyl-,
p-Acetylphenyl-, p-Propanoylphenyl-,
o-Propanoylphenyl-, p-Cyanophenyl-, o-Cyanophenyl-,
p-Formylphenyl-, o-Formylphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-,
p-Phenylphenyl-, o-Phenylphenyl-, p-Aminosulfonylphenyl-,
o-Aminosulfonylphenyl-, p-Acetaminophenyl-, o-Acetaminophenyl-,
4-Formyl-2-methoxyphenyl-, p-Benzylphenyl-, p-(oc, «--Dimethylbenzyl)-phenyl-, p-Carboxyphenyl-,
ow p-Methoxycarbonylphenyl-, o-Benzyloxycarbonylphenyl-,
o-Carboxyphenyl-, o-Cinnamoylphenyl-, o-(ß-Phenylcarbonyläthenyl)
-phenyl-, p-(ß-Diphenylmethyloxycarbonyl)-äthenylphenyl-, p-(ß-Carboxy)-äthenylphenyl-, 3-Methoxy-4-(ß-carboxyäthenyl)-phenylgruppe
und dgl. Andere geeignete Gruppen für R umfassen 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 5-Indanyl-,
5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-, 3-Pyridyl-
32196U
gruppe und dgl.
A kann in der Formel I ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sein und η ist eine ganze Zahl von 0 bis 3. Wenn jedoch
η eine ganze Zahl von 0 ist, darf R kein Wasserstoffatom
sein.
Pharmazeutisch brauchbare Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind Säuresalze, die sich von Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoff säure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl- ableiten.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel II
C-N Λ (II)
N—/^
H w-^ N—/^(CH) COOH
2 2 m
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, hergestellt
durch Reaktion von Verbindungen der Formel III, 25
HN J> (III)
v ^(CH-) COOH
i m ι
ou worin m wie vorstehend definiert ist, mit einem Alkylisoharnstoff
oder Alkylthioharnstoff oder einem Salz davon.
Diese Reaktion wird durchgeführt unter Rühren bei Raumtemperatur während 5 bis 20 h in Anwesenheit von Natrium-
4o 32196U
hydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder dgl. Die Verbindungen der Formel III werden hergestellt
durch Hydrieren der entsprechenden Pyridylcarbonsäure oder Pyridylfettsäure in Anwesenheit eines Katalysators
wie Platin.
Die Verbindungen der Formel Ib und pharmazeutisch brauchbare Salze davon
^C-N J (Ib)
H N^ ^—^(CH-) CO-A-R'
worin R1 eine Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-
oder Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Stubstituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der
Gruppe von einem Halogenatom und einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Cyano-, Formyl-, Trifluormethyl-,
Phenyl-, Phenylalkyl-, Alkanoylamino-, Aminosulfonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,
Benzoylvinyl-, Phenylvinylcarbonyl-, und Diphenylmethyloxycarbonylvinylgruppe
bedeutet und A und η wie vorstehend definiert sind, werden hergestellt durch Reaktion
von Verbindungen der Formel IV
H-N-' \—T^(CH,) COOH
C-N Λ (IV)
worin η wie vorstehend definiert ist oder von reaktiven Derivaten davon mit Verbindungen der Formel V
AA " 32196U
R'-A-H (V)
worin R* und Λ wie vorstehend definiert sind, oder
Sulfitderivaten davon.
Geeignete reaktive Derivate der Verbindungen der Formel IV umfassen Säurehalogenide, wie Säurechlorid, Säurebromid
und dgl. und gemischte Anhydride von Athylchlorformiat. Geeignete Sulfitderivate der Verbindungen der
Formel V umfassen Diarylsulfitderivate, wie Diphenylsulfit,
Bis-(p-chlorphenyl)-sulfit und dgl.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V wird durchgeführt unter Rühren
bei Raumtemperatur während 1 bis 20 h. Geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Pyridin und dgl.
Die Reaktion der reaktiven Derivate der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V wird bewirkt
durch Rühren bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel,
die verwendet werden können, umfassen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin, Dichlormethan,
Dichloräthan, Chloroform, Acetonitril und dgl. In solchen Fällen ist es manchmal empfehlenswert, ein säurebindendes
Mittel, beispielsweise Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin zu verwenden.
Wenn die Verbindungen der Formel IV direkt umgesetzt werden ohne Umwandlung in reaktive Zwischenprodukte davon,
wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, beispielsweise Carbodiimid, wie
Dicyclohexylcarbodiimid oder einer Lewis-Säure, wie Phosphoroxychlorid oder Bortrifluorid, durchgeführt.
Al 32196U
-•9-
Die Reaktion wird erzielt unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Toluol, Xylol oder
Dimethylformamid, einem vorstehend erwähnten Lösungsmittel oder einem Gemisch davon, bei einer Temperatur
von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Von den Verbindungen der Formel I kann, wenn eine Verbindung mit einer Carboxyphenyl- oder Carboxyvinylphenylgruppe
gewünscht wird, eine Verbindung, erhalten mit einer Benzyloxycarbonyl-, oder Diphenylmethyloxycarbonylvinylgruppe,
in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium-Kohle, hydriert werden. Darüberhinaus
können geeignete Säuresalze der Verbindungen der Formel I nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert
werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I weisen einige ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen auf. Solche
Verbindungen sind besonders wirksam bei dor Inhibierung einer Komplementreaktion. Die Verbindungen weisen auch
starke Auswirkungen auf die Inhibierung der Inflammation, die durch eine allergische Reaktion bedingt wird, d.h.
die Inhibierung der Arthisreaktion und die Hypersensibilität
vom verzögerten Typ auf. Darüberhinaus sind die Verbindungen sehr wirksam als Inhibitor für die Blutplättchenaggregation.
1. Inhibierung der Hämolyse durch Komplement 30
Ein Gemisch von frischem menschlichen Plasma (oder Meerschweinchenplasma) und einer Lösung der Testprobe
wurde bei 37°C 30 min inkubiert, und das Gemisch wurde anschließend auf 4°C gekühlt. Zu dem Gemisch wurde
ein Geletin-Veronal-Puffer und anschließend eine EA-Suspension
(Schaf-Erythrozyten-Antischaf-Erythrozyten)
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 90 min
bei 37°C inkubiert. Das Gemisch wurde bei 4°C 5 min (2500 UpM) zentrifugiert, und die überstehende
Flüssigkeit wurde auf die Absorptionsfähigkeit bei 541 nm untersucht.
Die inhibitorischen Wirkungen sind in der Tabelle I als 50 % Inhibierungskonzentration (CH50(mM)) dargestellt.
10
10
2, Inhibierung der Hämolyse durch alternativen Komplement-Weg
Ein Gemisch von frischem menschlichem Plasma (oder Meerschweinchenplasma) und einer Testprobenlösung
wurde 30 min bei 37°C inhibiert. Zu dem Gemisch wurde eine Kaninchen-Erythrozytensuspension gefügt, und
das resultierende Gemisch wurde 40 min bei 37°C inkubiert. Zu dem Gemisch wurde EDTA gefügt. Das resultierende
Gemisch wurde 5 min (bei 2500 UpM) zentrifugiert, und die überstehende Flüssigkeit wurde
auf das Absorptionsvermögen bei 413 nm untersucht.
Die inhibitorischen Wirkungen sind in der Tabelle I als 50 %Inhibierungskonzentration (ACH50(mM)) dargestellt.
AH
Tabelle I
Inhibierung der Homolyse durch Komplement
Testverbindung
10 15 20 25 30
| 1 | |
| 2 | |
| 3 | |
| 4 | |
| 5 | |
| 6 | |
| 7 | |
| 8 | |
| Verbindung 1 | |
| 1 | |
| 2 | |
| 3 | |
| 4 | |
| 5 | |
| 6 | |
| 7 | |
| B | |
| 9 | |
| 10 | |
| 1 | |
| 1 | |
| 1 | |
| 1 | |
| 1 | |
| 1 | |
| 1 | |
| 1 |
| CH50 (mM) | ACH50 {mM) |
| 0,44 | 0,40 |
| 0,44 | 0,28 |
| 0,57 | 0,19 |
| 0,17 | 0,25 |
| 0,23 | 0,18 |
| 0,20 | <0,10 |
| 1 < | ^ 0,10 |
| 1/ | 0,31 |
| ^^ | 0,30 |
| 0,67 | 0,26 |
| ^< | 0,30 |
| 0,20 | 0,21 |
| U | 0,17 |
| 0,27 | 0,34 |
| 0,32 | 0,32 |
| 1<f | 0,30 |
| 0,86 | 0,08 |
| 0,26 |
Phenyl-i-amidino-4-piperidincarboxylathydrochlorid
p-Methylphenyl-i-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid
p-Methoxyphenyl-1-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid
32196H
4: p-Chlorphenyl-i-amidino-4-piperidin-
carboxylat-hydrochlorid
5: 2,4-Dichlorphenyl-1-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid
6: p-t-Butylphenyl-i-amidino-4-piperidin-
carboxylat-hydrochlorid 7: Phenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-
hydrochlorid
8: p-Methoxyphenyl-i-amidino-4-piperidin-1^
propionat-hydrochlorid
9: p-Chlorphenyl-1-amidino-4-piperidin-
propionat-hydrochlorid 10: 2,4-Dichlorphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
11: 2-Chlor-4-t-butylphenyl-1-amidino-4-
piperidinpropionat-hydrochlorid 12: p-Acetylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
13: p-Acetaminophenyl-i-amidino-4-piperidin-
20
propionat-hydrochlorid
14: i-Naphthyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-
hydrochlorid
15: 2-Naphthyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-
15: 2-Naphthyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-
hydrochlorid
25
16: p-Fluorphenyl-1-amidino-4-piperidin-
propionat-hydrochlorid
17: p-Aminosulfonylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
18: a-Pyridyl-i-amidino^-piperidinpropionat-30
hydrochlorid
Inhibierung des Ödems durch allergische Reaktion
35
1. Inhibierung des Ödems durch umgekehrte Arthus Reaktion beim Meerschweinchen
32196U
Eieralbumin mit Salzlösung (20 mg/ml/kg) wurde
intravenös in das Vorderglied eines Meerschweinchens injiziert. 15 min später wurden 0,05 ml
Kaninchen-Antieieralbuminserum subkutan in das Hinterteil des Meerschweinchens injiziert. 3 h später
2 wurden die Rötung und die ödemfläche (mm ) gemessen.
Testproben wurden per os 1 h vor der Antigeninjektion
verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II als
prozentuale Inhibierung angegeben.
Tabelle II 15
Inhibierende Wirkung auf die umgekehrte Arthus-Reaktion
| Testverbindung | Dosis (mg/kg,p.o.) |
Inhibierung (%) |
| 6 | 500 | 90,08 |
| 12 | 50 | 49,97 |
| 15 | 50 | 67,26 |
| 17 | 50 | 47,64 |
| 18 | 50 | 63,75 |
| 19 | 50 | 50,16 |
| 20 | 50 | 64,56 |
| 21 | 50 | 55,O7 |
| 22 | 50 | 53,18 |
| 23 | 50 | 41,60 |
| 24 | 50 | 71,52 |
| 25 | 50 | 50,53 |
| 26 | 50 | 67,72 |
| 27 | 50 | 59,41 |
| 28 | 50 | 57,65 |
| 29 | 50 | 49,97 |
| 30 | 50 | 55,70 |
| 31 | 50 | 73,20 |
32196U
Die Verbindungen 6, 12, 15, 17 und 18 sind die
gleichen wie in der Tabelle I angegeben.
Verbindung 19: p-Isopropylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
2O: o-Allylphenyl-i-amidino-4-piperidin-
propiona t-hydrochlor id 21: p-t-Butylphenyl-i-amidino-4-piperidin-
propionat-hydrochlorid 22: ρ- ( cc, «t-Dimethylbenzyl) -phenyl-1 -
amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
23: p-Fluorphenyl-i-amidino-4-piperidin-
23: p-Fluorphenyl-i-amidino-4-piperidin-
propionat-hydrochlorid * 5 24: p-Formylphenyl-i-amidino-4-piperidin-
propionat-hydrochlorid 25: p-Phenylpheny1-1-amidino-4-piperidin-
propionat-hydrochlorid
26: o-Methylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
27: o-Cyanophenyl-1-amidino-4-piperidin-
propionat-hydrochlorid 28: o-Phenylpheny1-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
29: m-Trifluormethylphenyl-i-amidino-4-
piperidinpropionat-hydrochlorid 30: 4-Formyl-2-methoxylphenyl-1-aInidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
31: 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-1-
amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
2. Inhibierung des Ödems vom verzögerten Hypersensibili-
tätstyp bei Mäusen
35
35
Weibliche Mäuse vom Stamm ICR wurden mit BCG (1 rag/Tier)
·:·32196Κ
mit Salzlösung subkutan injiziert in den Rücken jeder
Maus sensibilisiert. Nach 6 Tagen wurde die Dicke des Fußes gemessen, und jedes Tier wurde erneut mit BCG
(1 mg/Tier) mit Salzlösung (subkutan injiziert in die Hinterpfote) sensibilisiert. Die Dicke des injizierten
Fußes wurde erneut gemessen. Die Testproben wurden per os täglich 6 Tage, beginnend mit der Sensibilisierung,
verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle III als prozentuale Inhibierung angegeben.
Tab
ν.
lie III
Inhibierende Wirkung auf den verzögerten Hypersensibilitätstyp
| Testverbindung Dosis (mg/kg/Tag p.o.) |
10 | Inhibierung (%) |
| 6 | 5 | 54,75 |
| •1 | 10 | 30,77 |
| 20 | 10 | 62,67 |
| 21 | 5 | 55,20 |
| η | 10 | 50,23 |
| 22 | 10 | 43,56 |
| 31 | 10 | 60,61 |
| 32 | 10 | 54,69 |
| 33 | 10 | 39,18 |
| 34 | 10 | 48,98 |
| 35 | 10 | 52,24 |
| 36 | 5 | 45,25 |
| It | 33,03 |
32196K
-ΜΙ Die Vorbindungen 6, 20, 21, 22 und 31 waren die
gleichen wie in den Tabellen I und II definiert.
Verbindung 32: 2,4-Dimethylphenyl~1-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid
33: p-Cyclohexylphenyl-i-amidino-4-
piperidincarboxylat-hydrochlorid 34: o-Carboxyphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
35: S-Indanyl-i-amidino^-piperidin-
propionat-hydrochlorid
36: Phenyl-i-amidino-4-piperidinacetathydrochlorid
Wie vorstehend erwähnt, weisen die erfindungsgemäßeη
Verbindungen eine ausgezeichnete inhibierende Wirkung auf die Blutplättchenaggregation auf. Beispielsweise
blockierten 2',4'-Dimethylpheny1-1-amidine—4-piperidinpropionat-hydrochlorid
und 4'-Allyl-2'-methoxyphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydro-
chlorid völlig die durch Arachidonsäure induzierte und durch Kollagen induzierte Blutplättchenaggregation
in vitro unter Verwendung von Kaninchenplasma, das reich an Blutplättchen war, in einer Konzentration
von 5 um/ml.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung ohne sie zu beschränken.
