NL8005132A - Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking. - Google Patents
Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8005132A NL8005132A NL8005132A NL8005132A NL8005132A NL 8005132 A NL8005132 A NL 8005132A NL 8005132 A NL8005132 A NL 8005132A NL 8005132 A NL8005132 A NL 8005132A NL 8005132 A NL8005132 A NL 8005132A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- salts
- acceptable acids
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Description
i <4 DIR 0 3J.4 DUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B.V. te Weesp.
Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe fenylpiperazinederivaten, op de bereiding van deze verbindingen en op preparaten die tenminste één van deze verbindingen als werkzame stof bevatten.
5 Er zijn diverse fenylpiperazinederivaten al of niet met farmacologische eigenschappen bekend.
Uit Indian. J. Appl. Chem. (1972), 35, blz. 129-130 (welk artikel gerefereerd wordt in Chem. Abstr.
81, 120577 n) is de bereiding bekend van vijf verbindingen 10 met de formule 1 van het formuleblad, waarin R de fenyl-, p-chloorfenyl-, p-fluorfenyl-, p-mëthoxyfenyl- of 3,5-di-methoxyfenylgroep voorstelt.
Deze verbindingen zijn bereid in het kader van een onderzoek naar nieuwe anthelmintica.
15 Verder heeft een artikel in J. Med. Chem. 9_, (1966), blz. 153-155 betrekking op verbindingen met de formule 2, waarin R^ de fenyl- of 4-chloorfenylgroep kan zijn, R2 bijvoorbeeld waterstof, methyl, ethyl, propyl, tert.butyl, -............... fenyl of gesubstitueerd fenyl is en η 1 of 2 is.
20 De verbindingen zijn op verschillende activi- t-eiten onderzocht en bleken in de meeste gevallen geen werkzaamheid te bezitten.
Gevonden werd nu dat fenylpiperazinederivaten met de formule 3 van het formuleblad, waarin een trifluor-25 methylgroep of een halogeenatoom is, R^ een alkyl- of alkoxy-groep met 1-3 C atomen, trifluormethyl, vinyl, nitril, fenyl, door halogeen, alkyl, alkoxy of trifluormethyl gesubstitueerd fenyl, een thiënyl-, pyridyl- of pyrimidylgroep, of een groep -NR^Rg , waarin R,. en R^ elk een waterstofatoom, 30 alkylgroep met 1 of 2 C atomen of een vinylgroep zijn{ voorstelt en A de groep -CH2CH2-, CH3-CH-CH2- of -CH2-CH-CH3 is en de zouten daarvan, een sterke antiagressieve werking bezitten. Sommige tot deze groep behorende verbindingen zijn 80 0 5 1 3 2 % -2- bovendien goed analgetisch werkzaam. In formule 3 is $4 bij voorkeur amino, methyl, ethoxy, trifluormethyl of een door chloor, fluor, methyl of methoxy gesubstitueerde fenylgroep.
De antiagressieve werking van de verbindingen 5 werd gemeten in een daarvoor geschikte test bij geisoleerde muizen (Advances in Pharmacol. 5, (1967), 79). Hierbij werden manlijke albino muizen gedurende een periode van 4 weken geïsoleerd gehouden en vervolgens geselecteerd voor de test op basis van aanwezig vechtgedrag. Het selectiecri-10 terium is het optreden .van 3 of meer vechtperioden binnen 3 minuten nadat een niet geïsoleerd gehouden muis in de kooi van de geïsoleerd gehouden muis is geplaatst.
De te onderzoeken verbindingen werden oraal aan de geselecteerde muizen toegediend. Per dosis werden 15 5 muizen gebruikt. Zestig minuten na toediening van de te onderzoeken verbinding werden de dieren opnieuw op vechtgedrag beoordeeld. De te onderzoeken verbinding is inactief in de toegediende dosering wanneer ook nu 3 of meer vechtperioden binnen 3 minuten na het bijplaatsen van een niet 20 geïsoleerd gehouden muis bij de wel geïsoleerd gehouden muis werden waargenomen. Uit de verkregen resultaten werd de ED^Q-waarde in mg actieve stof per kg lichaamsgewicht berekend.
