NL8102935A - 6-hydrazono-pyrido /2,1-b/ chinazoline-11-onen en werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents

Description

-1- 6-Hydrazono-pyrido/2,1 -ï>J chinazoline-11 -onen en werkwijze voor het bereiden daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 6-hydrazono-pyrido Z2,1-b7chinazoline-11-onen en hun zouten alsmede op een werkwijze voor het bereiden daarvan.

De nieuwe verbindingen kunnen worden toegepast voor het 5 bereiden van alkaloïden.

Pyrido/2,1-Tj7chinazoline-11-onen zijn gedeeltelijk bekend als alkaloïden (Chem. Comm. 26? (1965); Austral J.Chem. 151 (1966); Chem.Ber. 68, 2221 (1935); J.Chem. Soc. k69b (1956); Chem. Ber. 95, 2182 (1962) en gedeeltelijk bekend als ver-10 bindingen met gunstige farmacologische eigenschappen (Duits octrooischrift 2 812 585 en Belgische octrooi schriften 81*9 5^2 en 81*7 011). Bekende /2,1-h7chinazoline-11-onen zijn beschreven door Moshy: in "Heterocyclic Systems with bridgehead nitrogen atoms", Vol. 2, 1153-1159, Interscience Publishers, Inc. New 15 York, 1961.

De nieuwe 6-hydrazono-pyrido/2,1-\jchinazoline-11-onen 1 2 hebben de formule 1 waarin R, R en R , die al dan niet gelijk kunnen zijn, elk een waterstofatoom, halogeenatoom, nitrogroep, carboxylgroep, nitrilgroep, alkoxygroep met 1 - 1* koolstof-20 atomen, alkoxycarbonylgroep met in de alkoxygroep 1 - 1* kool-stofatomen, alkylgroep met 1 - H koolstofatomen, aminogroep of hydroxylgroep voorstellen of R en samen een methyleen- . 2 3 dioxygroep vormen en R een waterstofatoom voorstelt, R een waterstofatoom of alkylgroep met 1 - 1* koolstofatomen voorstelt 1* 1 25 en R een waterstofatoom, alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, fenylgroep gesubstitueerd door 0-3 halogeenatomen, alkyl-groepen en alkoxygroepen met 1 - U koolstofatomen, fenyloxy- 81 02 935 -2- gröëpën, hydroxylgroepen ,~nrtrogroepeni aminogroepen, cyano- groepen, carboxylgroepen, alkoxycarbonylgroepen met 1 - 4 kool- stofatomen, methyleendioxygroepen, trifluormethylgroepen, fenyl- groepen of dialkylaminogroepen met in de alkylrest 1 - 4 kool- 5 stofatomen waarbij de substituenten al dan niet gelijk kunnen zijn, nafthylgroep of pyridylgroep voorstelt en de stippellijn een eventuele dubbele binding aangeeft.

De uitvinding omvat de geometrische en optische isomeren en tautomeren van de verbindingen met de formule 1.

10 De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 door a) reaktie van een pyrido/2,1-b7chinazoline-11-on met de 12 3 formule 2 waarin R, R , R , R en de stippellijn boven aan- gegeven betekenis hebben en Rü een waterstofatoom of formyl- 15 groep voorstelt en een diazoniumzout met de formule 3 waarin k R een fenylgroep voorstelt eventueel gesubstitueerd door 1-3 halogeenatomen, alkylgroepen met 1 - 1+ koolstof atomen, alkoxy-groepen met 1 - 4 koolstofatomen, fenyloxygroepen, hydroxylgroepen, nitrogroepen, aminogroepen, cyanogroepen, carboxyl-20 groepen, alkoxycarbonylgroepen met in de alkylrest 1 - 4 koolstofatomen, alkanoylgroepen met 1 - 4 koolstofatomen, methyleendioxygroepen, trifluormethylgroepen, fenylgroepen of dialkylaminogroepen met in de alkylrest 1 - 4 koolstofatomen waarbij de substituenten al dan niet gelijk kunnen zijn, 25 nafthylgroep of pyridylgroep voorstelt, onder vorming van . . . 4 verbindingen met de formule 1 waarin R een fenylgroep eventueel gesubstitueerd door 1 - 3 halogeenatomen, alkylgroepen met 1 -4 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1 - 4 koolstofatomen, fenyloxygroepen, hydroxylgroepen, nitrogroepen, aminogroepen, 30 cyanogroepen, carboxylgroepen, alkoxycarbonylgroepen met in de I alkylrest 1 - 4 koolstofatomen, alkanoylgroepen met 1 - 4 i | koolstofatomen, methyleendioxygroepen, trifluormethylgroepen, j ! fenylgroepen of dialkylaminogroepen met in de alkylrest 1-4 ' | koolstofatomen waarbij de substituenten al dan niet gelijk kunneh 1 o 3 35 zijn, nafthylgroep of pyridylgroep voorstelt, en R, R , R , R | | i 1 8102935 en de stippellijn boven aangegeven betekenis hebben, of j -3- b) reaktie van een pyrido/2,1-b7chinazoline-11-on met de • 1 2 q formule 1+ waarin R, R , R , RJ en de stippellijn boven aan- 7 gegeven betekenis hebben en R1 een alkylgroep met 1 - 1+ koolstofatomen voorstelt en een diazoniumzout met de formule 3

li . .I

5 waarin R boven aangegeven betekenis heeft, onder vorming van j verbindingen met de formule 1 waarin R^ een fenylgroep eventueel! gesubstitueerd door 1 - 3 halogeenatomen, alkylgroepen met 1 - U koolstofatomen, alkoxygroepen met 1 - 1+ koolstofatomen, fenyl-! oxygroepen, hydroxylgroepen, nitrogroepen, aminogroepen, cyano- j 10 groepen, carboxylgroepen, alkoxycarbonylgroepen met in de alkoxyrest 1 - 1+ koolstofatomen, alkanoylgroepen met 1 - 1+ koolstofatomen, methyleendioxygroepen, trifluormethylgroepen, fenylgroepen of dialkylaminogroepen met in de alkylrest 1 - 1+ koolstofatomen waarbij de substituenten al dan niet gelijk kunnen

15 zijn, nafthylgroep of pyndylgroep voorstelt en R, R , R , RJ

en de stippellijn boven aangegeven betekenis hebben, of c) reaktie van een pyrido/2,1-^7chinazoline-11-on met de • 12 3 formule 5 waarin R, R , R , R en de stippellijn boven 8 aangegeven betekenis hebben, R° een waterstofatoom of halogeen-

Q

20 atoom en R^ een halogeenatoom voorstellen en een hydrazme- • / . b .

derivaat met de formule 6 waarin R boven aangegeven betekenis heeft, desgewenst gevolgd door omzetting van een gevormde zuur-groep bevattende verbinding met de formule 1 met een base in 25 een zout, omzetting van een gevormde verbinding met de formule 1 met een zuur in een zuuradditiezout, of omzetting van een gevormd zout van een verbinding met de formule 1 met een zuur of base in de overeenkomstige vrije verbinding.

