CS228531B2 - Method for the production of phenylpiperazine derivates - Google Patents

Description

Nyní bylo, zjištěno, že fenylpiperazinové deriváty obecného vzorce III

(lil) ve kterém

R₃ představuje trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru,

R4 znamená alkyLovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo zbytek vzorce —NR5R6, kde každý ze symbolů Rs a R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, a

A znamená skupinu

-СНз-, —CH2CH2—,

СНз—CH—CH2— nebo —СНз—CH—СНз, a jejich soli vykazují silnou antiagresivní účinnost. Některé ze sloučenin náležejících do této skupiny jsou mimoto analgeticky účinné. Ve shora uvedeném obecném vzorci III představuje R4 s výhodou aminoskupinu, methylovou skupinu, ethoxyskupinu nebo fenylovou skupinu.

Antiagresivní účinnost popisovaných sloučenin se měří testem vhodným к tomuto účelu, prováděným ina izolované myši [viz Advances in Pharmacol. 5 (1967), 79]. Při tomto testu se samci bílých myší izolují po dobu 4 týdnů, načež se na základě svého bojovného chování vybírají pro test. Do klece к takto izolované myši se vloží myš, která nebyla izolována a v případě, že izolovaná myš během 3 minut tuto novou myš třikrát nebo vícekrát napadne, vybere se jako vhodná к testu.

Testované sloučeniny se vybraným myším podávají orálně, Každá dávka se zkouší na 5 myších. Za 60 minut po podání testované sloučeniny se u zvířat opět zjišťuje bojovné chování. Testovaná látka se pokládá v aplikované dávce za neaktivní v případě, že po jejím podání napadne pokusná myš během 3 minut další myš, vloženou к ní do klece, rovněž třikrát nebo vícekrát. Z dosažených výsledků se vypočte hodnota ED50 v miligramech testované látky na kg tělesné hmotnosti.

Sloučeniny podle vynálezu mají hodnoty ED$ó nižší než 10 mg/kg, přičemž většina těchto látek má hodnotu ED50 1 až 5 mg/kg.

Vzhledem к své silné antiagresivní účinnosti а к absenci nežádoucích vedlejších účinků, jako sympatolytických, dopaminolátických, svalově relaxačních a sedativních vlastností, se sloučeniny podle vynálezu výtečně hodí к aplikaci při léčbě intrapunitivního a extrapunitivního chování, a zjevného agresivního chování u lidí a zvířat.

Při použití v humánní medicíně se v prvé řadě počítá s aplikací popisovaných látek к léčbě agresivních symtomů u psychiatrických chorob а к léčbě vážných forem psychopatologické agrese.

Jako aplikační možnosti popisovaných sloučenin ve veterinární oblasti je možno v prvé řadě uvést ty formy agrese, které se vyskytují při transportu užitkových domácích zvířat a při míšení různých skupin těchto zvířat.

Aplikované dávky, četnost a způsob aplikace se mohou v jednotlivých případech lišit a závisejí rovněž ina charakteru a závažnosti poruchy. Obecně jsou při aplikaci v humánní medicíně vhodné dávky od 5 do 500 mg, s výhodou od 25 do 150 mg denně.

Při aplikaci ve veterinární oblasti se dávky pohybují s výhodou od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Účinné látky podle vynálezu a jejich soli je možno známými standardními metodami zpracovávat na vhodné prostředky, jako jsou pilulky, tablety, povlékané tablety, kapsle, prášky, injekční kapaliny apod., a to za použití běžných pomocných látek, jako pevných či kapalných nosných látek.

Jako příklady farmaceuticky upotřebitelných kyselin, s nimiž mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit soli, je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu citrónovou, kyselinu fu-marovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzoovou apod.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III a jejich soli je možno připravovat metodami vhodnými pro syntézu analogických sloučenin. Předmětem vynálezu je způsob výroby těchto nových sloučenin a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV

R₃ (IV) ve kterém

R3 má shora uvedený význam.

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

Cl—A—CO—NH—CO—R4 (V) ve kterém

R4 a A mají shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě převede na sůl s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou.

Reakce podle vynálezu se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako v ethanolu či acetonitrilu, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.

Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

N-{3- [ 4- (3-chlorf enyl) -1-piperazinyl ] propionyljmočovina mmol (2,4 g) 3-chlorf enylpiperazinu se spolu s 12 mmol (1,8 g) 3-chlorpropionylmočoviny rozpustí ve 20 ml absolutního ethanolu, к roztoku se přidá 12 mmol (1,0 g] hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se za sníženého tlaku odpaří к suchu. К odparku se za intenzivního míchání přidá voda, vyloučená sraženina se odsaje a překrystaluje se z ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající při

190,5 až 192 °C.

Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:

1) N -{3- [ 4- (3-trif luormethy If enyl) -1-piperazinyl] propionyl|močovina (teplota tání 185 až 187 °C) z 3-trif luormethylfenylpiperazinu a 3-chlorpropionylmočoviny;

2) N-(3- [ 4- (3-trif luormethylf enyl j -1-pipe•razinyl ] -2-met.hyIpropionyljmočovina (teplota tání 165 až 166 °C] z 3-trif luormethy lfenylpiperazinu a 3-chlor-2-methylpropionylmočoviny;

3) N-{3- [ 4- (3-trif luormethylf enyl ) -1-piperazinyl ]propionyl-N‘-methyl|močovina (teplota tání 142,5 až 143,5 °C) z 3-trifluormethylf enylpiperazinu a N- (3-chlorpropiony 1) -N‘-methylmočoviny;

4) N-{2- (4- (3-trifluormethylfenyl} -1-piperazinyl jacetyljmočovlna (teplota tání 153,5 až 154,5 °C) z 3-trifluormethylfenylpiprezinu a 2-chloracetylmočoviny.

Příklad 2

N-{3- (4- (3-trifluormethylfenyl) -1-piperazlny 1 ] pr optány ljaoetamid mmol (4,6 g) 3-trif luormethylfenylpiperazinu, 20 mmol (3 g) N-acetyl-3-chlorpropionamidu a 20 mmol (1,7 g) hydrogenuhličitanu sodného se 15 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem ve 20 ml acetonitrilu. Nerozpuštěný materiál se odsaje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 50 ml methylenchloridu, roztok se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru.

Krystalický materiál se pak vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (10 : 1) jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědel se takto získaná volná báze překrystaluje ve směsi etheru a petroletheru. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající při 71 až 74 °C.

Analogickým postupem jako výše se z 3-trifluormethylfenylpiperazinu a N-(3-chlorpropionyl) benzamidu připraví N-{3- [ 4- (3-trif luormethylf enyl) -1-piperazinyl ] propionyljbenzamid o teplotě tání 80 až 82,5 °C.

Příklad 3

Ethyl-N-{3- [ 4- (3-trifluormethylfenyl) -1-piperazinyl ] pr opionyljkarbamát mmol (7,16 g) ethyl-N-3-chlorpropionylkarbamátu, 40 mmol (9,28 gj 3-trifluormethy lfenylpiperazinu a 20 mmol (2,76 g) uhličitanu draselného se ve 40 ml acetonitrilu 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku к suchu, zbytek se vyjme 100 ml methylenchloridu, roztok se vysuší 5,6 g uhličitanu draselného, odpaří se za sníženého tlaku a odparek se dvakrát překrystaluje z ethylacetátu. Tímto způsobem získaná sloučenina uvedená v názvu taje při 78 až 79 °C.

Analogickým způsobem jako výše se z 3-trífluorrnethylfenylpiperazinu a cyklohexyl-N-3-chlorpropionylkarbamátu připraví cykklohexyl-N-(3- (4- (3-trifluormethylfenyl) -1-piperaziny.1 ] propionyljkairbamát-hydrochlorid tající za rozkladu při 198 až 200 °C.

Příklad 4

Hydrochlorid N-{3-[4-(3-trifluormethylfenyl ) -1-piperazinyl ]propionyl)močoviny mmol (5,5 g) 3-trifluormethylfenylpiperazinu, 24 mmol (3,6 g) 3-chlo.rpropionylmočoviny a 24 mmol (2 g) hydrogenuhličitanu sodného se ve 40 ml absolutního ethanolu 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku к suchu, zbytek se vyjme 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vyloučená sraženina se odsaje. Tento odsátý materiál poskytne po překrystalování z vody sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 212 až 213 stupních Celsia.

Claims (2)

PREDMET vynalezu

1. Způsob výroby fenylpiperazinových derivátů obecného ' vzorce III

-^СЛ

O (lil) ve, kterém

Ra představuje trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru,

Ré znamená alkylovou skupinu nebo alko,,xyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo zbytek vzorce —NRsRe kde každý ze symbolů Rs a R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, a

A znamená skupinu —CH»—, —CH2CH2, CH3—CH—CH2— ve kterém

R.3 má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

C1'—A—CO—NH—CO—R4 (V) ve kterém

R4 a A m^ají shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě převede na sůl s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinu.

2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného vzorce III, ve kterém R3 znamená tri^fh^t^i^rc^et^h^yl^ovou skupinu nebo atom chloru, R4 představuje alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo zbytek vzorce —NR5R6, kde každý ze symbolů R5 a R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, a A znamená skupinu .

—CH2CH2—, CHs— CH—CH2— nebo —OH2—CH—CH3, inebo —CH2—CH—CH3 a jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV a jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců IV a V, v nichž mají jednotlivé obecné . symboly v tomto bodu uvedený význam. .