De verbindingen volgens de uitvinding hebben 25 een ED^g-waarde die kleiner.is dan 10 mg/kg en voor de meeste verbindingen bedraagt de ED^g-waarde 1-5 mg/kg.
Vanwege de sterke antiagressieve werking en het ontbreken van ongewenste nevenwerkingen zoals sympatholy-tische, dopaminolytische, spierverslappende en sedatieve eigen-30 schappen zijn de verbindingen uitstekend geschikt om toegepast te worden bij de behandeling van intra- en extrapunitief gedrag en overt agressief gedrag bij mens en dier.
Voor toepassing in de humans geneeskunde moet in de eerste plaats gedacht worden aan het bestrijden van 35 agressieve symptomen bij psychiatrische ziektebeelden en ernstige vormen van psychopathologische agressie.
Als toepassingsmogelijkheid op veterinair gebied moet vooral worden gedacht aan die vormen van agressie welke optreden bij het transporteren van landbouwhuisdieren.
80 0 5 1 3 2 Λ 4 -3- en het mengen van groepen van deze dieren.
De hoeveelheid, frequentie en wijze van toedienen kunnen van geval tot geval verschillen, mede in afhankelijkheid van de aard en de ernst van de stoornissen. In 5 het algemeen zal voor humais toepassing een dosering van 5-500 mg en bij voorkeur van 25-150 mg per dag geschikt zijn.
Voor veterinaire doeleinden bedraagt de dosering bij voorkeur 0,1-10 mg/kg lichaamsgewicht.
De werkzame verbindingen volgens de uitvin- 10 ding en hun zouten kunnen volgens op zichzelf bekende standaard technieken worden verwerkt tot preparaten zoals pillen, tabletten, dragees, capsules, poeders, injectievloeistoffen en dergelijke onder toepassing van de gebruikelijke hulpstoffen zoals vaste en vloeibare dragermaterialen.
15 Als voorbeelden van farmaceutisch aanvaard bare zuren waarmee de verbindingen volgens de uitvinding zouten kunnen vormen, kunnen genoemd worden zoutzuur, zwavelzuur,· salpeterzuur, citroenzuur, fumaarzuur, maleinezuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, benzoëzuur en dergelijke.
20 De verbindingen met formule 3 en hun zouten kunnen op voor de synthese van analoge verbindingen geschikte methoden worden bereid. De uitvinding heeft derhalve ook betrekking op de bereiding van de nieuwe verbindingen en de zouten daarvan, 25 Afhankelijk van de betekenis van kunnen de verbindingen met de formule 3, verkregen worden volgens tenminste ëén van de onderstaande bereidingswijzen:
Door reactie van een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad met een verbinding met 30 de formule Cl-A-CO-NH-CQ-R^. Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals ethanol of aceto-nitril bij een temperatuur tussen 20°C en het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel, in aanwezigheid van een zuurbin-dend middel.
35 Verbindingen met formule 3 volgens de uitvin ding, waarin R^ een amino- of alkoxygroep is, kunnen ook verkregen worden door een verbinding met de formule 5 te 8005132 a> -4- laten reageren met ammoniak, alkylamine, methanol, of ethanol. Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals ether, tetrahydrofuran, benzeen, tolueen of methyleenchloride, bij een temperatuur tussen 5 0°C en het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel (zie
Amerikaans octrooischrift 3.155.700,en J. Org. Chem. , 28 (1963) , blz. 1805) .
Verder kunnen verbindingen met formule 3, waarin R4 bijvoorbeeld NH2, alkyl, alkoxy of fenyl is, ook 1° verkregen worden door reactie van een verbinding met formule 6 met een verbinding met de formule NE^-CO-R^. Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd door de uitgangsstoffen zonder oplosmiddel enkele uren op 100°C te verhitten.
De verbindingen met formule 3 kunnen voorts 15 verkregen worden door reactie van een verbinding met formule 7 met een verbinding met de formule NH2“A-CO-NH-CO-R4.