Variant a), dat is de reaktie van de verbinding met de 30 formule 2 en het diazoniumzout met de formule 3, wordt uitgevoerd volgens Parmerter: Org. Reactions, J_0, blz. 1-11+2 (1959); Phillips: Org. Reactions JO, blz. 11+3-178 (1959).

Deze variant wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur lager dan 50°C en in het bijzonder bij een tempera- \ 35 tuur tussen -10 en +20°C. De verbinding met de formule 2 kan worden toegevoegd aan een oplossing van het diazoniumzout met de· 8102935 -h- formule 3, of omgekeerd. De reaktanten worden bij voorkeur in equimoleculaire hoeveelheden toegepast, maar een eventuele geringe overmaat wordt niet uitgesloten. De reaktie wordt bij ; voorkeur uitgevoerd in een waterig medium dat desgewenst een | 5 met water mengbaar inert organisch oplosmiddel bevat.

Als inerte organische oplosmiddelen komen in aanmerking i alkaancarbonzuren, bijvoorbeeld azijnzuur en propionzuur, zuur- j amiden bij voorkeur Ν,Ν-dimethylformamide, alcoholen bij voor- j keur methanol, ethanol, propanol en isopropanol, ketonen zoals 10 aceton en methylethylketon, en aromatische basen bij voorkeur pyridine.

De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een zuurbindend middel. Daarvoor komen in aanmerking alkalimetaalalkanoaten bij voorkeur natriumacetaat en kalium-15 acetaat, alkalimetaalhydroxyden bij voorkeur natriumhydroxyde en kaliumhydroxyde, en alkalimetaalcarbonaten bij voorkeur natrium-carbonaat, kaliumcarbonaat en natriumwaterstofcarbonaat.

Variant b) waarbij een verbinding met de formule U tot reaktie wordt gebracht met een diazoniumzout met de formule 3, 20 wordt bij voorkeur net zo uitgevoerd als beschreven voor variant a).

Als verbinding met de formule 5 die volgens variant c) tot reaktie wordt gebracht met een hydrazinederivaat met de formule 6, wordt bij voorkeur een verbinding gebruikt die chloor of , 5 k 25 broom bevat (R en R stellen in de formule 5 dan een chloor-atoom of broomatoom voor). De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert oplosmiddel. Daarvoor komen in aanmerking alkanolen bij voorkeur methanol, ethanol, propanol en isopropanol, alkaancarbonzuren bij voorkeur azijnzuur en 30 propionzuur, zuuramiden zoals Ν,Ν-dimethylformamide, en aromatische basen bij voorkeur pyridine, al dan niet gemengd met water. Desgewenst kan een zuurbindend middel worden toegepast, bij- | j voorbeeld dezelfde als boven aangegeven voor variant a). Ook | kan een overmaat hydrazinederivaat als zuurbindend middel dienenJ 35 De molverhouding bedraagt bij voorkeur 1 - 8 en in het bijzonder! | 2,5-1)-,5 mol hydrazinederivaat per mol verbinding met de for- j 81 02 9 3 5 -5- muïe 5. De reaktietemperatuur bedraagt in het algemeen O - 160°C en ligt bij voorkeur bij het kookpunt van het oplosmiddel of oplosmiddelmengsel. De reaktietijd varieert van 30 minuten tot 10 uren.

5 De bij de varianten a), b) en c) gevormde verbindingen met de formule 1 precipiteren uit het reaktiemengsel, al dan niet na verdunnen met water, en kunnen op gebruikelijke wijze zoals filtreren en centrifugeren, worden gewonnen.

De verbindingen met de formule 1 kunnen met anorganische 10 en organische zuren zouten vormen, bijvoorbeeld waterstof-chloriden, waterstofbromiden, sulfaten, fosfaten, acetaten, maleaten en perchloraten.

Verbindingen met de formule 1 die tenminste een carboxyl-groep bevatten, vormen zouten met basen, zoals alkalimetaal-15 zouten bijvoorbeeld natrium- en kaliumzouten, aardalkalimetaal-zouten bijvoorbeeld calcium- en magnesiumzouten, of zouten van tertiaire aminen bijvoorbeeld triethylaminezouten en ethanol-aminezouten.

. 3

Wanneer xn de formule 1 R een andere betekenis heeft dan 20 waterstof, kunnen de verbindingen in optische isomeren voor komen. Daarnaast kunnen de verbindingen in de vorm verkeren van-geometrische isomeren met de formule 1A en 1B. Mogelijke tautomeren van de verbindingen met de formule 1 zijn weergegeven | op het formuleblad onder A. j j 25 De zuuradditiezouten van de verbindingen met de formule 1 kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid met een equimole-culaire hoeveelheid of overmaat van een anorganisch of organisch zuur in een inert organisch oplosmiddel.

Zouten van de verbindingen met de formule 1 kunnen in de 30 vrije verbinding worden omgezet met behulp van een zuur of base.

De meeste uitgangsverbindingen zijn bekend. Voor de uit- I gangsverbindingen met de formule 2, 1+ en 5 wordt verwezen naar j Kokai Tokkyo Koho 78 130 1+35, Belgische octrooischriften 81+9 51+2 en 81+7 011, Duitse octrooischriften 2 812 585 en 35 2 812 586, Mosby: "Heterocyclic Systems with bridgehead nitrogen atoms", Vol. 2, biz. 1153-1159, Interscience Publishers, Inc.