Be i s ρ i e 1 1
1-Amidino-4-piperidinpropionsäure
ml 2n-Natriumhydroxid wurden unter Eiskühlung gerührt,
und 3,4 g o-Methylisoharnstoffsulfat und 3,1 g Piperidin-4-propionsäure
wurden zu der wässrigen Natriumhydroxidlösung gefügt. Zu dem Gemisch wurden anschließend 5 ml
Wasser gefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 19 h gerührt. Das ausgefällte Produkt
wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit einer geringen Menge an kaltem Wasser dreimal und anschließend mit
Aceton und schließlich mit Äther gewaschen unter Erzielung von 2,0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäure als
farblose Kristalle vom Fp. 294°C (Zers.).
Beispiel2
1-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
1-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
2/0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäure, hergestellt im
Beispiel 1, wurden in 15 ml In-Chlorwasserstoffsäure gelöst.
Zu der Lösung wurden 0,2 g Aktivkohle gefügt, und
das resultierende Gemisch wurde 30 min gerührt. Nach dem Entfernen der Aktivkohle durch Filtrieren wurde das
Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Aceton wurde zu dem Rückstand gefügt, unter Bildung von Kristallen,
die anschließend mit Aceton und weiter mit Äther gewaschen und getrocknet wurden, unter Erzielung
von 1,7 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
als Prismen vom 199,5 bis 2O2°C.
Die so erhaltenen Prismen wurden weiter gereinigt, unter Bildung von Kristallen vom Fp 2O3 bis 204 C.
IR
^™ΐί
cm
ΠΙαΧ
ΐ4 32196Η
Phenyl-1-araidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 707 mg 1-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
und 1,1 g Diphenylsulfit wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einer Lösung von 8 ml
trockenem Dimethylformamid und 3 ml trockenem Pyridin gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem
Druck entfernt, und der Rückstand wurde zweimal mit 20 ml Äther, unter Bildung von Kristallen gewaschen.
Die Kristalle wurden mit Aceton gewaschen und in 4 ml Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu
einer Lösung von 20 ml Äther und 30 ml Aceton unter Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden
zweimal mit heißem Äthylacetat gewaschen, unter Bildung von 643 mg (Ausbeute 69 %) Phenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp-167-170,5°C.
IR YKBR cm~1: 1735 (C=O)
max
NMR (CD3OD) S : 1,00 - 4,00 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2
6,90 - 7,40 (5H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 4
o-Benzyloxycarbonylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 707 mg i-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
und 2,3 g Bis-(o-benzyloxycarbonylphenyl)-sulfit
wurde über Nacht bei Raumtemperatur in
32196U
einer Lösung von 8ml trockenem Dimethylformamid und 3 ml trockenem Pyridin gerührt. Das Lösungsmittel
wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 20 ml Äther dreimal und anschließend
mit 20 ml Äthylacetat gewaschen, unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert,
unter Bildung von 710 mg (Ausbeute 51 %) o-Benzyloxycarbonyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 148 bis 150°C.
IRVKBr cm"1: 1750, 1705 (C=O)
lud X
NMR (CD1OD)/ : 1,00 - 4,00 (13H, m, Piperidinprotonen
CH2CH2CO)
5,20 (2H, s, CH2-Ph)
6,96 - 8,96 (9H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 5
o-Hydroxycarbonylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
5,5 g o-Benzyloxycarbonylphenyl-i-amidino-4-piperidin-25
propionat-hydrochlorid wurden in einer Lösung von 60 ml t-Butylalkohol und 60 ml Wasser gelöst. 22 5 mg 10 %
Palladium-Kohle wurden zu der Lösung gefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h in Anwesenheit
von Wasserstoff (Ausgangsdruck etwa 2,4 bar bzw. 2,4 kg/cm ) gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren
entfernt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit t-Butylalkohol gewaschen, unter
Erzielung von 3,5 g (Ausbeute 79,7 %) o-Hydroxycarbonylphenyl-i-arnidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Nadeln vom Fp. 192-194°C.
-W-
32196U
IRVKBr cm'1
max
max
1745, 1725 (C=O)
NMR (DMSO-dg)/ : 0,8 - 2,0 (7H, xn, 3- und 5-H2, 4-H,
2,65 (2H, verzerrtes t, ei.-Kj)
2,8 - 4,2 (4H, m, 2- und 6-H3)
7,2 - 8,3 (4H, m, aromatische Protonen)
2',4'-Dichlorphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 1,7 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid
und 4,0 g Bis-(2,4-dichlorphenyl)-sulfit
wurde bei Raumtemperatur 45 min in einer Lösung von 10 ml trockenem Dimethylformamid und 3 ml trockenem Pyridin
gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und 30 ml Äthylacetat wurden zu dem Rückstand
gefügt. Das Gemisch wurde anschließend unter Bildung von Kristallen stimuliert. Die Kristalle wurden mit
Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen, unter Erzielung von 2,0 g (Ausbeute 73 %) 2*,4 *-Dichlorphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farbloses Pulver vom Fp 152-156°C.
IR
cm
"1
1760 (C=O)
NMR(CD3OD)1T : 1,10 - 4,00 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 7,2O - 7,70 (3H, m, aromatische Protonen)
32196U
Beispiel 7
p-Chlorphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 1,5 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
und 7,7 g Bis-(p-chlorphenyl)-sulfit wurde bei Raumtemperatur 30 min in einer Lösung von
12 ml trockenem Dimethylformamid und 6 ml trockenem Pyridin gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem
Druck enfernt, und Äther wurde zu dem Rückstand unter Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle
wurden mit Äther zweimal und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und aus Methanol-Äther umkristallisiert,
unter Bildung von 1,75 g (Ausbeute 79,5 %) p-Chlorphenyl-15
i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid als farblose
Kristalle vom Fp. 173-176°C.
IR N
^.I
cm1: 1753
IUaX
NMR(CD-OD)/ : 1,08 - 4,05 (13H, m, Piperidinprotonen,
und CH2CH2CO) 7,15 - 7,67 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 8
p-Methylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 1,5 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid
und 6,7 g Bis-(p-methylphenyl)-sulfit wurde
bei Raumtemperatur 2 h in einer Lösung von 12 ml trockenem Dimethylformamid und 6 ml trockenem Pyridin gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck ent-
32196U"
-2fr-
fernt, und Äther wurde zu dem Rückstand unter Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden mit Äther
zweimal und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und aus Isopropylalkohol-Isopropyläther umkristallisiert,
unter Erzielung von 1,87 g (Ausbeute 90 %) p-Methylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 182 bis 184°C.
IüaX
NMR(CD^OD)/ : 1,00 - 4,00 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO)
2,29 (311, s, -CH3)
6,61 - 7,20 (4H, m, aromatische Protonen)
p-Methoxypheny1-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 1,5 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid
und 6,8 g Bis-(p-methoxyphenyl)-sulfit wurde
bei Raumtemperatur 35 h in einer Lösung von 14 ml trockenem
25
Dimethylformamid und 7 ml trockenem Pyridin gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und Äther wurde zu dem Rückstand unter Bildung
von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden mit Äther zweimal und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und
aus Isopropylalkohol-Isopropylather umkristallisiert,
unter Erzielung von 1,25 g (Ausbeute 57 %) p-Methoxyphenyl-1-amidino-4-piperidin-propionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 148 - 151°C.
κη»- —1
IR 1 *ßr cm ': 1754 (C=O)
max
max
32196U
NMR (CD3OD) f : 1,00 - 4,00 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 3,75 (3H, s, OCH3)
6,63 - 7,04 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 10
p-t-Butylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 5,0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid
und 9,2 g Bis-(p-t-butylphenyl)-sulfit wurde
bei Raumtemperatur 3 h in einer Lösung von 40 ml trockenem
Dimethylformamid und 20 ml trockenem Pyridin gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und Äther wurde zu dem Rückstand unter Bildung
von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden mit Äther und anschließend mit Aceton gewaschen und in Methanol
gelöst. Nach dem Entfernen von unlöslichen Materialien wurde Äther zu der Lösung gefügt, unter Erzielung von
7,2 g (Ausbeute 92 %) p-t-Butylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle
vom Fp 159 bis 163°C.
25
25
IR * t,Zl cm ' 1?48 (C=O)
ITlclX
NMR(CD3OD)J : 0,84 - 3,84 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO)
1,29 (9H, s, CH(CH3) 3)
1,29 (9H, s, CH(CH3) 3)
6,84 - 7,14 (4H, m, aromatische Protonen)
n -32196U
p-Acetaminophenyl-1 -amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 2,0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid
und 1,29 g p-Acetaminophenol wurde in 20 ml trockenem Pyridin gerührt. Zu der Lösung wurden unter
Rühren und Eiskühlen 1,75 g Dicyclohexylcarbodiimid gefügt, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt· Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, unter Bildung von Kristallen, die anschließend
mit Äthylacetat und weiter mit Äther gewaschen und getrocknet wurden. Die Kristalle wurden mit 600 ml Dichlormethan
unter Rückfluß gehalten, und das resultierende
Gemisch wurde filtriert, unter Bildung einer unlöslichen Substanz. Die Substanz wurde mit Dichlormethan gewaschen
und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, unter Erzielung von 1,5 g (Ausbeute 48,4 %) p-Acetaminophenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als
ο
farblose Kristalle vom Fp 258 bis 261 C.
cm"1: 1761 (C=O)
NMR(CD-,OD) / : 0,89 - 4,05 (13H, m, Piperidinprotonen
"^
und CH2CH2CO) 2,10 (3H, s, COCH3)
7/01 - 7,70 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 12
o-AlIylpheny1-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
3,7 g Bis-(o-ally!phenyl)sulfit, hergestellt aus
32196U
o-Allylphenol und Thionylchlorid, wurden in einer Lösung
von 16 ml trockenem Dimethylformamid und 3 ml trockenem Pyridin gelöst, 2,0 g 1-Amidino4piperidinpropionsäurehydrochlorid
wurden unter Rühren zu der resultierenden Lösung gefügt, und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit
Aceton verdünnt. Das Gemisch wurde unter Rühren in Äther gegossen, unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle
wurden nacheinander mit Äther, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet, unter Bildung von 2,3 g (Ausbeute
77,2 %) o-Allylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp. 116 bis 119°C.
Die so erhaltenen Kristalle wurden weiter gereinigt, unter Bildung von Kristallen vom Fp 122 bis 124°C.
IR N*Br. cm"1: 1762 (C=O)
NMR(CDCl3): 1,01 - 4,42 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 3,36 (2H, d, CH2-Ph)
5,03 - 5,34 (2H, m, =CH2)
5,82 - 6,23 (1H, m, -CH=)
6,98 - 7,77 (4H, m, aromatische Protonen)
p-Acetylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 2,00 g i-Amidino-4-piperidinopropionsäure-hydrochlorid
und 1,15 g p-Acety!phenol wurden in
*9 32196U
•j Λ
2O ml trockenem Pycidin suspendiert. 1,74 g Dicyclohexylcarbodiimid
wurden unter Eiskühlung zu der Suspension gefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
2 Tage gerührt. Nach dem Entfernen von unlöslichen Materialien wurde das Lösungsmittel unter verringertem
Druck entfernt. Äthylacetat wurde zu dem Rückstand gefügt, unter Bildung von Kristallen, die anschließend
aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisiert wurden, unter Erzielung von 2,2 g (Ausbeute 73,3 %) p-Acetylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 104 bis 1060C.
f? cm"1: 1768 (C=O)
ΠΙ α X
NMR(CD3OD) <f : 0,83 - 4,20 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 2,69 (3H, S, COCH3)
7,30 - 8,49 (4H, m, aromatische Protonen
Beispiel 14
2'-Chlor-4'-t-butylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
5,3 g Bis-(2-chlor-4-t-butylphenyl)-sulfit, hergestellt aus 2-Chlor-4-t-butylphenol und Thionylchlorid wurden in
einer Lösung von 16 ml trockenem Dimethylformamid und 8 ml trockenem Pyridin gelöst, und 2,Og 1-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
wurden unter Rühren zu der resultierenden Lösung gefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Lösungsmittel
wurde unter verringertem Druck entfernt. Äther wurde zu dem Rückstand gefügt, und das Gemisch wurde unter Bildung
von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden an
jo ' 32196U
-ΜΙ der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und aus Methanol-Äthylacetat
umkristallisiert, unter Erzielung von 2,2g (Ausbeute 64,7 %) 2'-Chlor-4'-t-butylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 186 bis 189°C.
IR ^ KBr cm"1: 1769 (C=O)
max
max
NMR(CD3OD)X : 0,94 - 3,99 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO)
1,34 (9H, s, C(CH3J3)
7,00 - 7,49 (3H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 15
p-Isopropylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 2 g i-Amidino-4-piperidir.propionsäurehydrochlorid,
4,05 g Bis-(p-isopropylphenyl)-sulfit,
hergestellt aus p-Isopropylphenol und Thionylchlorid,
10 ml trockenem Dimethylformamid und 5 ml trockenem
Pyridin, wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das 25
Lösungsmittel wurde entfernt, und Äther wurde zu dem Rückstand gefügt, unter Bildung von Kristallen. Die
Kristalle wurden mit Äther und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und aus Isopropylalkohol-Äthylacetat-Äther
umkristallisiert, unter Bildung von 2,9 g (Ausbeute 97 %) p-Isopropylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Nadeln vom Fp. 119 bis 121°C.
IR KIl cm"1: 1755 (C=0)
32196U
NMR (CD3OD)J : 1,24 (6H, d, J=7,2Hz, CH3 A 2)
1,0 - 2,0 (7H, m, B-H3, 3- und S-H3, 4-H)
2,7 - 4,O (5H, m, 2- und 6-H3, CHC)
6,99, 7,26 (jeweils 2H, jeweils d, J=8,4Hz aromatische Protonen)
Beispiel 16
2'-Naphthyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
2'-Naphthyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 2 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
4,3 g Bis-(2-naphthyl)-sulfit, hergestellt
aus ß-Naphthol und Thionylchlorid, 10 ml trockenem
Dimethylformamid und 5 ml trockenem Pyridin, wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde
entfernt, und Äther wurde zu dem Rückstand unter Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden aus
Methanol-Äther umkristallisiert, unter Bildung von 2,4 g
(Ausbeute 78 %) 2'-Naphthyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Nadeln vom Fp 185 bis 187°C.
IRVKBr era"1: 1745 (C=O)
max
max
NMR(CD3OD) J* : 1,0 - 2,0 (7H, m, B-H3, 3- und 5-H2, 4-H)
2,68 (2H, t, J=7, 8Hz, 0^-H3)
2,9 - 4,0 (4H, m, 2- und 6-H3)
7,1 - 8,0 (7H, m, aromatische Protonen)
3l -"■ 32196U
-27-
lBeispiel17
1'-Naphthyl-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 2 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
4,25 g Bis-(1-naphthyl)-sulfit, hergestellt
aus oC-Naphthol und Thionylchlorid, 10 ml
trockenem Dimethylformamid und 4 ml trockenem Pyridin, wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat unter Bildung von Kristallen behandelt. Die Kristalle
wurden mit Äthylacetat gewaschen, unter Bildung von 2,9 g (Ausbeute 94 %) 1'-Naphthyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als hellbraune Nadeln vom Fp.