Deze omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel zoals butanol, in aanwezigheid van een zuurbindénd middel zoals I^CO^, bij temperaturen tussen kamertemperatuur 20 en het kookpunt van het oplosmiddel (zie Brits octrooischrift 943.739).
Tenslotte kunnen de verbindingen met formule 3 onder soortgelijke reactieomstandigheden worden verkregen door reactie van een verbinding met formule 8 met een ver-25 binding met formule 9 (zie Coll. Czech. Chem. Comm. 6_, (1934), 211).
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de onderstaande uitvoeringsvoorbeelden.
VOORBEELD I
30 N—f 3-[~4-(3-chloorfenyl)-l- piperazinyi]propionyl| ureum 12 Mmol (2,4 g)3 -chloorfenyl piperazine en 12 mmol (1,8 g) 3-chloorpropionyl ureum werden samen opgelost in 20 ml absolute ethanol. Nadat aan deze oplossing 12 mmol (1,0 g) natriumbicarbonaat was toegevoegd werd het reactiemengsel 35 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd het reactiemengsel onder verminderde druk droog gedampt.
Aan het residu werd onder krachtig roeren water toegevoegd, waarna het gevormde neerslag werd afgezogen. Het op deze 8005132 -5- wijze verkregen materiaal werd vervolgens herkristalliseerd uit ethanol waarna de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 190/5-i92°C.
Op analoge wijze werden de onderstaande 5 verbindingen bereid: 1) N—[3-{~4- (3-trifluormethylfenyl) -1-piperazinyl] propionylJ ureum (smeltpunt 185-187°C) uit 3-trifluormethyl-fenyl-piperazine en 3-chloorpropionylureum.
2) N-^3-[4-(3-trifluormethylfenyl)-l-piperazinylJ-2-methyl-10 propionyljureum (smeltpunt 165-166°C) uit' 3-trifluorme- thylfenylpiperazine en 3-chloor-2-methylpropionylureurn.
3) N-[ 3-(^4- (3-trifluormethylfenyl) -1-piperazinylJ-3-methyl-propionyl]ureum (smeltpunt 160-161°C) uit 3-trifluorme- t thylfenylpiperazine en crotonylureum.
15 4) N-[3-C4-(3 -trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl]propionylj- -N'-methylureum (smeltpunt 142,5-143,5°C) uit 3-trifluor-methylfenylpiperazine en N-(3-chloorpropionyl)-N'-methyl-ureum.
VOORBEELD II
20 N--[3- Jj- (3-trifluormethylfenyl) -l-piperazinyl]propionylj aceetamide.
20 Mmol (4,6 g) 3-trifluormethylfenylpiperazine, 20 mmol (3 g) N-acetyl-3-chloorpropionamide en 20 mmol (1,7 g) natriumbicarbonaat werden samen in 20 ml acetonitril gedu- 25. rende 15 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd het onopgelost materiaal afgezogen en het filtraat onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd in 50 ml methyleenchloride opgenomen en na drogen over kaliumcarbo-naat werd de oplossing onder verminderde druk ingedampt en 30 het residu -herkristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether. Het kristallisaat werd vervolgens nog chromatografisch gezuiverd Ovver silicagel met methyleenchloride/methanol (10:1) als alutiemiddel. Na afdampen van de oplosmiddelen werd de aldus verkregen vrije base herkristalliseerd uit ether/ 35 petroleumether, waarbij de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 71-74°C,
Analoog aan de bovenbeschreven bereidingswijze werd de volgende verbinding bereid: 80 0 5 1 3 2 »· t- -6- N-{3-{4-(3-tri fluormethylfenyl)-1-piperazinyijpropionylj benzamide (smeltpunt 80-82,5°C) uit 3-trifluormethylfenyl-piperazine en N-(3-chloorpropionyl)benzamide.