8102935 -6- ~ ' New York, 1961:~Him.Geterocycl. Soed. 1976, 156^-1569, 1979, 68^-691·

De verbindingen met de formule 1 ontlenen hun betekenis daaraan dat zij tussenprodukten zijn voor de bereiding van 5 Rutecarpine alkaloïden en analoga daarvan.

Voorbeelden I - XXII

Een hoeveelheid van 0,1 mol anilinederivaat wordt gemengd met 5 ml 28 vol./gew. #'ig zoutzuur dat 1 op 1 is verdund, waarna het mengsel wordt gekoeld tot -5°C. Een oplossing van 10 0,69g (0,01 mol) natriumnitriet in 5 ml water wordt druppels gewijs onder gestaag roeren en koelen langzaam toegevoegd. Na het toevoegen wordt 30 minuten geroerd bij een temperatuur tussen -5° en 0°C. Na afloop wordt de pH van het reaktie-mengsel met natriumacetaat op U ingesteld. Vervolgens wordt het 15 mengsel verdund met 5 ml ijsazijn en wordt een oplossing van 2,0g (0,1 mol) 11-oxo-6,T,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-a7 chinazoline in 10 ml 50 vol# azijnzuur druppelsgewijs toegevoegd, Het mengsel wordt 3 uren geroerd bij een temperatuur tussen -5° en 0°C waarna men het een nacht in de koelkast laat overstaan.

20 De geprecipiteerde kristallen worden door filtreren verzameld en gewassen met water. Aldus worden de in onderstaande tabel A vermelde 6-fenylhydrazono-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido /2,1-b7chinazolinen verkregen. De verbindingen kunnen desgewenst worden gezuiverd door omkristalliseren uit n-propanol.

25 Voorbeelden XXIII en XXIV

Te werk gaande volgens voorbeeld I - XXII worden uitgaande van 11-oxo-1,2,3,^,6,7,8,9-octahydro-11H-pyrido/2,1-b7 chinazoline de in onderstaande tabel B vermelde verbindingen bereid.

8102935 -7-

00 ΙΛ 00 t- NO C— <Α »- CM COO t— 00 CO NO

CM CM -4 IA 00 O VO f- t— ΙΛ J· CO CM >~00 J2j«*»'#i«*«'«*«*«\«t«i«\«t#i«t«*

CO NO t- 4 J M) VO 4 f- .4 .4 NO ΙΑ IA

1— i— i— t~ t— 1— ί— T— λ— τ*~ r— *— iii—

β f-C~-OlACMNOOONOCONO-4lAlACOlA

0) CMlANDC0«-O\lALAt— NOCONOPOi— CO

pCj «i«*rt#irt«triri#t*'t\«l«V «tri β 1Λ4 ΙΛΠ4444 0Ί1Λ44 1Λ44 Ο Φ f“<-rnjO\oiA44CMli\IOin®Oi bo θ\ Ο *“ CM CO LA ON co o ia ia co co 00 no Q oiiivitftKiv#! o r\ *\ r> a rt«\

O-4CMN0*-CM<OC0C0*- O O ON CO O *- t— NO t— lANOC'-NONOlAC—t'-C'- NO IA NO

Φ W

H »-COON*-*-4(OCOCOlAO\NONOt~-CMO

ro -4lAlANDO*-lAlAOlAONON>-.4C~

CÖ 00 NO b— -4lA_4NONOlAt---4-4NO-4lA

T-'T-^r— r— γ~τ^·τ-ττ-*τ^·ττγ~γ— u

•H

<5 5 ON NO On -4 VO CO NO NO G\ C7\ -4 -4* (O LA O

+? C.,CM-4NOONOO-4.4-t-NOCOCOCMNOOO

β Q) Ph ** ** ·* ·** * **· ·ν O #» *,. «V #1 «V #v ΦΛΙ ΙΑ41Λ®4ΙΑ44®1Λ441Α44 E 0) Φ k

Η Φ COt-tf— r-TCO’-'-'r-COt— t^-t^-4-CMON

W,Q O CO NO -4 CM t— OOCOONOtAlACOt—lA

O *ι.*»Λ#ν#ν >-cnr-NOf-oj(oroco*-oooNcoo

t— NO t— IA NO t—NONOlAt—t—b— NO IA NO

CM H

’ rH CO r-| rH r—I rH O

O PQ fc CM ü U ü CJ CM

o> _ OOOCOOOOOOOOCO

H o -4-4-4-4-4-4-4-4.4-4-4-4-4-4-4 § ^ S K 53 S3 53 53 53 Ï3 F ? H NOlACOlAIAOlAlA-4COcOOOCOt— N- β O β «-''-’-T-Tt-CMr-ï-T-r-t-rr-t-r-Tr-.

o «o <*-i e wwwawwüjwwmwwffiwtn

^ cOcOO\COOn-4oOcOCOOnCMCMOOncO

«-«-1-T^T-CMi-r-t-t-CMCMCMT-'-

Φ OOOOOÜOOOOÜOOOO

P ω

Φ bO

E I C

< 0-400-4 CO CO ON IA 4 IANONO r- _4

fi Oh On On CO OO CO 00 CO NO NO C“ co On co NO CO

rH Q) rQ

Φ bö

rP Ö -4 CM CO CO C~ O CO CM NOCO

Cö’rj I COONCOCOONCOOOCM CO ON —' -P * '-’-'CMC-*-<~OiAt-10 Ö H -P I I I I I I I I CM I ICM1ACO-—

'o g S U N tT £t £ £ °0 - ON CM tA CM CM CM CM IA

»P S20COO\OOcOO\fr— 00»“ 00 On OJ

H&0p4 t— r- r—r— r~ r- (\| a> ^ >

, Η H

Η HHH

-4 X G β β ΦΦΠΗβΗΗΗβββ K S -<U *H ^ r>5 Φ (>5 !>s l=> φ Φ Φ

Φ <*H <H <H ll*WöVlC+>43Vl«iH«ÏÏ “Hl II (O O I 0) I 0) Ch (M I I I

o 2 m o o o G G < s W

III l II i l i i i i 4 4 -4 4 4 CO -4 »- CM -4 -4 -4

on <D

w WWWWWKWWWSWWWMW

ί On

! CM

I K WWWWWWttlWWWWWWWir! I f—·

K ffiWWKWWWWWKKffiWWK

Η Η H

I K SKWWttlKW^^MWWK^W

11« ^ ^ ί ΰ Η μι l_i ί O O) μπ |—ι μ_| u l ί μ-

i O Φ HHM> Η Η Η X Η Η Η Η X

'------------------> <° ΜΜ M > > > > Μ XXX x x......X _____________________________________ i 8102935 -8-