187 bis 190°C.
IR^!^ cm"1: 1755 (C=O)
NMR(Cd1OD) / : 1,0 - 2,0 (7H, m, ß-Ho, 3- und 5-H0, 4-H)
20
2,78 (2H, t, J=7, 2Hz, (Vi-H2)
3.0 - 4,0 (4H, m, 2- und 6-H3)
7.1 - 8,0 (7H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 18
2',4'-Dimethylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 4,0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid
und 6,9 g Bis-(2,4-dimethylphenyl)-sulfit, hergestellt aus 2,4-Dimethylphenol und Thionylchlorid,
wurde zu einer Lösung von 34 ml trockenem Dimethylformamid und 17 ml trockenem Pyridin gefügt, und das
32196U
resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem
Druck entfernt, und Äthylacetat wurde zu dem Rückstand unter Bildung von Kristallen gefügt. Die
Kristalle wurden aus Äthanol-Äther umkristallisiert, unter Erzielung von 4,5 g (Ausbeute 78 %) 2',4'-Dimethylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Nadeln vom Fp 191 bis 193°C.
ir 1 KBr cm-1; 1745 (c=0)
ΓΠαΧ
NMR(CD OD) S: 0,96 - 3,96 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO)
2,08 (3H, s, 4'-CH3) 2,26 (3H, S, 2'-CH3)
6,66 - 7,04 (3H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 19
p-Fluorpheny1-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 2,00 g i-Amidino-4-piperidinpropion-
säure-hydrochlorid und 0,95 g p-Fluorphenol wurde in
20 ml trockenem Pyridin suspendiert. Zu der Suspension wurden unter Rühren und Eiskühlen 1,74 g Dicyclohexylcarbodiimid
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde
on bei Raumtemperatur 4 Tage stehengelassen. Nach Entfernen
von unlöslichen Materialien wurde das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Äthylacetat wurde zu dem
Rückstand gefügt, unter Bildung von Kristallen, die anschließend aus Methanol-Äther umkristallisiert wurden,
unter Erzielung von 1,4 g (Ausbeute 50,0 %) p-Fluorphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als
32196U
farblose Kristalle vom Fp 131 bis 133 C.
IR VKBr cm"1: 1750 (C=O)
max
NMR(CD3OD) <Γ : 0,88 - 3,96 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 6,80 - 7,15 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 20
p-Cyclohexylpheny1-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 8 g Bis-(p-cyclohexylphenyl)-sulfit,
hergestellt aus p-Cyclohexylphenol und Thionylchlorid
und 4 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid,
wurde in einer Lösung von 20 ml trockenem Dimethylformamid und 8 ml trockenem Pyridin gelöst, und die
resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der
Rückstand wurde mit Äthylacetat unter Bildung von Kristallen behandelt. Die Kristalle wurden aus Iso-
propanol-Äther umkristallisiert, unter Bildung von 25
5,6 g (Ausbeute 83,6 %) p-Cyclohexylphenyl-1-amidino-4-piperidin-propionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 115 bis 1160C.
ΐΗΞχ cm"1; 176° (C=O>
NMR(CD3OD)/: 1,00 - 4,00 (24H, m, Piperidinprotonen
Cyclohexanprotonen und CH2CH2CO)
oc 6,8-7,20 (4H, m, aromatische Protonen)
32196U
-Ββ-
Beispiel 2 1
ρ-{ oC , σι -Dimethylbenzyl)-phenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 9,6 g Bis-^~p- ( °t, u.-dimethylbenzyl) phenyl_7-sulf
it, hergestellt aus p-( 06, oC-Dimethylbenzyl)
-phenol und Thionylchlorid, und 4 g 1-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
wurde zu einer
Lösung von 20 ml trockenem Dimethylformamid und 8 ml 10
trockenem Pyridin gefügt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt. Nach Entfernen
des Lösungsmittels wurde Äthylacetat zu dem Rückstand gefügt, und das Gemisch wurde unter Bildung von Kristallen
gerührt. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen und aus Isopropanol-Ather
umkristallisiert, unter Bildung von 5,5 g (Ausbeute 75,3 %) p-( w, «L-Dimethylbenzyl)-phenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 155 bis 156°C.
Die so erhaltenen Kristalle wurden zweimal umkristallisiert, unter Bildung von Kristallen vom Fp 195 bis 196°C.
1765 <c=0>
NMR(CD3OD) 6 : 1,0 - 4,0 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 1,64 (6H, s,
>C(CH3)2) 6,80-7,30 (4H, m, aromatische Protonen)
32196U
Beispiel 22
4'-Formyl-2'-methoxyphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 4,7 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
3 g Vanilin, 4,1 g Dicyclohexylcarbodiimid, 2O ml trockenem Dimethylformamid und 10 ml trockenem
Pyridin wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Nach dem Entfernen von unlöslichen Materialien wurde das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat unter Bildung eines weißen Pulvers behandelt. Das Pulver
wurde mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen und aus Isopropanol-Äther umkristallisiert,
unter Erzielung von 5,8 cj (Ausbeute 79,5 %) 4'-Formyl-2'-methoxyphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 98 bis 105°C.
IfPy _ I
IRN cm : 1700, 1750, 1770 (C=O)
IHdX
r
NMR(CD3OD)J : 1,O4 - 4,20 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 3,95 (3H, s, OCH3)
7,50 - 8,0 (3H, m, aromatische Protonen) 10,4 (1H, s, CHO)
Bei spiel 23
g_ p-Aminosulfonylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 4,7 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
3,5 g p-Hydroxybenzolsulfonamid, 4,1 g Dicyclohexylcarbodiimid, 10 ml trockenem Dimethylformamid
32196U
und 20 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur
24 h gerührt. Nach Entfernen von unlöslichen Materialien wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde
mit Äthylacetat und anschließend mit Äther behandelt, unter Bildung von Kristallen- Die Kristalle wurden in
Methanol gelöst und jegliche unlösliche Materialien wurden durch Filtrieren entfernt. Äther wurde zu dem
Filtrat gefügt, unter Erzielung von 4,5 g (Ausbeute 57,7 %) p-AminosuIfonylpheny1-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
als gelbe Kristalle vom Fp 2O6 bis
IR S^Z cm~1 * 1760 (C=O)
Ilia X
NMR(CD3OD) Sz 1,04 - 4,2O (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 7,44 - 8,28 (411, m, aromatische Protonen)
Beispiel 24
m-Trifluormethylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 4,0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid
und 2,75 g m-Trifluormethylphenol wurde in 27 ml trockenem Pyridin suspendiert. Zu der Suspension
wurden 3,5 g Dicyclohexylcarbodiimid gefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h ge-
QQ rührt. Nach Entfernen von unlöslichen Materialien wurde
das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, in Chloroform gelöst und anschließend
gerührt. Nach Entfernung von unlöslichen Materialien wurde das Filtrat zweimal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
32196U
unter verringertem Druck entfernt, unter Bildung von 4,0 9 (Ausbeute 62,0 %) m-Trifluormethylphenyl-1-amidino
4-piperidinpropionat-hydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp 97 bis 100°C.
cm"1: 1760 (C=O)
NMR(CDCl3) S : 0,92 - 4,52 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 7,20-7,92 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 25
p-Formylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 4,0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäure-
hydrochlorid und 2,1 g p-Hydroxybenzaldehyd wurde in
20
20 ml trockenem Pyridin suspendiert. 3,5 g Dicyclohexylcarbodiimid
wurden unter Rühren zu der Suspension gefügt, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von unlöslichen Materialien wurde das Filtrat unter verringertem Druck
konzentriert. Äthylacetat wurde zu dem Rückstand gefügt, und das Gemisch wurde gerührt, unter Bildung von Kristallen.
Die Kristalle wurden umkristallisiert aus Methanol-Äther, unter Bildung von 2,1 g (Ausbeute 36,4%)
QQ p-Formylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 144-147°C.
cm~1: 17O°' 176° <c=°)
NMR(CD3OD)J : 0,92 - 4,16 (13H, m, Piperidinprotonen und
CH2CH2CO)
33 32196 H
7,40 - 8,20 (4EI, m, aromatische Protonen) 10,16 (1H, s, CHO)
Beispiel 2 6
p-Cyanopheny1-1-amidino-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 4,0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäure-
hydrochlorid, 2,0 g p-Cyanophenol und 3,5 g Dicyclohexylcarbodiimid
wurde über Nacht bei Raumtemperatur in 20 ml trockenem Pyridin gerührt. Unlösliche Materialien wurden
filtriert, mit Pyridin gewaschen und mit einer Lösung von 20 ml Wasser und 20 ml t-Butanol extrahiert, gefolgt
von etwa 20minütigem Rühren. Das Filtrat, die Waschlösungen und Extrakte wurden miteinander vereint, und das
Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert, unter
Erzielung von 3,4 g (Ausbeute 59 %) p-Cyanophenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 164,5 bis 169°C.
IR HKBr cm"1: 2240 (CN), 1765 (C=O)
max
NMR(CD3OD) ί: 1,00 - 4,10 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 7,40 - 8,10 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 27
o-Cyanophenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
o-Cyanophenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 4,0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
2,0 g o-Cyanophenol und 3,5 g Dicyclohexyl-
32196 H
carbodiimid wurde bei Raumtemperatur 24 h in 20 ml trockenem Pyridin gerührt. Unlösliche Materialien wurden
abfiltriert, und mit trockenem Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden miteinander vereint,
und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Äthylacetat wurde zu dem Rückstand gefügt,
unter Bildung von Kristallen, die anschließend aus Wasser umkristallisiert wurden, unter Bildung von 2,1 g
(Ausbeute 37 %) o-Cyanopheny l-i-amidino-4-piperidinpropionat
als farblose Kristalle vom Fp 159,5 bis 162,50C.
IRVKBr cm"1: 2240 (CN), 1775 (C=O)
IDcI X
NMR(CD3OD) S : 1,00 - 4,10 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO)
7,40 - 8,00 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 28
o-Methylpheny1-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 6,7 g Bis-(o-methylpheny1)-sulfit, hergestellt
aus o-Methylphenol und Thionylchlorid, 4 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid, wurde
bei Raumtemperatur 24 h in einer Lösung von 20 ml trockenem Dimethylformamid und 6 ml trockenem Pyridin gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt,
und 50 ml Äthylacetat und 20 ml Äther wurden zu dem Rückstand unter Bildung von Kristallen gefügt. Die
Kristalle wurden nacheinander aus Isopropanol-Äther,
Methanol-Äther und Wasser umkristallisiert, unter Bildung von 2,1 g (Ausbeute 38 %) o-Methylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 184 bis 185,5°C.
Hi 32196H
IR ~i*ll cm 1: 1750 (C=O)
NMR(CD3OD)/ : 1,00 - 4,05 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 2,14 (3H, s, CH3)
6,90 - 7,30 (4H, m, aromatische Protonen)
6,90 - 7,30 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 2 9
o-Methylpheny1-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 4 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
1,9 g o-Methylphenol, 3,5 g Dicyclohexylcarbodiimid
und 20 ml trockenem Pyridin wurde über Nacht beim Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Materialien
wurden abfiltriert und mit Pyridin gewaschen. Das FiI-trat und die Waschlösungen wurden vereint, und das Lö-
sungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt.
Äthylacetat und Äther wurden zu dem Rückstand, unter Bildung von Kristallen gefügt. Nach dem Trocknen an der
Luft wurden die Kristalle aus Wasser umkristallisiert,
unter Bildung von 3 g (Ausbeute 54 %) o-MethylphenyI-25
1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid als farblose
Prismen vom Fp 184 bis 185°C. Die IR- und NMR-Spektren der Verbindung waren identisch mit denen der
Verbindung, erhalten im Beispiel 28.
Beispiel 30
3 f-Pyridyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 4,71 g i-Amidino-4-piperidinpropion-
HZ 32196U
säure-hydrochlorid, 1,95 g 1-Hydroxypyridin, 4,13 ς
Dicyclohexylcarbodiimid, 40 ml trockenem Dimethylformamid
und 20 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 19 h gerührt. Nach Entfernen unlöslicher Materialien
wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen und in Methanol gelöst. Unlösliche
Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und Äthylacetat wurde zu dem Filtrat unter Bildung von
Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen, unter Erzielung
von 6,2 g(Ausbeute 99 %) 3'-Pyridyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Nadeln vom Fp 177 bis 179°C.
IR 1
NMR(CD3OD) Si 1,0-2,1 (7H, m, 3- und 5-H2, 4-H und B-H
2,84 (2H, t, J = 7,6 Hz, ti -H2)
3,0 - 4,2 (4H, m, 2- und 6-H5)
7,7 - 8,9 (4H, m, Pyridinprotonen)
Beispiel 31
o-Phenvlpheny1-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
o-Phenvlpheny1-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 4 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
9,3 g Bis-(o-phenylphenyl)-sulfit, hergestellt
aus o-Phenylphenol und Thionylchlorid, 40 ml trockenem Dimethylformamid und 20 ml trockenem Pyridin
wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, uiü der Rückstand
wurde aus Wasser umkristallisiert, und mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen, unter Erzielung von
3,45 g (Ausbeute 52 %) o-Phenylphenyl-i-amidino-4-piperi-
din-propionat-hydrochlorid als farblose Nadeln vom
Fp 160 bis 162°C.
IRvi!i? cm"1: 1755 (C=O)
lila X
NMR(Cd3OD) b : 0,8-1,9 (7H, m, 3- und 5-H2, 4-H und
ß-H2)
2,52 (2H, t, J=7, OHz, *i-H2)
2,8 - 4,1 (4H, m, 2- und 6-H2)
7,3-7,9(9H,m, aromatische Protonen)
Beispiel 32
p-Phenylpheny1-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 4 g 1-Amidino-4-piperidinpropionsäure-
hydrochlorid, 9,3 g Bis-(p-phenylphenyl) -sulfit, herge-20
stellt aus p-Phenylphenol und Thionylchlorid, 40 ml
trockenem Dimethylformamid und 8 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Lösungsmittel
wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Methanol-Äthylacetat umkristalli^iert,
unter Erzielung von 4 g (61 %) p-Phenylpheny1-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Nadeln vom Fp 200 - 2O3°C.
IR^maxcm"1; 1755
<C=0)
NMR(CD3OD) ί : 1,0-2,0 (7H, m, 3- und 5-H2, 4-H und
B-H2)
2,61 (2H, t, J=6f8 Hz, ^,-H3)
2,8 - 4,0 (4H, m, 2- und 6-H3)
7,0 - 7,6 (iH, m, aromatische Protonen)
i/i/ ■'" " 32196U
Beispiel 33
2',4*,6'-Trimethylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 4 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
2,3 g 2,4,6-Trimethylphenol und 3,5 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde über Nacht bei Raumtemperatur
in trockenem Pyridin gerührt. Unlösliche Materialien wurden filtriert und mit trockenem Pyridin und anschlie-
*0 ßend mit einer Lösung von 25 ml t-Butanol und 25 ml
Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint und unter verringertem Druck konzentriert.