VOORBEELD III
5 Ethyl N- M -(3-trifluormethylfenyl)-l-piperazinyljpropio-nyl carbamaat 40 Mmol (7,16 g) ethyl N-3-chloorpropionyl carbamaat, 40 mmol (9,28 g) 3-trifluormethylfenylpiperazine en 20 mmol (2,76 g) kaliumcarbonaat werden samen in 40 ml acetonitril 10 gedurende 6 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd vervolgens onder verminderde druk droog-gedampt, opgenomen in 100 ml methyleenchloride en gedroogd op 5,6 g kaliumcarbonaat. Daarna werd de gedroogde oplossing onder verminderde druk ingedampt en het residu werd tweemaal 15 herkristalliseerd uit ethylacetaat. De op deze wijze verkregen titelverbinding had een smeltpunt van 78-79°C.
VOORBEELD IV
N-{3-[4- (3-trif luormethy lfenyl) -1-piperazinylJ propionylj ureum.HC1 20 24 Mmol (3,5 g) 3-trifluormethylfenylpiperazine, 24 mmol (3,6 g) 3-chloorpropionylureum en 24 mmol (2 g) natriumbicarbonaat werden samen in 40 ml absolute ethanol gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd het reactiemengsel onder verminderde druk drooggedampt en het 25 residu werd opgenomen in 2 N zoutzuur. Het hierbij gevormde neerslag werd afgezogen. Het afgezogen materiaal werd herkristalliseerd uit water waarna de titelverbinding werd Verkregen met een smeltpunt van 212-213°C.
VOORBEELD V
30 N-{3-jj4- (3-trifluormethylfenyl)-l-piperazinyljpropionyl/ ureum 10 Mmol (0,6 g) ureum en 10 mmol (3,41 g) 3-£4-(3-trifluormethy lfenyl) -1-piperazinyl] propionylchloride werden samen gehomogeniseerd en vervolgens 1 uur op 100-110°C verwarmd, 35 Na afkoelen werd aan het reactiemengsel 2 N NaOH toegevoegd tot pH 8. Het onopgeloste materiaal werd afgezogen en daarna chromatografisch gezuiverd over silicagel met methyleen-chloride/methanol (100:1) als elutiemiddel. Na het afdampen 80 0 5 1 32 -7- van de oplosmiddelen werd de aldus verkregen vrije base herkristalliseerd uit ethylacetaat waarbij de titelverbin^· ding werd verkregen met een smeltpunt van 185-187,5°C.
VOORBEELD VI
5 Ethyl N-f 3-Q~ (3-trifluormethylfenyl) -1-piperazinylJ propio-nylj carbamaat
Aan een oplossing van 5,5 mmol (1,6 g) 3-^4-(3-trifluormethylfenyl) -1-piperazinyl] propionamide in 50 ml 1,2-dichloor-ethaan werd onder krachtig roeren en onder een atmosfeer 10 van 'stikstof 5,5 mmol (0,47 ml) oxalylchloride toegedruppeld, waarbij de temperatuur tussen 5 en 10°C werd gehouden. Vervolgens werd het reactiemengsel 16 uren onder terugvloei-koeling gekookt. Na afkoelen werd het aanwezige neerslag af ge zogen en werd het filtraat. onder verminderde druk droog-15 gedampt. Het residu werd in 25 ml absolute ethanol opgenomen en na 2 uren staan bij kamertemperatuur werd de oplossing opnieuw onder verminderde druk ingedampt. Het aldus verkregen materiaal werd opgeroerd met 2 N natrium hydroxyde en daarna geëxtraheerd met methyleenchloride. De organische laag 20 werd gedroogd op kaliumcarbonaat en na afdampen van het oplosmiddel werd het residu chromatografisch gezuiverd over silicagel met ethylacetaat als eluens. Na het afdampen van het oplosmiddel werd de aldus verkregen vrije base herkristalliseerd uit ethylacetaat. De op deze wijze verkregen 25 titelverbinding had een smeltpunt van 78-79°C.