ο σ\ cvj co «- cm τον co O LA LA CO CM

^ #» #\ n r·. 9% «\

.4 00 LA _d- O C5\ LA

r- r- r- r- CM <- t- co o\ vo o la o vo

M r J vo Ό LA CM

J* S3 * λ λ e »> λ ft

0) LA J· 4· -ί 4· LA

>Ö β

O 0-40\0\C--4CM

t> t- o LA CO (?\ CM C- Φ ζ_) *******

fcS. bO CM VO O ON Ov CM LA

VD LA VO LA LA VO VO

«V

0) w X O OV *“ IA Ov -4 t*~

H VO LA -4 *- CO

((j ΛΪ>ΛΙ\ΛΛΛ

β . IACOLA_400VIA

tó K «-<-*-*- CM r- k

•H VO (O 0\ ΙΛ W *- M

(Ö tJ 1— «— .4 _4 t— 4 LA

«Jj> A f A ^ fi ft 4v

β (UW lf\ 4 4 J 4 4 KV

2 e <u

(Uk CO t— LA O .4 00 CM

H <U LA rr CM (O t- CO C\ ff} P ft ft ft ft ft ft ft

'u t^VOOCJVChCMlA

VO LA VO A LA VO VO

Η Η H Η Η H O CJ O

O O O S3 S3 S3 Ό W (Π · t (η O O o (O o o o 0) O .4 IA .4 O LA LA 4

η -p i a> was -4SSS P P k Η Ον VO vo S IA LA O

S k O P T- »— »— vo t— t— cm k p t g 33 S3 S3 — S3 S3 S3

, O Ov oO co S3 t— Üv O

<ζ SH r-» r— r-r Q\ r- i— f\J

* O O O *-* O O O

Η Φ -p O

<u Ό w

O bD

«S -P β

EH Φ I 0)¾¾ CM CM O ·- CO CM VO

S Pt k Ov Ov ot Ov ft| CO vo

(50 O P

Η β O 0) > bfl k β I ^ Ά ·Η -P * op p X *0 rt -p '—' - - β Φ β o co o la co ao t- o •h ËPo c\i kv 4 o\ ® >- m

P (O Pi CM CM CM CM ·- CM CM

k

Φ H

P· Η Η ί>>

X !>> β H

β fi Η Φ H {>> "4 Φ Φ X t 4y» β

fJ5 tl <4 β I 'O φ H

I I <U O *rl (h J>5 O (MlH O k I f? Φ O I O X W 0) S S Pu S3 Pt O lp i

I I I I I I

4 4 4 4 CO -4

(O

05 S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 CM S3 i (55 S3 S3 S3 S3 S3 S3 .

! D

i 05 S3 S3 S3 S3 S3 S3 I

! CO

j ^ j 1 IK BWKWWM® i i , _ s I 'Ö H |

i k Η Η H CM

I O (U Μ Η Μ X H

p φ > > *> η x x m

: > fi X X X X X X H

........................................ .......

8102935 -9- t— t— O CM W * * 00 a Φ >- r- Ό lf\ On Ö W "

O MO MD

feS. > 0) »> bo m ιλ φ On ia m o ·> ·> X On o H MD t— a3 C (ö vo t-f-< »-00 •H S ·> ♦> CÖ 00 t- +5 1— 1— ö 0 Ό 5 c 00 ο- ο <u IA 00 Η M W *> -

WO) MD MO

U Φ

P O CO

r- t—

O

O o t— t~- c— o 00

H P P

go w w

B P I Φ O CM

J-) 3 k H CM CM

O 3h O pl WW

'h p ft a 00 on φ 00 *Ö **

-P

P to

0) faD

S ö 1 11¾¾ IA 00 « ö ft ^ co ao 0» op H bO Φ a p ·Η nj Ό &H C I CO 00 •Η Ρ * O On P Η P O CM »-

h tlBO I I

φ B 3 tn o > CO ft O On CM »-

r—I rH

P XX

k a a I Φ Φ ft ft 00 φ κ w s

I CM

I WWW

I ’"w w w I www I Tj h 6 H t—I t>

Ο Φ Η H

! Ο Φ XX! !__________________________> P_____________________ X .......X_____________________________________ __________________________ _______________________________________________ 81 02 9 3 5 * -10-

! Voorbeeld XXV

Een hoeveelheid van 10,8g (0,03 mol) 6,6-dibroom-6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido/*2,1-b7chinazoline en 13,0g (0,12 mol) fenylhydrazine worden h uren verwarmd in 120 ml ethanol. Na 5 afloop wordt gekoeld waarna de geprecipiteerde kristallen door filtreren worden verzameld. De moederloog wordt ingedampt en de daarbij geprecipiteerde kristallen worden door filtreren verzameld en gewassen met een weinig alcohol. De gecombineerde kristallijne produkten worden dan gesuspendeerd in 150 ml 10 water dat 8,lig (0,06 mol) natriumacetaat bevat waarna het geprecipiteerde produkt door filtreren wordt verzameld en gewassen met water. Aldus wordt 8,½ (81$) 6-fenylhydrozono-6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido/2,1-b7chinazoline verkregen. Het smeltpunt na omkristalliseren in isopropanol bedraagt 177-179°C 15 en vertoont geen verlaging bij mengen met de in voorbeeld I bereide verbinding.