50 ml Äthylacetat wurden zu dem Rückstand gefügt, und das Gemisch wurde unter Bildung von Kristallen gerührt.
Die Kristalle wurden aus Wasser umkristallisiert, unter Erzielung von 3,3 g (Ausbeute 55 %) 2*,4',6'-Trimethylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 220 bis 223°C.
IlHmax cm"1: 175° (C=0)
NMR (CD3OD)/: 1,00 - 4,16 (13H, m, Piperidinprotonen und
CH2CH2CO)
2,12 (6H, S, 2,6-CH1,) 2,26 (3H, s, 4-CH3)
6,92 (2H, s, aromatische Protonen)
Beispiel 34
2',6'-Dimethylpheny1-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
7»4 g Bis-(2,6-Dimethylphenyl)-sulfit, hergestellt aus
2,6-Dimethy!phenol und Thionylchlorid, wurden in einer
Lösung von 36 ml trockenem Dimethylformamid und 18 ml
trockenem Pyridin gelöst. Zu der Lösung wurden unter Rühren 4,0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Tage stehengelassen. Das Lösungsmittel
wurde unter verringertem Druck entfernt, und Äther wurde zu dem Rückstand unter Bildung von Kristallen gefügt.
Die Kristalle wurden mit Äther und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und aus Wasser umkristallisiert,
unter Erzielung von 3,3 g (Ausbeute 57 %) 2',6'-Dimethylphenyl~1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als blaßgelbe Kristalle vom Fp. 191 bis 194°C.
IRVKBr cm"1: 1740 (C=O)
max
max
NMR(CD^OD) S : 0,96 - 4,32 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO)
2,24 (6H, s, 2,6 - CH3)
7,24 - 7,60 (3H, m, aromatische Protonen) 20
Beispiel 35
5'-Indanyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
5'-Indanyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
7,0 g Bis-(5-rindanyl)-sulfit, hergestellt aus 5-Indanol
und Thionylchlorid wurden in einer Lösung von 25 ml trockenem Dimethylformamid und 12 ml trockenem Pyridin
gelöst. Zu der Lösung wurden unter Rühren 3,0 g 1-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 4 h stehengelassen. Das Lösungsmittel
wurde unter verringertem Druck entfernt, und Äthylacetat wurde zu dem Rückstand unter Bildung von
Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen und aus Methanol-Äther
-44-
urnkristallisiert, unter Bildung von 3,6 g (aubeute 80 %)
5'-Indanyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 184 bis 188°C.
IR WKBr cm"1: 1760 (C=O)
max
max
NMR (CD3OD)J : 0,84 - 4,32 (19H, m, Piperidinprotonen,
CH2CH2CO und CH2CH2CH)
7,00 - 7,64 (3H, m, aromatische Protonen) 10
Beispiel 36
p-Methoxycarbonylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat
hydrochlorid
Ein Gemisch von 5 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
3,23 g Methyl-p-hydroxybenzoat, 4,38 g
2Q Dicyclohexylcarbodiimid, 100 ml trockenem Dimethylformamid
und 20 ml trockenem Pyridin, wurde bei Raumtemperatur
24 h gerührt, und das Gemisch wurde nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 11 behandelt.
Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropanol-Äther
umkristallisiert, unter Erzielung von 5,7 g (Ausbeute 72,7 %) p-Methoxycarbonylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Nadeln vom Fp 163 bis 164,5°C.
KRt — 1
IRV cm : 1700, 1730, 1755 (C=O)
Beispiel 37
o-Acetaminophenyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
32196U
Ein Gemisch von 4,0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
2,6 g o-Acetaminophenol wurde in 40 ml trocknem Pyridin gelöst. Zu der Lösung wurden unter
Eiskühlung und Rühren 3,5 g Dicyclohexylcarbodiimid gefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur
44 h stehengelassen. Nach Entfernen von unlöslichen Materialien wurde das Lösungsmittel unter verringertem
Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen, und trockener Äther wurde dann zu dem
Rückstand unter Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden mehrfach mit Äther, anschließend mit
warmem Dichlormethan und schließlich mit Äthylacetat gewaschen. Trockener Äther wurde zu den Kristallen gefügt,
und das Gemisch wurde unter Trocknen verdampft, unter Bildung von 5,8 g (Ausbeute 92,7 %) o-Acetaminophenyl-1~aminido-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als hygroskopische Kristalle.
IR >J m®£ cm~1: 1750 (C=O)
NMR(CD3OD) J : 0,92 - 4,26 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO)
2,40 (3H, s, COCH3)
7,28 - 8,20 (4H, m, aromatische Protonen) 25
Beispiel 38
51,6',7'/8l-Tetrahydro-2'-naphthyl-1-amidino-4-piperidin-
propionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 4 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
2,5 g 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol, 4 g
Dicyclohexylcarbodiimid und 25 ml trockenem Pyridin wurde auf einem ölbad bei Raumtemperatur 1 Tag und an-
32196U
schließend bei 500C während 6 h gerührt- Nach Entfernen
unlöslicher Materialien wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit
Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen und in einer geringen Menge an Isopropanol gelöst. Wasser
wurde zu der Lösung gefügt, unter Bildung von Kristallen, die anschließend mit Äthylacetat und anschließend mit
Äther gewaschen wurden, unter Erzielung von 3,5 g (Ausbeute 56,5%) 5',61,7',8'-Tetrahydro-2'-naphthy1-1-amidine—
piperidinpropionat-hydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp 113 bis 115°C.
i?i cm~1: 1758 (C=O)
lud X
NMR (CD3OD) <f : 1,70 - 1,94 (8H, m, - (CH
1,04 - 4,20 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 7,OO - 7,44 (3H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 39
p-Nitrophenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
p-Nitrophenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 5,0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
7,6 g Bis-(p-nitrophenyl)-sulfit, hergestellt aus p-Nitrophenol und Thinylchlorid, 20 ml trokkenem
Dimethylformamid und 6 ml trockenem Pyridin, wurde
bei Raumtemperatur 22 h gerührt· Das Lösungsmittel wurde 30
unter verringertem Druck entfernt, und 70 ml Äthylacetat und 30 ml Äther wurden zu dem Rückstand gefügt. Das Gemisch
wurde gut gerührt, und die überstehende Lösung wurde durch Dekantieren entfernt. 50 ml Äther wurden zu
__ dem Rückstand gefügt. Anschließend an ein ausreichendes
Rühren des Gemischs wurde die überstehende Lösung durch
32196U
Dekantieren entfernt. Eine geringe Menge Wasser wurde
zu dem Rückstand gefügt, und das Gemisch wurde zur Bildung von Kristallen stimuliert. Aceton wurde zu den
Kristallen gefügt, und das Gemisch wurde gerührt, und die Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt. Die
Kristalle wurden mit Aceton und anschließend mit Äther gewaschen und getrocknet, unter Bildung von 3,2 g p-Nitrophenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 131 bis 136°C. 10
i cm"1: 177° (C=0>
NMR(CMSO-d6) S : 0,92 - 4,08 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 6,90 - 7,10 (6H, m, NH2 und aromatische
Protonen!
7,80 - 8,00 (2H, m, aromatische Protonen)
Phenylthio-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 2,4 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
1,1 g Thiophenol, 2,1 g Dicyclohexylcarbodiimid und 15 ml trockenem Dimethylformamid, wurde bei
Raumtemperatur 17 h gerührt. Nach Entfernen von unlöslichen Materialien wurde das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand wurde mit Äther und anschließend mit
t-Butanol gewaschen, unter Erzielung von 1,2 g (Ausbeute
36,4 %) Phenylthio-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp 168 bis 170°C.
IR>imax cm = 171°
<C=0)
NMR (CD3OD) i: 1,0 - 4,16 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 7,56 (5H, s, aromatische Protonen)
5-0 321961$
p-t-Butylphenylthio-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 3 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,2,2
g p-t-Butyl-thiophenol, 2,6 g Dicyclohexylcarbodiimid
und 18 ml trockenes Dimethylformamid, wurde bei Raumtemperatur 10 h gerührt. Nach Entfernen
von unlöslichen Materialien wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde
mit Äther gewaschen und in t-Butanol gelöst. Äther wurde zu der Lösung gefügt, unter Bildung einer öligen Substanz
Wasser wurde zu der öligen Substanz gefügt, und das Gemisch wurde über Nacht unter kalten Bedingungen zur
Bildung von Kristallen stehengelassen. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen
und an der Luft getrocknet, unter Bildung von 2,3 g (Ausbeute 46,9 %) p-t-Butylphenylthio-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 86 bis 88°C.
Cm *· 1710 (C=O)
NMR(CD,OD) i : 1,00 - 4,10 (13H, m, Piperidinprotonen
J
und CH2CIj2CO)
1,40 <9H, S, C(CH3)3)
7,50 - 7,84 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 42
Phenyl-i-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 826 mg i-Amidino-4-piperidincarbonsäurehydrochlorid
und 1,4 g Diphenylsulfit wurde über Nacht
57 32196.U
-Μbei Raumtemperatur in einer Lösung von 10 ml trockenem
Dimethylformamid und 4 ml trockenem Pyridin gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt,
und der Rückstand wurde dreimal mit 20 ml Äther gewaschen. 10 ml Aceton wurden zu dem Rückstand gefügt,
und das Gemisch wurde gerührt, unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden mit Aceton gewaschen und
getrocknet, unter Erzielung von 6OO mg (Ausbeute 53 %) Phenyl-1-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid als
kristallines Pulver vom Fp 155,5 bis 161,5°C.
IR Vm^ cm"1: 1750 (C=O)
NMR(CD3OD)X : 1,50 - 4,00 (9H, m, Piperidinprotonen)
6,90 - 7,40 (5H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 43
o-Benzyloxycarbonylphenyl-1-amidino-4-piperidincarboxylathydrochlorid
Ein Gemisch von 826 mg 1-Amidino-4-piperidincarbonsäurehydrochlorid
und 3,0 g Bis-(o-benzyloxycarbonylphenyl)-sulfit
wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einer Lösung von 10 ml trockenem Dimethylformamid und 4 ml
trockenem Pyridin gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde
dreimal mit Äther gewaschen. 10 ml Aceton und 3O ml Äthylacetat wurden zu dem Rückstand gefügt, und das Gemisch
wurde zur Bildung von Kristallen stimuliert. Die Kristalle wurden mit heißem Äthylacetat gewaschen, unter
Bildung von 1,015 mg (Ausbeute 61 %) o-Benzyloxycarbonyl-
phenyl-i-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochloric. als
farblose Kristalle vom Fp 140,5 bis 147°C.
52 32196H
IR ^KBr cm"1: 1740, 1710 (C=O)
max
max
NMR(CD3OD) <ί : 1,50 - 4,00 (9H, m, Piperidinprotonen)
5,20 (2H, s, CH2-Ph) 6,96 - 8,00 (9H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 44
2',4'-Dichlorphenyl-i-amidino-4-piperidincarboxylathydrochlorid
Ein Gemisch von 2,0 g i-Amidino-4-piperidincarbonsäurehydrochlorid
und 7,2 g Bis-(2,4-dichlorphenyl)-sulfit
wurde bei Raumtemperatur 4 h in einer Lösung von 18 ml trockenem Dimethylformamid und 9 ml trockenem Pyridin
gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde dreimal mit Äther gewaschen.
Aceton wurde zu dem Rückstand gefügt, und das
Gemisch wurde gerührt, unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat und anschließend mit
Äther gewaschen, und aus Methanol-Äther umkristallisiert,
unter Erzielung von 1,27 g (Ausbeute 37,4 %) 2',4'-Dichlorphenyl-1-amidino-4-piperidin-carboxylat-hydrochlorid
als farblose Kristalle von Fp 215 bis 218,5°C.
y _ 1
IR v« Z cm : 1762 (C=O)
NMR(CD3OD)X: 1,67 - 4,28 (9H, m, Piperidinprotonen)
7,31 - 7,82 (3H, m, aromatische Protonen)
32196H
Beispiel 45
p-Chlorphenyl-1-amidino-4-piperidincarboxylathydrochlorid
° Ein Gemisch von 1,5 g i-Amidino-4-piperidincarbonsäurehydrochlorid
und 8,8 g Bis-(p-chlorphenyl)-sulfit wurde
bei Raumtemperatur 1 h in einer Lösung von 14 ml trockenem Dimethylformamid und 7 ml trockenem Pyridin gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zweimal mit trockenem
Äther gewaschen. Aceton wurde zu dem Rückstand unter Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden mit
Äther und anschließend Äthylacetat gewaschen und aus Methanol-Äther umkristallisiert, unter Erzielung von
1,62 g (Ausbeute 70,4 %) p-Chlorphenyl-i-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 196 bis 198°C.
IR vKBr cm"1: 1744 (C=O)
max
max
NMR(CD3OD) i : 1,65 - 4,15 (9H, m, Piperidinprotonen)
7,19 - 7,72 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 46
p-Methy!phenyl-i-amldino-4-piperidincarboxylathydrochlorid
Ein Gemisch von 1,5 g i-Amidino-4-piperidincarbonsäurehydrochlorid
und 7,6 g Bis-(p-methylphenyl)-sulfit wurde
bei Raumtemperatur 1,5 h in einer Lösung von 7 ml trockenem Dimethylformamid und 7 ml trockenem Pyridin gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und Äther wurde zu dem Rückstand zu Bildung von
.:.'.'."■ ■::'.'.':■ · 32196H
5H
Kristallen gefügt. Nach dem Waschen mit Äther und anschließend mit Äthylacetat wurden die Kristalle aus
Methanol-Äther umgefällt, und aus Isopropanol-Isopropyläther umkristallisiert, unter Bildung von 2,15g
(Ausbeute 99,6 %) p-Methylphenyl-i-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp
| 187 | bis | 189° | C. |
| T D ν | max | cm | • • |
| NMR | (CD3 | OD) * | : |
(C=0)
10
10
1,50 - 4,00 (9H, m, Piperidinprotonen)
2,30 (3H, s, CH3)
6,61 - 7,23 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 47
p-Methoxyphenyl-i-amidino-4-piperdincarboxylathydrochlorid
Ein Gemisch von 1,5 g i-Amidino-4-piperidincarbonsäurehydrochlorid
und 7,7 g Bis-(p-methoxyphenyl)-sulfit wurde
bei Raumtemperatur 18 h in einer Lösung von 16 ml trockenem Dimethylformamid und 8ml trockenem Pyridin
gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und Äther wurde zu dem Rückstand unter
Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden mit Äther zweimal und anschließend mit Äthylacetat gewaschen
und aus Methanol-Äther umkristallisiert, unter Erzielung von 1,9 g (Ausbeute 83,7 %) p-Methoxyphenyl-1-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 198 bis 2O3°C.