80 0 5 1 32
Claims (18)
1. Verbindingen met formule 3 van het formuleblad en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren, in welke formule R^ een trifluormethylgroep of een halogeen- 5 atoom is, een alkyl- of alkoxygroep met 1-3 C atomen, trifluormethyl, vinyl, nitril, fenyl, door halogeen, alkyl, alkoxy of trifluor-methyl gesubstitueerd fenyl, een thiënyl-, 10 pyridyl- of pyrimidylgroep, óf een groep -NRnjRg, waarin R^ en Rg elk een waterstofatoom, alkylgroep met 1 of 2 C atomen of een vinylgroep zijn, voorstelt en A de groep -C^-CE^-, CHg-CH-C^- of
15 -CH2“CH-CH3 is.
2. N-£i- f3- (3-trifluormethylfenyl)-1-pipera-zinyïj propionyljureum en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
3. N-[3“C4- (3-chloorfenyl) -l-piperazinylj pro-20 pionylj ureum en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
4. N-[3- Ci“(3-trifluormethylfenyl)-1-pipera-zinyl] propionylj aceetamide en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren. 25 5. N—[3-C4-(3-trifluormethylfenyl)-1-pipera- zinylj-2-methylpropionylj ureum en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
6. Ethyl N-^3“C4-(3-trifluorinethylfenyl)-l-j-piperazinylj propionylj carbamaat en zouten daarvan met farma- 30 ceutisch aanvaardbare zuren.
7. N-£3- C4-(3-trifluormethylfenyl)-l-pipera-zinyl]-3-methylpropionylJureum en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
8. N-{3-jj4- (3-trifluormethylfenyl)-l-pipera-35 zinyljpropionylj-N'-methylureum en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
9. N- H4 - (3-trifluormethylfenyl)-j.-piperazy- nyiijpropionyl^benzamide en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren. 80 0 5 1 32 Λ ' ^ -9-
10. Farmaceutische preparaten, gekenmerkt doordat ze als werkzame stof tenminste één verbinding met formule 3 van het formuleblad, waarin R^., R^ en A de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of een zout daarvan 5 met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur, bevatten.
11. Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat men een verbinding van conclusie 1 in een voor toediening geschikte vorm brengt.
12. Werkwijze ter bereiding van farmaceutisch 10 werkzame fenylpiperazinederivaten, met het kenmerk, dat men antiagressief werkzame verbindingen met formule 3 van het formuleblad , waarin R^, R^ en A de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren op voor de synthese van analoge verbindingen 15 bekende wijze bereidt.
13. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 4 van het formuleblad omzet met een verbinding met de formule Cl-A-CO-NH--CO-R4, in welke formules ^3^4 en A de in conclusie 1 ge- 20 geven betekenis hebben. 14. werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, 'dat men een verbinding met formule 3 bereidt, waarin R^ een amino- alkylamino-, methoxy- of ethoxygroep is en R^ en A de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, 25 door een verbinding met formule 5 om te zetten met ammoniak, alkylamine, methanol of ethanol.
15. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 6 van het formuleblad omzet met een verbinding met de formule NH2-CO-R4, 30 in welke formules R^/ R^ en A de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben.
16. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 7 van het formuleblad omzet met een verbinding met de formule NI^-A-CO-NH-
35 -CO-R^ waarin R^, R^ en A de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben.
17. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk,dat men een verbinding met formule 8 omzet met een 80 05 1 32 -10- verbinding met formule 9 van het formuleblad, in welke formules Rg, R^ en A de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben.