Voorbeeld XXVI

Een hoeveelheid 3,7½ (0,01 mol) 6,6-dibroom-9-methyl- 11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-a7chinazoline en U,32g 20 (0,0¼ mol) fenylhydrazine worden 10 uren verwarmd in ^0 ml ethanol. Na afloop wordt gekoeld waarna de geprecipiteerde kristallen door filtreren worden verzameld, De kristallen worden dan gesuspendeerd in 100 ml water dat 2,72g (0,02 mol) natriumacetaat bevat. Het geprecipiteerde produkt wordt door filtreren 25 verzameld en gewassen met water. Aldus wordt 2,½ (75$) oranje 6-fenylhydrazono-9-methyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido /2,1-bjchinazoline verkregen met een smeltpunt na omkristalliseren in ethanol van 185-187°C.

Elementair analyse voor C^H^N^O 30 berekend: C 71 ,6738 H 5,69# N 17,59# gevonden: C 71,62# H 5,58# N 17,55#.

I Voorbeeld XXVII

I '

Een hoeveelheid van 2,79g (0,01 mol) 6-broom-11-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b7chinazoline en 2,l6g (0,02 mol) 35 fenylhydrazine worden 6 uren verwarmd in 30 ml ethanol bij 80°C.

ί Na afloop wordt het reaktiemengsel geconcentreerd tot een derde 8102935 * -11- van het volume waarna het wordt weggezet in een ijskast. De geprecipiteerde gele kristallen worden door filtreren verzameld en gewassen met ethanol en water. Aldus wordt 2,1g (69%) 6-fenylhydrazono-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/2,1-b? 5 chinazoline verkregen. Het smeltpunt na omkristalliseren in isopropanol bedraagt 179-180°C en vertoont na mengen met de in voorbeeld I of XXV bereide verbinding geen verlaging.

Elementair analyse voor C^H^Nj^O berekend: C 71,03% H 5,29# N 18,M# 10 gevonden: C 70,88# H 5,25# N 18,38*.

Voorbeeld XXVIII

Een hoeveelheid van 0,93g (0,9 ml, 0,01 mol) aniline wordt opgelost in 5 ml 38 vol./gew.^'ig zoutzuur dat 1 op 1 is verdund.

Na koelen tot -5°C wordt een oplossing van 0,65g (0,01 mol) 15 natriumnitriet in 5 ml water onder gestaag roeren en koelen druppelsgewijs toegevoegd. Na het toevoegen wordt nog 30 minuten bij een temperatuur tussen -5 en 0°C geroerd waarna de pH met natriumacetaat op k wordt gebracht en 10 ml azijnzuur wordt toegevoegd. Vervolgens wordt aan de oplossingsmet diazoniumzout 20 2,55g 9-(dimethylaminomethyleen)-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 11H-pyrisoZ2,1-b7chinazoline in 25 ml dimethylformamide druppelsgewijs bij -5°C toegevoegd. Na het toevoegen wordt het mengsel 3 uren geroerd bij 0°C waarna men het een nacht laat overstaan in een ijskast. Het mengsel wordt dan verdund met water 25 en de geprecipiteerde kristallen worden door filtreren verzameld en gewassen met water. Aldus wordt 2,61g (86#) 6-fenylhydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido/.2,1-b7chinazoline verkregen. Het smeltpunt na omkristalliseren in isopropanol bedraagt 182-18Π°0 en vertoont geen verlaging na mengen met de in voorbeeld I bereide 30 verbinding.

Elementair analyse voor C18W I

berekend: C 71,03# H 5,29# N 18,M# gevonden: C 70,93# H 5,2U# N 18,33#.

Voorbeeld XXIX

35 Een hoeveelheid van 0,93g (0,01 mol) aniline wordt opge lost in 5 ml 38 vol./gew.*'ig zoutzuur dat 1 op 1 is verdund. Na 8102935 .4 ! -12- koelen tot -5°C wordt een oplossing van 0,69g (0,01 mol) natriumnitriet in 5 ml water druppelsgewijs onder gestaag roeren en koelen toegevoegd. Na het toevoegen wordt nog 30 minuten bij een temperatuur tussen -5 en 0°C geroerd waarna de pH met natrium-5 acetaat op 4 wordt gebracht en 10 ml azijnzuur wordt toegevoegd. | Vervolgens wordt een oplossing van 2,28g (0,01 mol) 6-formyl-11-oxo-6,T,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b7chinazoline in 30 ml j i azijnzuur druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel wordt 1 uur j geroerd bij een temperatuur onder 0°C waarna het wordt weggezet j 10 in een ijskast. De geprecipiteerde kristallen worden door filtreren verzameld en gewassen met water. Aldus wordt 3,1g (91$) 6-fenylhydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido/2,1-b7 chinazolinehydrochloride met een smeltpunt van 255°C verkregen.

Elementair analyse voor C^H^N^OCl 15 berekend: C 63,60% H 5,0k% N 16,48$ Cl 10,16$ gevonden: C 63,-44$ H 4,98$ N 16,59$ Cl 10,11$.

Voorbeelden XXX - XXXIII

Te werk gaande volgens voorbeeld I-XXII worden uitgaande van 2,3,4-trimethoxy-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b7 20 chinazoline (voorbeeld XXX), 11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H- pyrido/2,1-b?chinazoline-2-carbonzuur (voorbeeld XXXI), ethyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b7chinazoline 2-carboxylaat (voorbeeld XXXIl), en 11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b7 chinazoline (voorbeeld XXXIII) de in onderstaande tabel C ver-25 melde 6-fenylhydrazono-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1chinazolinen verkregen. De verbindingen worden omgekristalliseerd in n-propanol.

Voorbeelden XXXIV - XLIV

i

Te werk gaande volgens voorbeeld XXIII en XXIV worden j 30 uitgaande van 11-oxo-1,2,3,H,6,7,8,9-octahydro-11H-pyrido/2,1-1i7 chinazolinen de in onderstaande tabel D vermelde 6-fenylhydrazono- 4-oxo-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-11H-pyrido/2,1-b7chinazolinen verkregen.

In voorbeeld XLII en XLIII worden de bij de diazoterings-35 reaktie geprecipiteerde kristallen gesuspendeerd in een 5 vol./ gew.$'ige natriumhydroxydeoplossing. De oplossing wordt uitge- 81 02 9 3 5 » -13- schud met chlöroförmV De extractï^lossi^^ geiaroog^ioven· watervrij natriumsulfaat waarna de chloroform wordt afgedampt en het residu wordt gekristalliseerd.