IR V^aJ cn>1: 1739 (C=0)
.:...■ .'":· 32196U
55
-se-
-se-
NMR(CD3OD) ό": 1,48 - 4,01 (9H, m, Piperidinprotonen)
3,75 (3H, s, OCH3)
6,73 - 7,05 (4H, m, aromatische Protonen)
6,73 - 7,05 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 48
p-t-Butylphenyl-1-amidino-4-piperidincarboxylathydrochlorid
Ein Gemisch von 1,0 g i-Amidino-4-piperidincarbonsäurehydrochlorid
und 3,3 g Bis-(p-t-butylphenyl)-sulfit
wurde bei Raumtemperatur 2,5 h in einer Lösung von 10 ml trockenem Dimethylformamid und 5 ml trockenem Pyridin
gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und trockener Äther wurde zu dem Rückstand
zur Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden mit trockenem Äther und anschließend mit Äthylacetat
gewaschen und aus Methanol-Äther umkristallisiert, unter Erzielung von 1,Og (Ausbeute 61,4 %) p-t-Butylphenyl-1-amidino-4-piperidin-carboxylat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 211 bis 213°C.
or. Die so erhaltenen Kristalle wurden zweimal umkristalli-
ο
siert, unter Bildung von Kristallen vom Fp 222 bis 223 C.
IR ^ ^Il cnf1: 1742 (C=O)
NMR(CD3OD) S: 1,38 (9H, s, C(CH3)3)
1,65 - 4,15 (9H, m, Piperidinprotonen) 7,04 - 7,74 (4H, m, aromatische Protonen)
: ■': ·:'■: 32196U
-54-
Beispiel 49
ρ- ( ο«-, <*,-Dime thy lbenzyl) -phenyl-i-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 10,9 g Bis-^ p-( »cf «^-dimethylbenzyl)-phenyl_7-sulfit,
hergestellt aus p-(«:,·*:-Dimethylbenzyl) phenol
und Thionylchlorid, 4 g i-Amidino-4-piperidincarbonsäure-hydrochlorid,
20 ml trockenem Dimethylformamid und 8 ml trockenem Pyridin, wurde bei Raumtemperatur
18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, unter Bildung einer öligen
Substanz, die anschließend mit Äthylacetat unter Bildung eines Pulvers behandelt wurde. Das Pulver wurde aus
Isopropanol-Xther umkristallisiert, unter Erzielung von
5,3 g (Ausbeute 68,8 %) p- ( U , <=6-Dimethylbenzyl) -phenyl-1-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 166 bis 168°C.
IRCx cm~1·· 1758 (C=0)
NMR(CD3OD)(T: 1,74 (6H, s,>C(CH3)2)
1,5O - 4,18 (9H, m, Piperidinprotonen)
7,18 - 7,60 (9H, m, aromatische Protonen)
p-Cyclohexylphenyl-i-amidino-4-piperidincarboxylathydrochlorid
Ein Gemisch von 9,2 g Bis-(p-cyclohexylphenyl)-sulfit,
4 g i-Amidino-4-piperidincarbonsäure-hydrochlorid, 20 ml
trockenem Dimethylformamid und 8 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Lösungsmittel
'■'■" 32196U 57
wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat, unter Bildung von Kristallen
behandelt. Die Kristalle wurden aus Isopropanol-Äther
umkristallisiert, unter Erzielung von 2,9 g (Ausbeute 40,8 %) p-Cyclohexylphenyl-i-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 226 bis 23O°C.
IR J ^ cm"1: 1760 (C=O)
NMR(CD3OD)J": 1,20 - 4,30 (2OH, m, Piperidinprotonen
und Cyclohexanprotonen)
7,16 - 7,64 (4H, m, aromatische Protonen)
7,16 - 7,64 (4H, m, aromatische Protonen)
2',4'-Dimethylphenyl-i-amidino-4-piperidincarboxylathydrochlorid
8,4 g Bis-(2,4-dimethylphenyl)-sulfit wurden in einer
Lösung von 36 ml trockenem Dimethylformamid und 18 ml trockenem Pyridin gelöst. Zu der Lösung wurden 4,0 g
i-Amidino-4-piperidincarbonsäure-hydrochlorid gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und Äther wurde zu dem Rückstand gefügt, unter Erzielung von 5,8 g (Ausbeute 96,7 %) 3Q 2' ^'-Dimethylphenyl-i-amidino^-piperidincarboxylat-
i-Amidino-4-piperidincarbonsäure-hydrochlorid gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und Äther wurde zu dem Rückstand gefügt, unter Erzielung von 5,8 g (Ausbeute 96,7 %) 3Q 2' ^'-Dimethylphenyl-i-amidino^-piperidincarboxylat-
hydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp 198 bis 201°C.
Die so erhaltenen Kristalle wurden weiter gereinigt,
unter Bildung von Kristallen vom Fp 205 bis 2O7°C.
IR iKEl cm"1: 1745 (C=O)
max
max
1,60 - 4,36 (9H, m, Piperidinprotonen)
2,24 (3H, s, 4-CH3)
2,40 (3H, s, 2-CH3)
7,02 - 7,56 (3H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 52
o-Allylphenyl-1-amidino-4-piperidincarboxylathydrochlorid
2,4 g Bis-(o-allylphenyl)-sulfit wurden in einer Lösung
15
von 10ml trockenem Dimethylformamid und 5 ml trockenem
Pyridin gelöst. Zu der Lösung wurden 1,0g 1-Amidino-4-piperidincarbonsäure-hydrochlorid
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und Äther wurde zu dem Rückstand unter
Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden aus Isopropanol-Äther umkristallisiert, unter Erzielung von
95O mg (Ausbeute 61,3 %) o-Allylphenyl-i-amidino-4-piperidincarboxylat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 151 bis 153°C.
NMR (CDCl )f·
1,60 - 4,52 (11H, m, Piperidinprotonen und
CH^-Ph)
max cm
1740 (C=O)
-2
5,04 - 5,48 (2H, m, =CH2)
5,04 - 5,48 (2H, m, =CH2)
5,88 - 6,40 (1H, m, -CH=)
7,24 - 8,08 (4H, m, aromatische Protonen)
.-■: : . 32196U
S3
-5-4·-
Beis*piel-53
Piperidin-4-essigsäure-hydrochlorid
15g 4-Pyridylsäure-hydrochlorid wurden in 180 ml Wasser
gelöst. Zu der Lösung wurden 0,6 g Platindioxid gefügt, und das resultierende Gemisch wurde einer katalytischen
Reduktion bei einem ursprünglichen Wasserstoffdruck von etwa 4,85 bar (4,85 kg/cm ) unterzogen. Die Reaktion
wurde beendet, wenn 6,2 1 Wasserstoffgas absorbiert
waren, und der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt. Das FiItrat wurde zur Trockne unter verringertem
Druck verdampft, und eine geringe Menge an Äthanol wurde zu dem Rückstand gefügt. Der Feststoff in dem Gemisch
wurde gebrochen, und eine große Menge an Äther wurde
zu dem Gemisch gefügt. Die anschließende Filtration des resultierenden Gemischs ergab 14,6 g Piperidin-4-essigsäure-hydrochlorid
als weißen Feststoff vom Fp 136 bis 141°C.
IR -i KBr cm"1: 1710 (C=O)
NMR(CD3OD)S : 1,20 - 3,44 (11H, m)
1 -Arnidino-4-piper idinessigsäure
Ein Gemisch von 14 g Piperidin-4-essigsäure und 10,9 g
S-Methylisothioharnstoff.1/2-sulfat wurde zu 4O ml einer
4n-Natriumhydroxidlösung gefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Methylmercaptan, das
sich bildete, wurde filtriert, unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden mit Eiswasser und an-
schließend mit Aceton gewaschen und getrocknet, unter Erzielung von 12 g (Ausbeute 83 %) i-Amidino-4-piperidinessigsäure
als farbloses Pulver vom Fp über 3100C.
IRVKBrcm~1: 1570, 1410
in ei x
Beispiel 55
!0 i-Amidino-4-piperidinessigsäure-hydrochlorid
!0 i-Amidino-4-piperidinessigsäure-hydrochlorid
11,5 g 1-Amidino-4-piperidinessigsäure, hergestellt im
Beispiel 54, wurden in 100 ml In-Chlorwasserstoffsäure-
lösung gelöst, und die Lösung wurde mit Aktivkohle be-15
handelt und konzentriert. Aceton wurde zu dem Rückstand gefügt, unter Erzielung von 12,7 g (Ausbeute 92 %)
i-Amidino-4-piperidinessigsäure-hydrochlorid als farblose
Prismen vom Fp 213 bis 215,5°C.
KBr -1
IR max'dm : 172° (C=0)
Oc Bei spiel 56
Pheny1-1-amidino-4-piperidinacetat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 2 g i-Amidino-4-piperidinessigsäurehydrochlorid
und 3,2 g Diphenylsulfit wurde bei Raumtemperatur 1,5 h in einer Lösung von 10 ml trockenem
Dimethylformamid und 3 ml trockenem Pyridin gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mehrfach mit Äther unter
Bildung von Kristallen gewaschen. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen,
32196U
■S6-
unter Erzielung von 2,4 g (Ausbeute 89 %) Phenyl-1-amidino-4-piperidinacetat-hydrochlorid
als farbloses kristallines Pulver vom Fp 131 bis 136,5°C.
iS cm: 17^O (C=O)
NMR(CD3OD)/": 1,20 - 4,1O (9H, m, Piperidinprotonen)
2,60 (2H, d, J=6Hz, CH2CO)
6,90 - 7,4O (5H, m, aromatische Protonen)
1.0
Beispiel 5 7
4 '-Methoxyphenyl-i-ainidino-4-piperidinacetat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 2 g i-Amidino-4-piperidinessigsäurehydrochlorid
und 4 g Bis-(p-methoxyphenyl)-sulfit wurde
bei Raumtemperatur 4 h in einer Lösung von 10 ml trockenem Dimethylformamid und 3 ml trockenem Pyridin gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mehrfach mit Äther, unter Bildung
von Kristallen gewaschen. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen, unter
Erzielung von 2,9 g (quantitativ) 4'-Methoxyphenyl-1-amidino-4-piperidinacetat-hydrochlorid
als farbloses kristallines Pulver vom Fp 159 bis 162°C.
IRVKBr cm"1: 1740 (C=O)
mäx
NMR(CD3OD) ί : 1,20 - 4,10 (9H, m, Piperidinprotonen)
2,56 (2H, d, J=6Hz, CH2CO)
3,8O (3H, s, OCH3)
6,90 - 7,20 (4H, m, aromatische Protonen)
-VT-
Beispiel 58
4'-Chlorphenyl-1-amidino-4-piperidinacetat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 2,Og i-Amidino-4-piperidincssigsäurehydrochlorid
und 4,6 g Bis-(p-chlorphenyl)-sulfit wurde
bei Raumtemperatur 2 h in einer Lösung von 10 ml trocknem Dimethylformamid und 3 ml trockenem Pyridin
gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem
Druck entfernt, und 30 ml Äther wurden zu dem Rückstand 10
gefügt, und das Gemisch wurde zur Bildung von Kristallen stimuliert. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat und anschließend
mit Äther gewaschen, unter Bildung von 2,7 g (Ausbeute 90 %) 4'-Chlorphenyl-1-amidino-4-piperidinacetat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 186,5
| bis | 19O,5°i | C. | 1 | 760 | (C=O) |
| 'max cm | -1. | 1 | ,10 | - 4,1 | |
| NMR | (CD3OD) | is | |||
1,10-4,10 (9H, m, Piperidinprotonen)
2,60 (2H, d, J=6Hz, CH2CO)
7,04 - 7,60 (4H, m, aromatische Protonen)
4'-Methylphenyl-1-amidino-4-piperidinacetat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 2,0 g i-Amidino-4-piperidinessigsäurehydrochlorid
und 3,5 g Bis-(p-methylphenyl)-sulfit wurde
bei Raumtemperatur 2 h in einer Lösung von 10 ml trockenem Dimethylformamid und 3 ml trockenem Pyridin gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und 20 ml Äther wurden zu dem Rückstand gefügt.
Anschließend wurde das Gemisch zur Bildung von Kristallen
stimuliert. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen, unter Erzielung von 2,8 g
(quantitativ) 4'-Methylphenyl-i-amidino-4-piperidinacetathydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 167 bis 173°C.
IR ^ ϊ?ί cm~1 ·* 17^O (C=O)
JlIaX
NMR(CD3OD) <f : 1,20 - 4,10 (9H, m, Piperidinprotonen)
2,38 (3H, s, CH3)
2,62 (2H, d, J=6Hz, CH2CO)
2,62 (2H, d, J=6Hz, CH2CO)
6,90 - 7,40 (4H, m, aromatische Protonen)
B e i s ρ i e 1 6 0
2',4'-Dichlorphenyl-1-amidino-4-piperidinacetathydrochlorid
Ein Gemisch von 2,0 g i-Amidino-4-piperidinessigsäurehydrochlorid
und 5,0 g Bis-(2,4-dichlorphenyl)-sulfit,
hergestellt aus 2,4-Dichlorphenol und Thionylchlorid,
wurde bei Raumtemperatur 1 h in einer Lösung von 10 ml trockenem Dimethylformamid und 3 ml trockenem Pyridin
gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem 25
Druck entfernt, und 20 ml Äther wurden zu dem Rückstand
gefügt. Das Gemisch wurde anschließend stimuliert, zur Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat
und anschließend mit Äther gewaschen und 10 min in 20 ml Aceton gerührt. Die Kristalle wurden mit Äther
gewaschen, unter Bildung von 2,6 g (Ausbeute 79 %) 2',4'-Dichlorpheny1-1-amidino-4-piperidinacetat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 177,5 bis 181,5°C.
IlHma£ cm1 : 1765
32196U
NMR(CD-OD) <f: 1,20-4,10 (9H, in, Piperidinprotonen)
2,70 (2H, d, J=6Hz, CH2
7,20 - 7,70 (3H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 61
4 t-t-Butylphenyl-1'-ainidino-4-piperidinacetathydrochlorid
"
Ein Gemisch von 1,2 g i-Amidino-4-piperdinessigsäurehydrochlorid
und 2,6 g Bis-(p-t-butylphenyl)-sulfit
wurde bei Raumtemperatur 2 h in einer Lösung von 5 ml trockenem Dimethylformamid und 2 ml trocknem Pyridin
gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und zu dem Rückstand wurden unter Rühren 20 ml Äthylacetat und
100 ml Äther gefügt, unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden aus Methanol-Äther umkristallisiert,
unter Erzielung von 1,42 g (Ausbeute 74 %) 4'-t-Butyl-20
phenyl-i-amidino-4-piperidinacetat-hydrochlorid als
farbloses kristallines Pulver vom Fp 183,5 bis 187°C.
IR >! *°χ cm : 1755 (C=O)
NMR(Cd3OD) S : 1,10 - 4,00 (9H, m, Piperidinprotonen)
1,33 (9H, s, C(CH3J3)
2,56 (2H, d, J=6Hz, CH2CO)
6,84 - 7,44 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 62
1-Amidino-3-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
15,7 g Piperidin-3-propionsäure wurden in 100 ml einer
In-Natriumhydroxidlösung gelöst und 14 g S-Methylisothioharnstoffsulfat
wurden zu der Lösung gefügt, und das resultierende Gemisch wurde langsam bei Raumtemperatur
während 20 h gerührt. Methylmercaptan, das sich bildete, wurde in Kaliumpermanganatlösung unter verringertem
Druck absorbiert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, mit einer geringen
Menge an kaltem Wasser gewaschen und in 117 ml einer
In-Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst. Das Lösungsmittel
wurde entfernt und der Rückstand wurde in Isopropylalkohol gelöst. Isopropylather wurde zu der Lösung gefügt,
unter Bildung von Kristallen, die anschließend aus Wasser umkristallisiert wurden, unter Bildung von
14 g (Ausbeute 59 %) i-Amidino-3-piperidinpropionsäurehydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 220 bis 222°C.
IR ^^i cra~1: 1715 (C=O)
in d λ
in d λ
NMR(CD3OD) S - 1,0 - 2,0 (7H, m, ß-H2, 3-H, 4- und 5-2,36
(2H, t, J=6,4 Hz, «--H2)
2,64 - 3,84 (4H, m, 2-H2 und 6-H3)
Beispiel 63
Phenyl-i-amidino-S-piperidinpropionat-hydrochlorid
3 g i-Amidino-3-piperidinpropionsäure-hydrochlorid wurden
in einer Lösung von 30 ml trockenem Dimethylformamid und 3 ml trocknem Pyridin gelöst. Zu der Lösung wurden
4,5g Dimethylsulfit gefügt, und das resultierende Gemisch
wurde bei Raumtemperatur 29 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit
trockenem Äther gewaschen und mit Xthylacetat unter BiI-35
dung eines hellbraunen Pulvers behandelt. Das Pulver
32196U
wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert, unter Bildung von 3,1 g (Ausbeute 78 %) Phenyl-1-amidino-3-piperidinpropionat-hydrochlorid
als hellbraunes Pulver vom Fp
1760 (C=O)
1,0 - 2,1 (7H, m, B-H2, 3-H, 4- und 5-H
2,64 (2H, t, J=7,2 Hz,ν -H2)
6,9-7,4 (5H, m, aromatische Protonen)
| 101 | bis | 11 | 2° | C. |
| IR<1 | max | cm | -1 | • • |
| NMR | (CD3 | OD) | • |
Beispiel 64
4·-Methoxypheny1-1-amidino-3-piperidinpropionathydrochlorid
3 g i-Amidino-3-piperidinpropionsäure-hydrochlorid,
5,6 g Bis-(p-methoxyphenyl)-sulfit, 30 ml trockenes
20
Dimethylformamid und 3 ml trockenes Pyridin wurden 17 h
nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand
wurde mit trockenem Äther gewaschen, unter Bildung von
oc Kristallen. Die Kristalle wurden aus Methanol-Äther
25
umkristallisiert, unter Erzielung von 3,9 g (Ausbeute 93 %) 4'-Methoxyphenyl-1-aInidino-3-piperidin-propionathydrochlorid
als farblose Nadeln vom Fp 214 bis 216°C.
KBr
max
max
IR V~~ cm~ ·* 176°
NMR(CD3OD) Ϊ : 1,0 - 2,1 (7H, m, 6-H3, 3-H, 4- und S-2,6
(2H, t, J=7,2 Hz,«c-H2) 3,72 (3H, s, OCH3)
6,83 (4H, s, aromatische Protonen)
Beispiel 65
4'-Chlorphenyl-i-amidino-S-piperidinpropionat-hydrochlorid
2 g i-Amidino-ß-piperidinpropionsäure-hydrochlorid, 1O,3 g
Bis-(p-chlorphenyl)-sulfit, 20 ml trockenes Dimethylformamid
und 5 ml trockenes Pyridin wurden bei Raumtemperatur 1 h umgesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde
nach der Verfahrensweise des Beispiels 63 behandelt. Das so erhaltene Produkt wurde aus Methanol-Äther umgesetzt,
unter Erzielung von 2,4 g (Ausbeute 82 %) 4'-Chlorphenyl-i-amidino-3-piperidin-propionat-hydrochlorid
als hellbraune Nadeln vom Fp 168 bis 170°C.
IRCxcm~1: 175° (C=0)
NMR(CD3OD) ξ : 1,O - 2,1 (7H, m, B-H2, 3-H, 4- und 5-H
2,67 (2H, t, J=6,8 Hz, ^-H3)
2,8 - 3,9 (4H, m, 2- und 6-H3) 7,0-7,4 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 66
4'-Methylphenyl-i-amidino-S-piperidinpropionat-hydrochlorid
2,5 g i-Amidino-3-piperidinpropionsäure-hydrochlorid,
9 g Bis-(p-methylphenyl)-sulfit, 25 ml trockenes Dimethylformamid und 8 ml trockenes Pyridin wurden bei
Raumtemperatur 2 h umgesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 63 behandelt.
Das so erhaltene Produkt wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert, unter Erzielung von 3 g (Ausbeute 87 %)
41-Methylphenyl-i-amidino-S-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Nadeln vom Fp 189 bis 192°C.
: · ■"":■· ■"': 32196U
1*9
IR JKBr cm"1: 17 50 (C=O)
max
max
NMR(CD3OD)/": 1,1 - 2,1 (7H, m, ß-H2, 3-H, 4- und 5-H
2,36 (3H, s, -CH3) 2,70 (2H, d, J=6,8 Hz, «e-H2)
2,80 - 4,0 (4H, m, 2- und 6-H3) 7,0 - 7,4 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 67
2',4'-Dichlorphenyl-i-amidino^-piperidinpropionathydrochlorid
2 g i-Amidino-S-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
wurden in 10 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden unter Kühlen am Viasserbad 4,8 g
Bis-(2,4-dichlorphenyl)-sulfit und 3 ml trockenes Pyridin
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter
verringertem Druck entfernt, und der Äther wurde zu dem Rückstand gefügt. Anschließend wurde das Gemisch zur
Bildung von Kristallen stimuliert. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen,
und wurden aus Isopropanol umkristallisiert, unter Erzielung
von 2,2 g (Ausbeute 68 %) 2',4'-Dichlorphenyli-amidino-3-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 170,5 bis 174°C.
IR V^ cm"1: 1770 (C=O)
Πια Χ
NMR(CD3ODJi": 1,10 - 4,00 (13H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO) 7,20 - 7,70 (3H, m, aromatische Protonen)
..■:.- : 32196U
(.9
Beispiel 68
4 ' -t-Butylphenyl-1-amidino-3-piperidinpropionathydrochlorid
1 g i-Amidino-S-piperidinpropionsäure-hydrochlorid
wurde in einer Lösung von 10 ml trockenem Dimethylformamid und 5 ral trockenem Pyridin suspendiert. Zu
der Suspension wurden 1,76 g Bis-(p-t-butylphenyl)-sulfit
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt- Das Lösungsmittel wurde unter verringertem
Druck entfernt, unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden mit trockenem Äther gewaschen und
dreimal aus Äthanol-Äther umkristallisiert, unter Bildung von 1 g (Ausbeute 64 %) 4'-t-Butylphenyl-i-amidino-3-
piperidinpropionat-hydrochlorid als farblose Nadeln vom Fp 212 bis 214°C.
KRr- —1
IRJ cm : 1740 (C=O)
ItIaX
NMR(CD3OD) St 1,0-2,1 (7H, m, B-H3,3-H, 4- und 5-H2)
1,35 (9H, s, C(CH3J3)
2,5-4,1 (6H, m, <*■-, 2- und 6-H3)
7,0 - 7,7 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 69
1-Amidino-3-piperidinbuttersäure-hydrochlorid
1. 20 g 3-Pyridylbuttersäure wurden in 250 ml Wasser
suspendiert, und die Suspension wurde in einem
2 Wasserstoffstrom (etwa 5 bis 6 bar bzw. 5 bis 6 kg/cm )
in Anwesenheit von 1 g Platindioxid geschüttelt. Wenn die Absorption des Wasserstoffs beendet war, wurde der
Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde
unter Bildung eines Pulvers entfernt. Das Pulver wurde aus Äthanol umkristallisiert, unter Erzielung von 19 g
3-Piperidinbuttersäure als farblose Nadeln vom Fp 208 bis 210°C.
IR>lKBr cm"1: 1760 (C=O)
max
max
NMR(CD3OD) <f : 1,0 - 2,0 (9H, m, ß- und i -H3, 3-H,
4-H2 und 5-H2)
2,13 (2H, t, J=6,4 Hz, 0C-H2)
2,4 - 3,46 (4H, m, 2-H2 und 6-H3)
2. 20 g 3-Piperidinbuttersäure, hergestellt vorstehend unter 1.), wurden in 117 ml einr In-Natriumhydroxidlösung
gelöst. Zu der Lösung wurden 16,3 g S-Methylisothioharnstoffsulfat
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde langsam bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das gebildete
Methylmercaptan wurde in eine Kaliumpermanganatlösung
unter verringertem Druck absorbiert. Die Kristalle, die sich abschieden, wurden durch Filtrieren abgetrennt,
mit einer geringen Menge an kaltem Wasser gewaschen und in 117 ml einer In-Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst.
Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Isopropylälkohol gelöst, und anschließend wurde zu
der Lösung Isopropyläther gefügt, unter Erzielung von 18,3 g (Ausbeute 63 %) i-Amidino-3-piperidinbuttersäurehydrochlorid
als farblose Nadeln vom Fp 112 bis 115°C
IR ;ϊϋ3 cm~1: I7OO (C=O)
NMR(Cd,0D) «Γ: 1 ,0 - 2,0 (9H, m, ß- und (-H^, 3-H, 4-Ho
und 5-H2)
2,24 (2H, t, J=6,4 Hz, ^-H3)
2,52 - 3,76 (4H, m, 2-H2 und 6-H3)
.::...'"■... :. 32196H
M
1BeISpIeI 70
Phenyl-i-amidino-B-piperidinbutyrat-hydrochlorid
3 g i-Amidino^-piperidinbuttersäure-hydrochlorid, 4,2 g
5
Diphenylsulfit, 30 ml trockenes Dimethylformamid und
3 ml trockenes Pyridin wurden 19,5 h nach der Arbeitsweise des Beispiels 63 umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde
entfernt, und der Rückstand wurde mit trockenem Äther gewaschen, unter Erzielung von 3,9 g Pheny1-1-amidino-3-piperidinbutyrat-hydrochlorid
als öl.
IR^ rein cm-1: 1?60 (c=0)
niet X
NMR(CD^OD) £': 1,0 - 2,0 (9H, m, ß-H-, /-H0, 3-H, 4-H-
und 5-H2) 2,48 (2H, t, J=6,4 Hz,^-H2)
2.5 - 3,8 (4H, m, 2- und 6-H3)
6.6 - 7,3 (5H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 71
4'-Methoxyphenyl-i-amidino-S-piperidinbutyrat-hydrochlorid
3 g i-Amidino-3-piperidinbuttersäure-hydrochlorid und
5,3 g Bis-(p-methoxyphenyl)-sulfit wurden 17 h nach der
Verfahrensweise des Beispiels 63 umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit
trockenem Äther gewaschen und in Chloroform gelöst.
Äthylacetat wurde zu der Lösung gefügt, zur Erzielung von 2,9 g (Ausbeute 68%) 4'-Methoxyphenyl-i-amidino-3-piperidinbutyrat-hydrochlorid
als farbloses Pulver vom Pp 122 bis 1300C.
.::'' :..: : - 32196H
ti
176O (C=O)
NMR(CD3OD)(T: 1,0 - 2,0 (9H, m, ß-, ^-H3, 3~H' 4~
und
5-H2)
2,5 (2H, t, J=6,4 Hz, ^-H3)
3,68 (3H, S, OCH3) 6,79 (4H, s, aromatische Protonen)
Beispiel 72
4'-Chlorpheny1-1-amidino-S-piperidinbutyrat-hydrochlorid
3 g i-Amidino-S-piperidinbuttersäure-hydrochlorid,
7,3 g Bis-(p-chlorphenyl)-sulfit, 30 ml trockenes
Dimethylformamid und 10 ml trockenes Pyridin wurden umgesetzt und nach der Verfahrensweise des Beispiels
behandelt, unter Erzielung von 3 g (Ausbeute 69 %) 4'-Chlorphenyl-i-amidino-S-piperidinbutyrat-hydrochlorid
als hellbraune Nadeln vom Fp 155 bis 157°C.
IR J *Bl cm"1: 1755 (C=O)
JUaX
NMR(CD1OD)^: 1,1 - 2,1 (9H, m, ß-,(C-H , 3-H, 4- und
J
Δ
5-H2)
2,66 (2H, t, J=6,8 Hz, ^-H3
2,8 - 4,0 (4H, m, 2- und 6-H3)
7,2 - 7,6 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 73
2',4 *-Dichlorphenyl-1-amidino-3-piperdinbutyrat-
hydrochlorid
oö
oö
32196U
-frt-
2 g i-Amidino-S-piperidinbuttersäure-hydrochlorid wurden
in IO ml trockenem Dimethylformamid suspendiert. Zu der
Suspension wurden 4,5 g Bis-(2,4-dichlorphenyl)-sulfit und 3 ml trockenes Pyridin gefügt, und das resultierende
Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt,
und der Rückstand wurde dreimal mit 20 ml Äther gewaschen und anschließend zur Bildung von Kristallen
stimuliert. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen, unter Bildung von
2,4 g (Ausbeute 76 %) 2',4'-Dichlorphenyl-1-amidino-3-piperidinbutyrat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 138 bis 141°C.
IR V ^ cm ': 1780 (C=O)
NMR(CD3OD)T: 1,20 - 4,00 (15H, m, Piperidinprotonen
und CH2CH2CO)
7,20 - 7,70 (3H, m, aromatische Protonen) 20
4'-Methylphenyl-1-amidino-S-piperidinbutyrat-hydrochlorid
; :
Ein Gemisch von 3 g i-Amidino-3-piperidinbuttersäurehydrochlorid,
4,7 g Bis-(p-methylphenyl)-sulfit, 15 ml
trocknenem Dimethylformamid und 5ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 2 gerührt. Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat behandelt, unter Bildung einer festen Substanz. Die
Substanz wurde mehrfach mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen und getrocknet, unter Erzielung
von 3,7 g (Ausbeute 90 %) 4'-Methylphenyl-1-amidino-3-35
piperidinbutyrat-hydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp 138 bis 1400C.
IR «JKBr cm"1: 1750 (C=O)
max
max
NMR(CD3OD)X: 1,10 - 2,10 (9H, m, ß-, /-H3, 3-H, 4-
und 5-H2)
2,52 (3H, S, CH3) 2,60 (2H, t, J=8Hz, Oi-H2)
2,76 - 4,OO (4H, m, 2- und 6-H2)
6,90 - 7,40 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 75
4'-t-Butylphenyl-1-amidino-3-piperidinbutyrathydrochlorid
15
15
Ein Gemisch von 2 g i-Amidino-3-piperidinbuttersäurehydrochlorid,
4,16 g Bis-(p-t-butylphenyl)-sulfit, 20 ml
trockenem Dimethylformamid und 10 ml trockenem Pyridin wurden bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Lösungs-
mittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit trockenem Äther gewaschen.
Wasser wurde zu der Lösung gefügt, und das Gemisch wurde gekühlt, unter Bildung von farblosen Kristallen.
Die Kristalle wurden mit kaltem Wasser gewaschen und 25
getrocknet, unter Bildung von 1,9 g (Ausbeute 62 %) 4'-t-Butylphenyl-i-amidino-S-piperidinbutyrat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 164 bis 169°C.
IRmaxcm"1: 1755
<C=0)
NMR(CD3OD)J": 1 ,O - 2,1 (9H, m, 3-H, ß-, (-, A- und
5-H2)
1,32 (9H, s, C(CH3)3)
2,3 - 3,9 (6H, m,<*-, 2- und 6-H3)
6,96 - 7,5 (4H, m, aromatische Protonen)
32196U IS
1 Beispiel 7 6
1-Amidino-4-piperidinbuttersäure-hydrochlorid
Ein Gemisch von 13,0 g O-Methylisoharnstoffsulfat und
15,7 g 4-Piperidinbuttersäure-hydrochlorid wurden unter
Rühren und Eiskühlen in 6O ml einer 4n-Natriumhydroxidlösung gelöst. Zu der Lösung wurden 20 ml Wasser gefügt,
und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur
64 h gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit 3OO ml 10
Eiswasser gewaschen und mit Aceton entwässert, und weiter mit Äther gewaschen. Die Kristalle wurden in 90 ml
einer 1n-Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst, und die
Lösung wurde unter verringertem Druck getrocknet, Der
Rückstand wurde mit Aceton und anschließend mit Äther
15
gewaschen und an der Luft getrocknet, unter Bildung von 16,3 g (Ausbeute 86,7 %) i-Amidino-4-piperidinbutyrat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 178 bis 180°C.
IRJmax cm~1: 1624, 1726
2,27 (2H, t, ^-
und 5-H2) ^-H2)
2,86 - 3,98 (4H, m, 2-H2, 6-
2,86 - 3,98 (4H, m, 2-H2, 6-
on Beispiel 77
Phenyl-1-amidino-4-piperidinbutyrat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 2,5 g i-Amidino-4-piperidinbuttersäurehydrochlorid
und 2,9 g Diphenylsulfit wurde bei Raumtemperatur 3 h in einer Lösung von 14 ml trockenem
'':■·.:■'. "■.'■- 32196U
M,
* Dimethylformamid und 7 ml trockenem Pyridin gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Trockener Äther wurde zu dem Rückstand gefügt,
und das Gemisch wurde über Nacht gerührt, unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden aus Methanol-Äther
umkristallisiert, unter Bildung von 2,3 g (Ausbeute 70%) Phenyl-1-amidino-4-piperidinbutyrat-hydrochlorid als
blaßgelbe Kristalle vom Fp 166 bis 167°C.
IlH ill cra"1: 1612' 1754
Πια Χ
NMR(CD3OD) <Γ: 0,97 - 1,96 (9H, m, ß-H2, /-H3, 3-H2
4-H und 5-H2) 2,55 (2H, t, ^-H2)
2,84 - 3,96 (4H, m, 2-H2, 6-H2)
2,84 - 3,96 (4H, m, 2-H2, 6-H2)
6,90 - 7,44 (5H, m, aromatische Protonen)
20Beispiel78
4'-Methylphenyl-1-amidino-4-piperidinbutyrat-hydrochlorid
5 ml trockenes Pyridin wurden zu einem Gemisch von 3 g 2g i-Amidino-4-piperidinbuttersäure-hydrochlorid, 15 ml
trockenem Dimethylformamid und 4,4 g Bis-(p-methylphenyl)-sulfit
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter
verringertem Druck entfernt, und Äthylacetat wurde zu dem Rückstand gefügt, unter Bildung von Kristallen. Die
Kristalle wurden mit Äthylacetat, und anschließend mit Äther gewaschen und aus Methanol-Äther umkristallisiert,
unter Bildung von 3,8 g (Ausbeute 92,7 %) 4' -xMethylphenyli-amidino-4-piperidinbutyrat-hydrochlorid
als gelbe Nadeln vom Fp 160 bis 163°C.
32196U
2,80 - 4,OO (4H, m, 2-H2, 6-
IRV **l cm"1: 176O
ΠΙ el X
NMR(CD3Ou)T: 1,OO - 2,00 (9Η, m, β-Η^,Ζ-Η.,, 3-H,
4-H und 5-H2)
2,30 (311, s, CH3)
2,52 (2H, t, J=7H2,
2,80 - 4,OO (4H, m,
6,80 - 7,20 (4H, m, aromatische Protonen)
2,80 - 4,OO (4H, m,
6,80 - 7,20 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 7 9
4'-Methoxyphenyl-1-amidino-4-piperidinbutyrathydrochlorid
15
15
3 g 1-Amidino-4-piperidinbutter3äure-hydrochlorid wurden
in einer Lösung von 15 ml trockenem Dimethylformamid und
5 ml trockenem Pyridin gelöst. 5,3 g Bis-(p-methoxyphenyl)
sulfit wurden zu der Lösung gefügt, und das resultierende
Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels
6 3 behandelt. Dia erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol-Äther urokristallisiert, unter Bildung von 4 g
(Ausbeute 93,6%) 4'-Methoxyphonyl-1-amidino-4-piperidin-25
butyrat-hydrochiorid als farblose Mädeln vo<r. Fp- 173 bis
7i6°C.
cm : 176Ο (C=O)
UlCl Λ
_ /
NMR(CD3OD) fi O,8 - 2,0 (9H, m, B-H3, J-H3, 3-H2,
4-H und 5-H2)
2,24 (2H, t, J=6,8Hz, ^-H3)
2,8O - 3,95 (4H, m, 2-H2, 6-H3)
3,71 (3H, s, O-CH-) ~*J
6,82 (4H, s, aromatisches Proton)
32196H
Beispiel 80
4'-Chlorphenyl-1-amidino-4-piperidinbutyrathydrochlofid
Ein Gemisch von 3 g i-Amidino-4-piperidinbuttersäure-
hydrochlorid, 5,1 g Bis-(p-chlorphenyl)-sulfit, 15 ml
trocknenem Dimethylformamid und 5 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 65
10
behandelt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol-Äther umkristallisiert, unter Erzielung von 2,9 g
(Ausbeute 67 %) 4'-Chlorphenyl-1-amidino-4-piperidinbutyrat-hydrochlorid
als farblose Nadeln vom Fp 166 bis
168°C.
15
15
cm"1: 1765
NMR(CD3OD) S: 0,9 - 2,9 (9H, m, ß-H2, 1^-H3, 3-H2, 4-H
Und 5-H2>
2,52 (2H, t, 3=7,4 Hz, «£-H2)
2,8 - 3,9 (4H, m, 2-H2 und 6-H3)
6,96 - 7,48 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 81
4'-t-Butylphenyl-i-amidino-4-piperidinbutyrathydrochlorid
Ein Gemisch von 2,5 g i-Amidino-4-piperidinbuttersäurehydrochlorid
und 4,3 g Bis-(p-t-butylphenyl)-sulfit
wurde bei Raumtemperatur 6 h in einer Lösung von 14 ml trockenem Dimethylformamid und 7 ml trockenem Pyridin
gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck
·:·■■ :-:·-·" 32196U
_„_49
entfernt und trockener Äther wurde zu dem Rückstand unter Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle
wurden aus Äthanol-Äther-Acetat umkristallisiert, unter Bildung von 2,2 g (Ausbeute 58 %) 4'-t-Butylphenyl-1-amidino-4-piperidinbutyrat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 147 bis 149°C.
KRt- — 1
IR>i™IC. cro * 1621, 1642, 1758
ITlo X
NMR(CD3OD)1T: 0,97 - 1,96 (9H, m, B-H2, /-H3, 3-H2,
4-H und 5-H2) 1,32 (9H, s, -C(CH3) )
2,54 (2H, t, ^-H2)
2,81 - 3,96 (4H, m, 2-H3, 6-H3)
6,83 - 7,42 (4H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 82
2',4'-Dichlorphenyl-i-amidino-4-piperidinbutyrathydrochlorid
18 ml trockenes Pyridin wurden auf einem Eisbad zu einem ?c. Gemisch von 5 g i-Amidino-4-piperidinbuttersäurehydrochlorid,
25 ml trockenem Dimethylformamid und 10,7 g Bis-(2,4-dichlorphenyl)-sulfit gefügt, und das resultierende
Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck ent-
QQ fernt, und der Rückstand wurde mehrfach mit Äther gewaschen
und mit Äthylacetat unter Bildung von Kristallen behandelt. Die Kristalle wurden nacheinander mit Äthylacetat,Äther
und Aceton gewaschen und dann aus Isopropanol-Äther umkristallisiert zur Erzielung von 4,2 g
(Ausbeute 49 %) 2',4·-Dichlorphenyl-i-amidino-4-piperidinbutyrat-hydrochlorid
als gelbes Pulver vom Fp 122-124°C.
1770
NMR(CD3OD) «Γ: 1,00 - 2,00 (9H, m, B-
4-H und 5-H2) 2,60 (2H, t, J»7Hz,*t-H )
2,80 - 4,00 (4H, m, 2-H3, 6-H3)
7,00 - 7,50 (3H, m, aromatische Protonen)
2'-Cinnamoylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 5 g i-Aniidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
4,8 g 2'- ν cnalcon, 4,4 g N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid
und 30 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 46 h gerührt. Nach Entfernen von
2Q unlöslichen Materialien wurde das Lösungsmittel unter
verringertem Druck unter Bildung eines Öls entfernt. Das öl wurde mit Äthylacetat gewaschen, unter Bildung
einer gummiartigen Substanz. Die Substanz wurde in Wasser gelöst. Anschließend wurde Diäthyläther zu dem
Gemisch gefügt, und das resultierende Gemisch wurde gerührt und über Nacht unter kalten Bedingungen stehengelassen.
Der erhaltene Feststoff wurde mehrfach mit Diäthyläther gewaschen und anschließend mit Wasser,
zur Erzielung von 1,8 g 2'-Cynnamoylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als weißes Pulver vom Fp 103 bis 1050C.
IR>* cm~1: 1765' 166° <c=°)
NMR(CD3OD) S': 0,9 - 4,0 (13H, m, N
6,6 - 7,6 (11H, m, -CH=CH- und aromatische Protonen)
32196U
2'-(ß-Phenylcarbonyl)-äthenylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 5 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid,
4,8 g 2-Hydroxychalcon, 4,4 g Dicyclohexylcarbodiiraid
und 30 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 46 h gerührt. Nach Entfernen unlöslicher
Materialien durch Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, unter Bildung einer
öligen Substanz. Die Substanz wurde mit Sthylacetat gevaschen, unter Bildung einer gummiartigen Substanz,
die anschließend in Wasser gelöst wurde. Zu diesem Gemisch wurde Äthylacetat gefügt, und das resultierende
Gemisch wurde gerührt und über Nacht in der Kälte stehen gelassen. Die erhaltene feste Substanz wurde mehrfach
mit Diäthyläther und anschließend mit Wasser gewaschen, unter Bildung von 3 g (Ausbeute 32,3 %) 2'-(ß-Phenyl-2Q
carbonyl)-äthenylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
als gelbe Nadeln vom Fp 85°C.
IR -i KBr cm"1: 1755, 166Ο (C=O)
IU3X
NMR(GD3OD)T: 1,0 - 3,66 (13H, m, N
6,5 - 8,0 (11, H, m, -CH=CH- und aromatische Protonen)
4'-(ß-Diphenylmethyloxycarbonyl)-äthenylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
9,9 g p-Cumarinsäure-diphenylmethylester, hergestellt aus
p-Cumarinsäure und Dipheny!diazomethan, vmrden in 70 ml
trockenem Pyridin gelöst. Zu der Lösung vmrden 6,4 g 1-Amidino-4-piperidinpropionsäure-hydrochlorid und 5,6 g
NjN-Dicyclohexylcarbodiimid gefügt, und das resultierende
Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur und über Nacht bei 45°C gerührt. Anschließend wurden 1,4 g N,N-DicyclO-hexylcarbodiimid
zu dem Reaktionsgemisch gefügt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 45°C gerührt. Nach dem
Kühlen wurden die durch Filtrieren abgetrennten Kristalle mit kaltem Pyridin mehrfach und anschließend mit Äthylacetat
und schließlich mit Äther gewaschen, und dann an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet. Die Kristalle
wurden in 100 ml Dichlormethan gerührt,und unlösliche Materialien wurden durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel
wurde unter verringertem Druck entfernt und Äther wurde zu dem Rückstand unter Bildung von Kristallen
gefügt. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat und anschließend mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet,
unter Bildung von 6,4 g (Ausbeute 43 %) 4'-(ß-Diphenyl-
methyloxycarbonyl)-äthenylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 135 bis 138°C.
NMR(CDCl3)T: 1,10 - 4,34 (13H, m, Piperidin, -(CH2J2-)
6,46 (1H, d, J=16 Hz, =^H )
6,96 (1H, s, COOCH<T )
6,80 - 7,70 (14H, m, aromatische Protonen)
7,67 (1H, d, J=16 Hz, }=^
32196U
4'-(ß-Carboxy)-äthenylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
2,6 g 4'-(ß-DiphenylmethyloxycarbonyD-äthylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
wurden in 50 ml Ameisensäure gelöst, und die Lösung wurde 2 h
bei 400C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem
Druck entfernt, und Äther wurde zu dem Rückstand unter Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle
wurden mehrfach mit Äther gewaschen, unter Erzielung von 1,7 g (Ausbeute 94 %) 4'-(ß-Carboxy)-äthenylphenyli-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom Fp 249 bis 25O°C.
^.u , ,„.,.>, 1745 (C=O), 1625 (C;")
max ^N
NMR(CD3OD)(T: 1,00 - 4,34 (13H, m, Piperidin, -CH2) 2~)
6,45 (1H, d, J=16 Hz,=^"000)
7,68 (1H, d, J=16 Hz, -\_ )
/~\:oo
7,04 - 7,82 (4H, m, aromatische Protonen) 25
Beispiel 87
2'-Methoxy-4'-(ß-diphenylmethoxycarbonyl)-äthenylphenyl-
1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 6 g i-Amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid,
10 g 4-Hydroxy-3-methoxyzimtsäurediphenylmethylester,
5,6 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
und 50 ml trockenes Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 66 h und 1 h bei 60°C gerührt. Nach dem
Entfernen unlöslicher Materialien durch Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter Bildung einer öligen
Substanz entfernt. Die Substanz wurde mit Äthylacetat und Diäthyläther behandelt, unter Bildung eines Feststoffs.