18. Werkwijze voor het bestrijden van intra-5 punitief en extrapunitief gedrag en overt agressief gedrag bij mens of dier, met het kenmerk, dat men een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule 3, waarin Rg, R^ en A de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of een zout daarvan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur, toe-10 dient. 8005132
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8005132A NL8005132A (nl) | 1980-09-12 | 1980-09-12 | Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking. |
| EP81200928A EP0048044A1 (en) | 1980-09-12 | 1981-08-25 | Phenyl piperazine derivatives having antiagressive activity |
| HU812581A HU184965B (en) | 1980-09-12 | 1981-09-08 | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity |
| AU75028/81A AU7502881A (en) | 1980-09-12 | 1981-09-08 | Phenyl piperazine derivatives having antisquesive activity |
| DK399981A DK399981A (da) | 1980-09-12 | 1981-09-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af phenylpiperazinderivater |
| IL63783A IL63783A0 (en) | 1980-09-12 | 1981-09-09 | Phenyl piperazine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PL23296681A PL232966A1 (nl) | 1980-09-12 | 1981-09-09 | |
| PH26171A PH17399A (en) | 1980-09-12 | 1981-09-09 | Phenyl piperazine derivatives having antiaggressive activity |
| CS816655A CS228531B2 (en) | 1980-09-12 | 1981-09-09 | Method for the production of phenylpiperazine derivates |
| GR66002A GR75818B (nl) | 1980-09-12 | 1981-09-09 | |
| FI812807A FI812807L (fi) | 1980-09-12 | 1981-09-09 | Fenylpiperazinderivat med antiagressiv aktivitet |
| DD81233163A DD202288A5 (de) | 1980-09-12 | 1981-09-09 | Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten |
| ZA816255A ZA816255B (en) | 1980-09-12 | 1981-09-09 | Phenyl piperazine derivatives having antiagressive activity |
| JP56141149A JPS5781477A (en) | 1980-09-12 | 1981-09-09 | Phenylpiperazine derivative and attack inhibitor thereof as effective ingredient |
| YU02174/81A YU217481A (en) | 1980-09-12 | 1981-09-09 | Process for preparing pharmaceutucally active derivatives of phenyl piperazine of antiaggressive activiy |
| ES505372A ES8302682A1 (es) | 1980-09-12 | 1981-09-10 | Un metodo de preparar derivados de fenil-piperazina |
| CA000385683A CA1158647A (en) | 1980-09-12 | 1981-09-11 | Phenyl piperazine derivatives having antiagressive activity |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8005132 | 1980-09-12 | ||
| NL8005132A NL8005132A (nl) | 1980-09-12 | 1980-09-12 | Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8005132A true NL8005132A (nl) | 1982-04-01 |
Family
ID=19835869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8005132A NL8005132A (nl) | 1980-09-12 | 1980-09-12 | Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0048044A1 (nl) |
| JP (1) | JPS5781477A (nl) |
| AU (1) | AU7502881A (nl) |
| CA (1) | CA1158647A (nl) |
| CS (1) | CS228531B2 (nl) |
| DD (1) | DD202288A5 (nl) |
| DK (1) | DK399981A (nl) |
| ES (1) | ES8302682A1 (nl) |
| FI (1) | FI812807L (nl) |
| GR (1) | GR75818B (nl) |
| HU (1) | HU184965B (nl) |
| IL (1) | IL63783A0 (nl) |
| NL (1) | NL8005132A (nl) |
| PH (1) | PH17399A (nl) |
| PL (1) | PL232966A1 (nl) |
| YU (1) | YU217481A (nl) |
| ZA (1) | ZA816255B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK101683A (da) * | 1982-03-12 | 1983-09-13 | Duphar Int Res | Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| US4477646A (en) * | 1983-08-24 | 1984-10-16 | The Dow Chemical Company | Piperazinoethyl ureas |
| JP2641280B2 (ja) * | 1988-12-29 | 1997-08-13 | 日本ペイント株式会社 | 新規な環状ウレア誘導体 |
| JPH0735363B2 (ja) * | 1990-07-03 | 1995-04-19 | 日本ペイント株式会社 | 不飽和カルバミン酸エステル類の製法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3824530A (en) * | 1972-12-05 | 1974-07-16 | Amp Inc | Installation of electrical connectors on wires intermediate the ends thereof |
-
1980
- 1980-09-12 NL NL8005132A patent/NL8005132A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-08-25 EP EP81200928A patent/EP0048044A1/en not_active Ceased