Voorbeeld XLV

5 Een hoeveelheid van 0,l+6g (0,005 mol) aniline wordt opge lost in 3 ml 36 vol./gew.%'ig zoutzuur dat 1 op 1 is verdund.

Aan de op -5°C gekoelde oplossing wordt een oplossing van 0,35g (0,005 mol) natriumnitriet in 3 ml water toegedruppeld. Het mengsel wordt 30 minuten geroerd bij een temperatuur tussen -5° en 10 0°C waarna de pH met natriumacetaat op 1+ wordt gebracht. Ver volgens wordt een oplossing van 1,23g (0,005 mol) 6-formyl-11-oxo-1,2,3,1+,6,7,8,9-octahydro-11H-pyrido/2,1-b7chinazoline in 15 ml T5 vol.%'ig azijnzuur druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel wordt 3 uren bij een temperatuur onder 0°C geroerd en daarna 15 een nacht in de ijskast gezet. Na toevoegen van 30 ml water worden de geprecipiteerde kristallen door filtreren verzameld en gewassen met water. Aldus wordt 1,3g (73%) 6-fenylhydrazono-11-oxo-1,2,3,1+,6,7 »8,9-octahydro-11-pyrido/2,1-b7chinazolinehydrochloride met een smeltpunt van 2l+2-2l+l+°C verkregen.

20 Elementair analyse voor C^H^N^OCl berekend: C 63,59% H 6,½% N 15,61% Cl 9,88% gevonden: C 63,21% H 6,28% N 15,75% Cl 9,65%.

! I..... ! 81 02 9 3 5 * -ll+- CO «- LP» 03 CM O co in C *M #»

,4 MD -4· CO

r“ <— r— T” β O) CO VO in ¢1

Ti O Ά 4 O

C3 W Λ r> r> r O LA .4 LA -4 !> ^ bD CO LA CO LT\

λ O IA O CM

O) O * " « * rn -4· IA t— «-

•4 Ό MD MD VD

rH CÖ β cö o co co t- CM O 00 LA β (3 ·>·>·> *

<H -4 MO -4 CO

d »—»—!—«—

P

β

0) CM CM LA OM

g Ti MO \D 00 O

φ (3 {X » « *1 r.

Η Φ LA 4 tA LA

W Ai Φ ^ 4 >" O On

O) OM LA O O

Λ Λ *\ #v C_ 00 LA C— *—

MO MO MD MO

-4 CO CO 00

O OOOO

P I Φ -4-4-4-4

β U H « S (ε; S

*- in O β CM MO O O

O't-ig CM >- CM CM H

(U W W W « O

H T- On r- ^ trj

β CM <- CM CM

g OOOO

H * o o *h ω

bO

Φ I β

Tj 0(0¾¾ C-OLACM

O β t- CO CO OM

β O

O tö > Η I C '* 1 ' —4"

φ β +i - -« · t— o o το Φ Η Φ ’ I ^ CM CM

(Ö hO 0) d O >t— t—

EH β g β O CO LA

•H CO *- CM r-i

Ti X

β β •Η Η Η Η 0) Ρ -4 X X X «Η

β Κ β β β I

Φ Φ φ φ Ο ί> ·η ΪΗ ίπ Ο ο μ Μ -4 (Ο « Μ w w w CM Ο Κ « Κ

Κ I

-4 I s

I r- ο W W W

Κ I

I ίΟ 8102935

« W

ί Φ ο ο ; S Ο Ο Μ ! Ο Ο Ο i

«III

CM CM CM

I Ti Η ίι Η Η Η ι Ο Φ X Η Η Η

Ο Φ X X X X

-------------------------------> rQ-----------------------X X X X ------------------------------_______________________________________________________.....-__________________________________________ χχ XX χχ rS rS κΝ -15- (Mcoot-cumoojot— ia oot-o«-t-ocot'-4CM 4 lAlAt-b-VDVDlAJ-t^-_3· t— p— t— T" r— t— r— i— r“ »— p— t— g a>

ÏA Ό r-t-4VOVOCMlAOCMOO IA

«. G CAr-4IAONlAON4COCM t- rtjO ffi *>ft#**cif**r«*rt n

CO r> lAMOmMOMOt-NONOMOlA VO

ü 8) cö 44ιαοο(-οοοοοοοοο «- G (ilr-rVOr-lAJ-T-COJ 0\ ζΑ O #* * #v fs r. * * λ e #»

l?l^\00'-r®400D O

ICVD ir\ShN\Oh[-lA t—

•H

CA

+3 4 0400lAON04t-— *- b— G oo t— ooooiaononooooo oo φ £5 riivr.ivrr.r.i'r.n λ Ü \DIAC— t- VD IA ΙΛ IA h 4 fc*- φ τ— τ— i— *— t— x— i— i— i— r— τ- Η w _ Ό ONOOONCOONCOVOOt“lA t—

G lAO\4tO>-4o!)IACO·- ÖD

(PJX] ** «% ·* * »· #* *V #* #·, #V ·*

A! IA LA IA MO f— t— VD VO VD IA VO

0)

U

<D vo la o co o t— vo t- co po co fi O On IA t— -4 On ^ t— 00 t— C_) f' r\ r· r\ r- r. f\ rr* r· Wi ropovoor-«-co40oo o VO VO LA t— t— 0- VO 0- t~ IA t~~

H

O CM

Η H W rH

O O CO CM O

0000000000 o *— O 4 4 IA 4 4 4 4 4 4 4 4 P I <D SEsSXKSSXSS s

<D β β H 0\*-«-CM4VD44CMO CM

HhOP — CMCMCMCMCMCMCMCMCM CM

P .ö Sn S «WWffiWffiWWKW K

S coonOnono*-opoonon on m t— r-r-T-CMCMCMCM’- *— *-

O « OOOÜOOUOOO O

-p

CO

<U bO

ti Ö „

I 0)¾¾. ΓΟ O ON VO 4 0\ CM ^ ON 0Π ON

G Pc β t-t-h4t-44--lAm IA

0 g °·°

CO O -4 CO LA CM On CO

Η β I O 00 O CO IA V0 t— CM

(D (1) +3 ·> (\lT-(Mr-r-^f-0\CM O

>2 hD H +3 o I i i I I I I I O

CÖ G <1> β O CMt-00P0t-4*-t— CMP- CM

E-I-HEPO CMOVOOCOIAVOt- CM

draft CM'-CM’-’-'-'-CM

β •H

pO Η Η Η Η Η rH H

fti -4 X X X X t>> X X

<ΰ K βββββββ rH I H H

> <U(DCl)a><D<D<UHXHXX

l·! Ih fi l·! ίι ^ i« X C O G G

1 I I I I I I +3 a> ·Η <ΰ 0)

HH CM(Ud)PO!iHViX)(H Cr OOOSSWOCÖ I

I I I I I s G IA

4" 4" I -4 4" -4 I | ·* 4 4 CM 00 OO ! odffi(U(i)Hia)<ua>a)(ua) o sssssssss ! i i i i i i i i i ;

On On On On On On co On p·* ; ! CM 1

! «WJGWWWWWWWWW

1 t_ | k KiGKtawwwwww w I K WWWWKWWWKK w

I H

I Ό HM

ί β H > Η Η Η X H

Ott) H t> > > t> H HH >

! O <D X X X XX X HHH H

i > fi· ^ ! ---------------------------------------------------------X.....x x x x -X --x x X X · -i- X-------------------......---------------------------------------------------f 81 0 2 9 3 5

Claims (19)

1. Pyrido/2,1-b7chinazoline-11-οη derivaten, gekenmerkt . 12. door de formule 1 waarin R, R en R die al dan met gelijk kunnen zijn, elk een waterstofatoom, halogeenatoom, nitrogroep, 5 carboxylgroep, nitrilgroep, alkoxygroep met 1 - b koolstofatomen,! alkoxycarbonylgroep met in de alkoxyrest 1 - b koolstofatomen, alkylgroep met 1 - b koolstofatomen, aminogroep of hydroxyl- groep voorstellen of R en R^ samen een methyleendioxygroep 2 3 vormen en R een waterstofatoom voorstelt, R een waterstofatoom . 14 10 of alkylgroep met 1 - b koolstofatomen voorstelt, en R een waterstofatoom, alkylgroep met 1 - b koolstofatomen, fenylgroep eventueel gesubstitueerd door 1 - 3 halogeenatomen, alkylgroepen en i alkoxygroepen met 1 - U koolstofatomen, fenyloxygroepen, hydroxylgroepen, nitrogroepen, aminogroepen, cyanogroepen, 15 carboxylgroepen, alkoxycarbonylgroepen met in de alkoxyrest

1. H koolstofatomen, alkanoylgroepen met 1 - b koolstofatomen, methyleendioxygroepen, trifluormethylgroepen, fenylgroepen of dialkylaminogroepen met in de alkylrest 1 - b koolstofatomen waarbij de substituenten al dan niet gelijk kunnen zijn, 20 nafthylgroep of pyridylgroep voorstelt en de stippellijn een eventuele dubbele binding aangeeft, en optische en geometrische isomeren, tautomeren en zouten daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, de verbinding 8-fenylhydrazono-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H- 25 pyrido/2,1-b7chinazoline is.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, de verbinding (+)-6-fenylhydrazono-9-methyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11 H-pyrido/*2,1 -h?chinazoline is. J+. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, 30 de verbinding 6-fenylhydrazono-11-oxo-l ,2,3,^,6,7,8,9-octahydro- 11H-pyrido/2,1-b7chinazoline is.

5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, de verbinding (+)-6-fenylhydrazono-9-methyl-11-oxo-1,2,3,^,6,7»8,9a-octahydro-11 H-pyrido 1,2,1 -b7chinazoline is. j

6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, de verbinding 6-fenylhydrazono-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H- j 81 02 9 3 5 -17- pyrido/2,1-b/chinazoline-2-carbonzuur i s.

7. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding (+)-6-fenylhydrazono-Ópmethyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b7chinazoline-2-carbonzuur is.

8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, de verbinding (+)-6-fenylhydrazono-Gj|-methyl-11 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H~pyrido/2,1-^?chinazoline-3-carbonzuur is.

9. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, de verbinding 6-fenylhydrazono-1l-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H- 10 pyrido/2,1-b7chinazoline-3-carbonzuur is.

10. Werkwijze voor het bereiden van pyrido/2,1-b7 chinazoline-11-on derivaten, met het kenmerk dat, verbindingen . . 1 2 worden bereid met de formule 1 waarin R, R en R die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, halogeenatoom, 15 nitrogroep, carboxylgroep, nitrilgroep, alkoxygroep met 1 - U koolstofatomen, alkoxycarbonylgroep met in de alkoxyrest 1 - k koolstofatomen, alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, aminogroep of hydroxylgroep voorstellen of R en ü' samen een methyleen- . 2 3 dioxygroep vormen en R een waterstofatoom voorstelt, R een 20 waterstofatoom of alkylgroep met 1 - ^ koolstofatomen voorstelt, U , en R een waterstofatoom, alkylgroep met 1 - *4 koolstofatomen, eventueel fenylgroep/gesubstitueerd door 1 - 3 halogeenatomen, alkyl-groepen en alkoxygroepen met 1 - k koolstofatomen, fenyloxy-groepen, hydroxylgroepen, nitrogroepen, aminogroepen, 25 cyanogroepen, carboxylgroepen, alkoxycarbonylgroepen met in de alkoxyrest 1 - 4 koolstofatomen, alkanoylgroepen met 1 - 4 koolstofatomen, methyleendioxygroepen, trifluormethylgroepen, fenylgroepen of dialkylaminogroepen met in de alkylrest 1 - U j koolstofatomen waarbij de substituenten al dan niet gelijk kunnen l 30 zijn, nafthylgroep of pyridylgroep voorstelt en de stippellijn een . * * * i eventuele dubbele "binding aangeeft, en de optische en geometrische isomeren, tautomeren en zouten daarvan door a) reaktie van een pyrido/2,1-b7chinazoline-11-on met de . 12 3 formule 2 waarin R, R , R , R en de stippellijn boven aangegeven! Ó ! 35 betekenis hebben en R een waterstofatoom of formylgroep voorstelt k ! met een diazoniumzout met de formule 3 waarin R een fenylgroep j 8102935 * * -18- J eventueel gesubstitueerd door 1 - 3 halogeenatomen, alkyl- j groepen met 1 - koolstof atomen, alkoxygroepen met 1 - ^ koolstofatomen, fenyloxygroepen, hydroxylgroepen, nitrogroepen, aminogroepen, cyanogroepen, carboxylgroepen, alkoxycarbonyl-5 groepen met in de alkoxyrest 1 - H koolstofatomen, alkanoyl-groepen met 1 - 1* koolstofatomen, methyleendioxygroepen, trifluormethylgroepen, fenylgroepen of dialkylaminogroepen met in de alkylrest 1 - 1+ koolstofatomen waarbij de substituenten al dan niet gelijk kunnen zijn, nafthylgroep of pyridylgroep 10 voorstelt, onder vorming van een verbinding met de formule 1, Ji waarin R een fenylgroep eventueel gesubstitueerd door 1 - 3 halogeenatomen, alkylgroepen met 1 - 1+ koolstofatomen, alkoxygroepen met 1 - b koolstofatomen, fenyloxygroepen, hydroxylgroepen, nitrogroepen, aminogroepen, cyanogroepen, carboxyl-15 groepen, alkoxycarbonylgroepen met in de alkylrest 1 - U koolstofatomen, alkanoylgroepen met 1 - U koolstofatomen, methyleendioxygroepen, trifluormethylgroepen, fenylgroepen of dialkylaminogroepen met in de alkylrest 1 - 1+ koolstofatomen waarbij de substituenten al dan niet gelijk kunnen zijn, 12 3 20 nafthylgroep of pyridylgroep voorstelt, en R, R , R , R en de stippellijn boven aangegeven betekenis hebben, of b) reaktie van een pyrido/2,1-b/chinazoline-11-on met de formule b waarin R, R , R , R en de stippellijn boven aangegeven betekenis hebben en R^ een alkylgroep met 1 - H koolstofatomen b 25 voorstelt, met een diazoniumzout met de formule 3 waarin R boven aangegeven betekenis heeft, onder vorming van een ver- . . . b binding met de formule 1 waarin R een fenylgroep eventueel gesubstitueerd door 1 - 3 halogeenatomen, alkylgroepen met 1 - ^ koolstofatomen, alkoxygroepen met 1 - b koolstofatomen, fenyl- j 30 oxygroepen, hydroxylgroepen, nitrogroepen, aminogroepen, cyano- ΐ # ! groepen, carboxylgroepen, alkoxycarbonylgroepen met in de alkyl- i rest 1 - 1* koolstofatomen, alkanoylgroepen met 1 - b koolstof- | i atomen, methyleendioxygroepen, trifluormethylgroepen, fenyl- j I groepen of dialkylaminogroepen met in de alkylrest 1 - U koolstof! 35 atomen waarbij de substituenten al dan niet gelijk kunnen zijn, ! !- . 1 2 3 I I nafthylgroep of pyridylgroep voorstelt, en R, R , R , R en de 81 02 9 3 5 «r -19- stippellijn boven aangegeven betekenis hebben, of | c) reaktie van een pyrido/2,1-b/chinazoline-11-on met 1 2 λ de formule 5 waarin R, R , R , RJ en de stippellijn boven 8 aangegeven betekenis hebben en R een waterstofatoom of o 5 halogeenatoom en Ir een halogeenatoom voorstellen, met een . . ^ . U hydrazinedenvaat met de formule 6 waarin R boven aangegeven betekenis heeft, en desgewenst omzetting van een gevormde verbinding met de formule 1 die een zuurgroep bevat met een base in een zout, 10 omzetting van een gevormde verbinding met de formule 1 met een zuur in een zuuradditiezout, of omzetting van een gevormd zout van een verbinding met de formule 1 met een zuur of base in de overeenkomstige vrije verbinding.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat 15 de reaktie volgens varianten a) en b) wordt uitgevoerd bij een temperatuur lager dan 50°C en bij voorkeur bij een temperatuur tussen -10 en +20°C.

12. Werkwijze volgens conclusie 10 of 11, met het kenmerk dat, de reaktie wordt uitgevoerd in een mengsel van water en 20 een organisch oplosmiddel.

13. Werkwijze volgens een der conclusies 10 - 12, met het kenmerk dat, als organisch oplosmiddel een alkaan-carbonzuur met 2 - h koolstofatomen behoudens de carboxylrest wordt gebruikt. 25 1^. Werkwijze volgens een der conclusies 10 - 13, met het kenmerk dat, als alkaancarbonzuur azijnzuur wordt gebruikt .

15· Werkwijze volgens conclusie 10 variant c), met het | kenmerk dat, de reaktie wordt uitgevoerd bij een temperatuur j 30 van 0 - 160°C. j

16. Werkwijze volgens een der conclusies 10 - 15, ! met het kenmerk dat, de reaktie wordt uitgevoerd in een oplos- i J-..... i e I middel.

17. Werkwijze volgens een der conclusies 10, 15 of 16, 35 met het kenmerk dat, de reaktie wordt uitgevoerd in water. 81 02 9 3 5 * -20-

18. Werkwijze volgens een der conclusies 10 en 15 - 17 5 met het kenmerk dat, als oplosmiddel een alkanol met 1 - ^ koolstofatomen wordt gebruikt.

19. Werkwijze volgens een der conclusies 10 en 15 - 18, 5 met het kenmerk dat, als uitgangsverbinding wordt gebruikt een 8 verbinding met de formule 5 waarin R° een waterstofatoom of 9 1 2 3 broomatoom en R een broomatoom voorstellen en R, R , R , R en de stippellijn boven aangegeven betekenis hebben.

20. Verbindingen, werkwijzen en daarbij toegepaste, ver-10 krijgbare en verkregen verbindingen alsmede de toepassing daarvan zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden, mede aan de hand van de formules. j i 8102935