Wasser wurde zu dem Feststoff zur Abscheidung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden mit Aceton
und anschließend mit Diäthyläther gewaschen und aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert, unter Bildung
von 2,8 g (Ausbeute 19,4 %) 2'-Methoxy-4'-(ß-diphenylmethoxycarbonyl)-äthenylphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als weißes Pulver vom Fp 118 bis 120°C.
IR-J KBr cm"1: 1760, 1720 (C=O)
IUaX
NMR(CD3OD) £~ : 0,9 - 4,06 (13H, m, -n'
3,61 (3H, s, -OCH3)
6,50 (1H, d, J=16 Hz, =CH-COO)
6,75 (1H, s, COOCHO
6,94 - 7,30 (13H, m, aromatische Protonen)
7,54 (1H, d, J=16 Hz, -CH=)
Beispiel 88
4'-(ß-Hydroxycarbonyläthenyl)-2'-methoxyphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
Eine Lösung von 1,6 g 2'-methoxy-4'-(ß-diphenylmethoxycarbonyl)-äthylphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionathydrochlorid
und 30 ml Ameisensäure wurde bei 50°C 1 h gerührt. Nach dem Konzentrieren und Kühlen des Reaktions-
; 32196U
-89- fS
gemischs wurde eine ausreichende Menge Diäthyläther zu dem Rückstand gefügt. Das Gemisch wurde über Nacht in der
Kälte stehengelassen, unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden mit Diäthyläther gewaschen und an der
Luft getrocknet, unter Bildung von 1,1 g 4'-(ß-Hydroxycarbonyläthenyl)-2'-methoxyphenyl-1-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als weißes Pulver vom Fp 198 bis 2000C.
IrV^ cm"1: 1740, 1720 (C=O)
NMR(CF3COOH) fs 1,00 - 4,10 (13H, m, -l/' /CH2CH2-)
3,81 (3H, S, -OCH3)
6,47 (IH, d, J=16 Hz, =CHCOO)
7,78 (IH, d, J=16 Hz, -CH=)
8,15 - 8,50 (3H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 89
4'-Allyl-2'-methoxyphenyl-1-amidino-4~piperidinpropionathydrochlorid
Ein Gemisch von 2,0 g i-Amidino-4-piperidinpropionsäurehydrochlorid
und 1,4 g Eugenol wurde in 3O ml trockenem Pyridin gelöst. Zu der Lösung wurden 1,75 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt. Anschließend
wurden 1,0 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu dem Reaktionsgemisch
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei 400C gerührt. Nach dem Entfernen unlöslicher
Materialien durch Filtrieren wurde das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. 50 ml Wasser
wurden zu dem Rückstand gefügt, und die Lösung wurde 2 Tage unter Bildung von Kristallen stehengelassen. Die
Kristalle wurden mit einer geringen Wassermenge und anschließend mit Äther gewaschen und getrocknet, unter Erzielung
von 1,35 g (Ausbeute 42 %) 4'-Allyl-2'-methoxyphenyl-i-amidino-4-piperidinpropionat-hydrochlorid
als farblose Kristalle vom 83 bis 86°C.
cm"1: 1625 (C^JJ), 1755 (C=0)
ρ O
NMR(CDCl3)J : 1,OO - 4,34 (13H, m, HN VCH2CH2-)
3,36 (2H, d, CH2"^ )
3,80 (3H, S, -0-CH3)
4,92 - 5,24 (2H, m, -CH2-CH=CH2)
5,72 - 6,16 (1H, m, -CH2-CH=CH2)
6,64 - 7,04 (3H, m, aromatische Protonen) 15
1-Amidino-S-piperidincarbonsäure-hydrochlorid
22 g S-Methylisothioharnstoff.1/2-schwefelnäure wurden
unter Eiskühlung zu einer Lösung von 6,5 g Natriumhydroxid und 120 ml Wasser gefügt. Zu dem Gemisch wurden 20 g
2S Nipecotinsäure (nipecotic acid) gefügt, und das resultierende
Gemisch wurde bei Raumtemperatur 40 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, unter Bildung von
Kristallen. Die Kristalle wurden nacheinander mit kaltem Wasser, Aceton und Äther gewaschen. Anschließend wurden
die Kristalle in 110 ml 1n-Hydrochlorid gelöst, un die
resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 45 min gerührt. Nach dem Entfernen unlöslicher Materialien
durch Filtrieren wurde das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert, unter Bildung eines weißen Pulvers,
und das Pulver wurde in Methanol gelöst. Äther wurde zu der Lösung unter Bildung von Kristallen gefügt, die an-
32196H
schließend mit Äther gewaschen wurden, unter Bildung von
10 g i-Amidino-S-piperidincarbonsäure-hydrochlorid als
weißes Pulver vom Fp 234 bis 236°C.
IR
NMR(CD^OD)T: 1,40 - 3,80 (9H, m, Piperidinprotonen)
Phenyl-i-amidino-S-piperidincarboxylat-hydrochlorid
Ein Gemisch von 3 g i-Amidino-3-piperidincarbonsäurehydrochlorid,
1,4 g Phenol, 3 g Dicyclohexylcarbodiimid
und 40 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Nach Entfernen von unlöslichem Material
wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, unter Bildung eines hellgelben Öls. Das öl wurde
zweimal mit Äthylacetat gewaschen, unter Bildung eines weißen Pulvers. Das Pulver wurde mit trockenem Äther gewaschen
und unter verringertem Druck getrocknet, unter Erzielung von 3 g Phenyl-i-amidino-3-piperidincarboxylat-hydrochlorid
als hygroskopes weißes Pulver vom Fp. 54 bis 600C.
IRVKBr cm"1
max
max
NMR(CD3OD) $~i
1750 (C=O)
1,4O - 4,00 (9H, m, Piperidinprotonen)
6,80 - 7,40 (5H, m, aromatische Protonen)
-8S-
Beispiel 92
4'-Methoxyphenyl-1-amidino-3-piperidincarboxylathydrochlorid
Ein Gemisch von 2 g i-Amidino-3-piperidincarbonsäurehydrochlorid,
1,2 g p-Methoxyphenol, 2 g Dicyclohexylcarbodiimid und 30 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur
2 Tage gerührt. Nach Entfernung von unlöslichen Materialien wurde das Lösungsmittel unter verringertem
Druck entfernt, unter Bildung einer öligen Substanz. Die Substanz wurde unter Eiskühlung mit
Äthylacetat gewaschen, unter Bildung einer wässrigen Substanz. Der Feststoff wurde in Methanol gelöst und
jegliche unlösliche Materialien wurden durch Filtrieren 15
entfernt. Äther wurde zu der Lösung gefügt, und das
resultierende Gemisch wurde über Nacht in der Kälte stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden mit
Äther gewaschen und anschließend getrocknet, unter Bildung von 2,5g (Ausbeute 83 %) 4'-Methoxyphenyl-1-ZO
amidino-S-piperidincarboxylat-hydrochlorid als hellorangefarbenes Pulver vom 140 bis 14 3°C.
IRVKBrcm"1: 1740 (C=O)
max
max
NMR(CD3OD) t) : 1,50 - 4,00 (9H, m, Piperidinprotonen)
3,70 (3H, s, OCH3)
6,50 - 7,00 (4H, m, aromatische Protonen)
4'-Methylphenyl-1-amidino-3-piperidincarboxylathydrochlorid
Ein Gemisch von 3 g i-Amidino-3-piperidincarbonsäure,
32196U
5,6 g Bis-(p-methylphenyl)-sulfit, 15 ml trockenem
Dimethylformamid und 5 ml trockenem Pyridin wurde bei
Raumtemperatur 2,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde
unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat und anschließend mit Äther mehrfach gewaschen
und unter verringertem Druck getrocknet, unter Erzielung von 3,2 g (Ausbeute 74 %) 4*-Methylphenyl-1-amidino-3-piperidincarboxylat-hydrochlorid
als hygroskopisches blaßoranges Pulver vom Fp 103 bis 110°C. Das Pulver wurde weiter mit Äther gewaschen, unter Bildung
eines Pulvers vom Fp 138 bis 140°C.
KRt- — 1
ΙΠ Cl Λ
NMR(CD3OD)T : 1,50 - 4,OO (9H, m, Piperidinprotonen)
2,32 (3H, s, CH3)
6,90 - 7,40 (4H, m, aromatische Protonen)
6,90 - 7,40 (4H, m, aromatische Protonen)
4'-Chlorphenyl-i-amidino-S-piperidincarboxylathydrochlorid
Die Verfahrensweise des Beispiels 93 wurde wiederholt, unter Verwendung von 3 g i-Amidino-3-piperidincarbonsäurehydrochlorid,
6,6 g Bis-(p-chlorphenyl)-sulfit, 15 ml
trockenem Dimethylformamid und 5 ml trockenem Pyridin, wobei man 2,9 g (Ausbeute 64 %) 4'-Chlorphenyl-1-amidino-3-piperidin-carboxylat-hydrochlorid
als hellorangefarbenes Pulver vom Fp 160 bis 163°C erhielt.
IRVmax CItl~1: 176° (C=0)
35
35
NMR(CD3OD) f : 1,60 - 4,00 (9H, m, Piperidinprotonen)
7,08 - 7,50 (4H, m, aromatische Protonen)
' ; ■:.:]['.
32Ί96Η
2',4'-Dichlorphenyl-i-amidino^-piperidincarboxylathydrochlorid
Die Verfahrensweise des Beispiels 93 wurde wiederholt, unter Verwendung von 3,1 g i-Amidino-3-piperidincarbonsäure-hydrochlorid,
8,4 g Bis-(2,4-dichlorphenyl)-sulfit,
15 ml trockenem Dimethylformamid und 5 ml trockenem Pyridin, wobei man 1,8 g (Ausbeute 34 %) 2',4'-Dichlorphenyl-i-amidino-S-piperidincarboxylat-hydrochlorid
als weißes Pulver vom Fp 164 bis 166°C erhielt.
IRVi?^ cm1: 1760 (C=O)
Iu el X
r
NMR(CD3ODW : 1,50 - 4,00 (9H, m, Piperidinprotonen)
7,20 - 7,00 (3H, m, aromatische Protonen)
4'-t-Butylphenyl-i-amidino-S-piperidincarboxylathydrochlorid
Die Verfahrensweise des Beispiels 93 wurde wiederholt, unter Verwendung von 1 g i-Amidino-3-piperidincarbonsäure-hydrochlorid,
2 g Bis-(p-t-butylphenyl)-sulfit,
5 ml trockenem Dimethylformamid und 1,5 ml trocknem Pyridin, wobei man 0,9 g (Ausbeute 56 %) 4'-t-Butylphenyl-i-amidino-S-piperidincarboxylat-hydrochlorid
als weißes Pulver vom Fp 178 bis 182°C erhielt.
mü^ cm"1: 175Ο (C=O)
IU el X
32196U
NMR(CD3OD) 5": 1,34 (9Η, s, C(CH3>3)
1,60 - 4,00 (9Η, m, Piperidinprotonen)
6,9O - 7,50 (411, m, aromatische Protonen)
Die vorstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Es versteht sich, daß im Rahmen der aufgezeigten
Lehre Änderungen und Modifikationen durchgeführt werden können, ohne den Rahmen der Erfindung zu
verlassen.
Claims (6)
- 32196HGRLJNECKER. KINKHlDEY, S TOCXMAH " A -PARTfJtR f «AT fcNTANWÄLTEΟ»< H KINKGL.rjtiV ,.Λ, »μ.OR W STC)CKMAH' ι>ιλ .w.OW K SCHUMANM :,ιι "·'P M JAKOH. t-^ .-^.t)R G e^KZOLO. »Λ '^*«W ME-ISTCR. »Μ- »·ΛH. HILGfIKS. π·« "'<[)F-< H MFIYER-PL ATH. ar·,,NIPPON CHEMIPHAE CO., LTD.
2-3, Iwamoto-cho 2-chomeVn booo München 22-KUTokyo, Japan P 17 284~dg2^. Mai 1982Amidinopiperidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und,diese enthaltende ArzneimittelPatentansprüche[ 1.!Verbindung der allgemeinen FormelK2NC-N J>worin R ein Wasserstoffatom, eine Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthy1- oder Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe eines Halogenatoms, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Cyano-, Formyl-,32196UTrifluormethyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, Alkanoylarnino-, Aminosulfonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzoylvinyl-, Phenylvinylcarbonyl-, Carboxyvinyl- und Diphenylnethyloxycarbonylvinylgruppe, bedeutet, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und η eine ganze Zahl von bis 3 bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn η die ganze Zahl 0 bedeutet, R kein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon. - 2. Verbindung der allgemeinen Formel/C-N V-(CH2) CO-A-RH2N Vyworin R ein Wasserstoffatom, eine Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe von einem Halogenatom, und einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Cyano-, Formyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, Alkanoylamino-, Aminosulfonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzoylvinyl-, Phenylvinylcarbonyl-, Carboxyvinyl- und Diphenylmethyloxycarbonylvinylgruppe, bedeutet, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und η eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn η die ganze Zahl 0 ist, R kein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
- 3. Verbindung der allgemeinen Formel 3532196H-3-CH-CH-COOR 2 2worin R eine Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthy1- oder Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe eines Halogenatoms und einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Cyano-, Formyl-, Trifluormethyl-,Phenyl-, Phenylalkyl-, Alkanoylamino-, Aminosulfonyl-Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzoylvinyl-, Phenylvinylcarboxyl-, Carboxyvinyl- und Diphenylmethyloxycarbonylvinylgruppe, bedeutet, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelHNHN(CH2J1nCOOHworin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder ein saures 30Salz davon bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formelq, HN Λ\ /"- (CH„) COOH32196Hworin m wie vorstehend definiert ist, mit einem Alkylisoharnstoff oder Alkylisothioharnstoff umsetzt.
- 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelH2N/C NVJ^ (CH2 JnCO-A-R'oder eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes davon, worin R' eine Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus dor Gruppe von einem Halogenatom, und einer Alkyl-, Alkenyl, Alkoxy-, Alkanoyl-, Cyano-, Formyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, Alkanoylamino-, Aminosulfonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzoylvinyl-, Phenylvinylcarbonyl-, Carboxyvinyl- und Diphenylmethyloxycarbonylvinylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelN />
\ T-(CHworin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung derFormel
35R"-A-H32196U -s-umsetzt, worin R" eine Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe von einem Halogenatom, und einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Cyano-, Formyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, Alkanoylamino-, Aminosulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzoylvinyl-, Phenylvinylcarbonyl- und Diphenylmethyloxycarbonylvinylgruppe, bedeutet und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, oder ein Sulfitderivat davon, umsetzt, und durch Hydrieren mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, gegebenenfalls unter Umwandlung der erhaltenen Verbindung, worin R" eine Benzyloxycarbonyl- oder Diphenylmethyloxycarbonylgruppe darstellt, in die entsprechende Verbindung, worin R' eine Carboxyphenylgruppe bedeutet. - 6. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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Legal Events
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