- 1981-09-08 AU AU75028/81A patent/AU7502881A/en not_active Abandoned
- 1981-09-08 HU HU812581A patent/HU184965B/hu unknown
- 1981-09-09 FI FI812807A patent/FI812807L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-09-09 ZA ZA816255A patent/ZA816255B/xx unknown
- 1981-09-09 IL IL63783A patent/IL63783A0/xx unknown
- 1981-09-09 PH PH26171A patent/PH17399A/en unknown
- 1981-09-09 DK DK399981A patent/DK399981A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-09 CS CS816655A patent/CS228531B2/cs unknown
- 1981-09-09 GR GR66002A patent/GR75818B/el unknown
- 1981-09-09 JP JP56141149A patent/JPS5781477A/ja active Pending
- 1981-09-09 PL PL23296681A patent/PL232966A1/xx unknown
- 1981-09-09 YU YU02174/81A patent/YU217481A/xx unknown
- 1981-09-09 DD DD81233163A patent/DD202288A5/de unknown
- 1981-09-10 ES ES505372A patent/ES8302682A1/es not_active Expired
- 1981-09-11 CA CA000385683A patent/CA1158647A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL232966A1 (nl) | 1982-10-25 |
| CS228531B2 (en) | 1984-05-14 |
| GR75818B (nl) | 1984-08-02 |
| HU184965B (en) | 1984-11-28 |
| ES505372A0 (es) | 1982-12-01 |
| FI812807L (fi) | 1982-03-13 |
| IL63783A0 (en) | 1981-12-31 |
| ES8302682A1 (es) | 1982-12-01 |
| DD202288A5 (de) | 1983-09-07 |
| CA1158647A (en) | 1983-12-13 |
| ZA816255B (en) | 1983-04-27 |
| EP0048044A1 (en) | 1982-03-24 |
| DK399981A (da) | 1982-03-13 |
| JPS5781477A (en) | 1982-05-21 |
| YU217481A (en) | 1983-09-30 |
| PH17399A (en) | 1984-08-08 |
| AU7502881A (en) | 1982-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8005133A (nl) | Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking. | |
| NZ198967A (en) | Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions | |
| SI8310586A8 (sl) | Postopek za pridobivanje 1,4-dihidropiridina | |
| JPS6026776B2 (ja) | 新規オキシムエーテル化合物 | |
| SI8711299A8 (en) | Process for preparing new diphenylpropylamine derivatives | |
| JPS6053024B2 (ja) | １−（４−フエノキシ−フエニル）−１，３，５−トリアジン誘導体の製造法 | |
| Kanhed et al. | 4-(2-chloroacetamido) Benzoic acid derivatives as local anesthetic agents: design, synthesis, and characterization | |
| DK164907B (da) | Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| CA2463968A1 (en) | Anthranilic acid amides and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors | |
| RU2460731C2 (ru) | Карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновое соединение, фармацевтические композиции, содержащие его, и способ лечения боли, беспокойства и депрессии | |
| FI80448C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. | |
| JPH0723364B2 (ja) | 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体 | |
| NL8005132A (nl) | Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking. | |
| JPH02229148A (ja) | 血糖低下活性アミジン化合物およびグアニジン化合物 | |
| Pavia et al. | N, N-Disubstituted 6-alkoxy-2-pyridinamines as anticonvulsant agents | |
| HU190854B (en) | Process for production of 3-aril-7-clor-3,4-hydroacridine-1,9-/2h, 10h/-dion - 1-oxims and-1-hydrazon derivates and medicaments containing them | |
| HU182070B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives | |
| CS274494B2 (en) | Method of substituted styrene derivatives preparation | |
| Buchman et al. | Antihypertensive 5, 6-diarylpyridazin-3-ones | |
| CZ288824B6 (cs) | Deriváty hydroximové kyseliny, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu | |
| JPH0135822B2 (nl) | ||
| Islip et al. | Antiparasitic 5-nitrothiazoles and 5-nitro-4-thiazolines. 4 | |
| PL175135B1 (pl) | Nowe 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidy, sposób ich wytwarzania i środek leczniczy zawierający nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamid | |
| EP0089089A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives having antiaggressive activity | |
| PL102327B1 (pl) | A method of producing new 2-anilinoxazolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |