NL7811499A

NL7811499A - Werkwijze voor het vervaardigen van chirurgische voor- werpen, alsmede de volgens deze werkwijze verkregen voorwerpen.

Info

Publication number: NL7811499A
Application number: NL7811499A
Authority: NL
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1978-11-13
Filing date: 1978-11-22
Publication date: 1980-05-16
Also published as: IT7852015A0; FR2440959A2; US4243775A; JPS5566923A; DD140982A5; GB2033411A; JPS62215625A; AU526436B2; JPS6347731B2; AU4227378A; IT1157718B; NZ190164A; FR2440959B2

Description

ί 7 5 V ' » — I ·· ' C * 4 « ' : * 1 .

’ *¥.:0* 6540 ... .........._...... -------------

American Cyanamid Conpany Wayne, New Jersey Verenigde Staten van Amerika 0

Werkwijze voor het vervaardigen van chirurgische voorwerpen, alsmede de volgens deze werkwijze verkregen voorwerpen

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het vervaardigen van chirurgische voerworpen, alsmede op de volgens deze werkwijze verkregen voorwerpen.

De toepassing van lactide-polyesters, bij de vervaar-5 diging van synthetische chirurgische voorwerpen is bekend.

In verband daarmede zijn veelal comonomeren toegepast voor het modificeren van de kenmerken van de verschillende polyesters.

De gebruikelijke polymerisatiewerkwijze voor het vormen van de polyesters vindt plaats door polymerisatie van de geschikte 10 cyclische lactiden via ringopening. Gewoonlijk wordt bij de bereiding van copolymeren een lactide gecopolymeriseerd met een ander lactide. Andere cyclische verbindingen zijn desgewenst ook als comonomeren toegepast. Hieronder zijn' begrepen andere lactonen, verbindingen zoals trimethyleen~carbonaat en 15 dergelijke.

Geschikte polymerisatie- en nabehandelingswerkwijzen, alsmede bereidingsmethoden voor het vervaardigen van chirurgische voorwerpen zijn ook bekend. De vervaardigde chirurgische voorr werpen omvatten zowel absorbeerbare als niet-absorbeerbare 20 voorwerpen.

In dit verband zijn de Amerikaanse octrooischriften 3.268.486 en 3*268.487 van belang. .

Thans werd gevonden, dat chirurgische artikelen uit synthetische polyesters met voordeel kunnen worden vervaardigd 35 door in combinatie daarmede een polymerisatiewerkwijze toe te passen, waarbij copolymere lactide-polyesters worden gevormd via een polymerisatie door ringopening, waarin de polymerisatie opeenvolgend en incrementeel wordt uitgevoerd. Dit wordt tot 78 1 1 4 9 9 /¾ · 2 » .

t .

stand gebracht door de .comonomeren onder vorming van de copoly-meerketen opeenvolgend toe te voegen. Door de polymerisatie-.· werkwijze stapsgewijze of in verschillende trappen uit te voeren kunnen de in vivo-kenmerken van de vervaardigde chirur-5 ' gische voorwerpen in ruimere mate worden gemodificeerd voordat de gebruikelijke mate van hinder wordt ondervonden van het vermogen van het polymeer om dimensionaal stabiele sterk kristallijne of s'terk georienteerde moleculaire structuren te vormen* 10 De werkwijze volgens de uitvinding kan in twee of meer trappen worden toegepast, waarbij in het polymerisatieproces twee of meer comonomeren worden gebruikt. In een of meer van de trappen kunnen twee monomeren gelijktijdig worden gebruikt, •Desgewenst kan in elke trap een verschillende katalysator worden 15 toegepast.

In het algemeen verdient het de voorkeur de opeenvolgende polymerisaties in hetzelfde reactievat uit te voeren door achtereenvolgens daaraan de comonomeren toe te voegen; het is desgewenst echter ook mogelijk een of ineer van de polymeerseg-20 menten te bereiden en als zodanig voor een verdere chemische ‘ reactie, bij voorkeur in een ander reactievat, toe te passen - onder vorming van de polyesters, waarbij nog steeds de voordelen van de onderhavige uitvinding behouden blijven en de omvang van de uitvinding niet wordt overschreden.

25 De twee lactiden, die gewoonlijk bij voorkeur voor het vervaardigen van chirurgische voorwerpen worden toegepast, zijn L (-) lactide en glycolide. Deze verbindingen verdienen ook de voorkeur bij toepassing van de onderhavige uitvinding.

Toorts verdient het bij de uitvinding in het algemeen de voorkeur 30 deze verbindingen bij een opéenvolgende polymerisatieprocedure tezamen toe te passen. Andere cyclische monomeren, die daarbij gewoonlijk worden toegepast, zoals trimethyleencarbonaat, 2-keto-1,4-dioxaan en een of meer van de hierna genoemde verbindingen, kunnen ook als een van de comonomeren, die volgens de .

35 uitvinding met een lactide tot copolymerisatie worden gebracht, worden toegepast; β-propiolacton, tetramethylglycolide, β-butyrolacton, 7811499 '5 - * gamma-butyrolacton, delta-valerolacton, epsilon-caprolacton, pivalolacton en intermóleculaire cyclische esters van a-hydroxy-• boterzuur, α-hydroxyisoboterzuur, a-hydroxyvaleriaanzuur, α-hydroxyisovaleriaanzuur, α-hydroxycapronzuur, oc-hydroxy-a-5 ethylboterzuur, a-hydroxy-isocapronzuur, cc-hydroxy-β-me thy 1-valeriaanzuur, α-hydroxyheptaanzuur, cc-hydroxy-octaanzuur, a-hydroxydecaanzuur, cc-hydroxymyristinezuur, a-hydroxystearine-zuur, a-hydroxylignoncerinezuur, α,α-diethylpropiolacton, ethyleencarbonaat, 2,5-diketomorfoline, ethyleenoxalaat, 10 6,8-dioxabicyclo/~3«2.l7-octaan-7-on, disalicylide, trioxaan, 5-methyl-1,4-dioxaan-2,5-dion, 3i5-dimethyl-1,4-dioxaan-2-on,

Een van de voorkeursgebieden voor toepassing van de onderhavige uitvinding betreft de vervaardiging van steriele synthetische, absorbeerbare, chirurgische voorwerpen (in het bijzonder 15 chirurgisch draad), waarin bij het bereiden van de polyester glycoliden als het in overwegende hoeveelheid aanwezig zijnde laetide-comonomeer wordt toegepast. De huidige stand van de techniek is zodanig, dat gedetailleerde absorptiemechanismen en bijzonderheden van de polymeerstructuren op moleculair niveau 20 niet met zekerheid bekend zijn. ,

Een van de bij voorkeur toegepaste uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding betreft het opeenvolgend copoly-meriseren van lactide (bij voorkeur L(-) lactide) met ^lycölide.

Structuren van drie blokken, gevormd door het opeenvolgend en 25 na elkaar copolymeriseren van resp. L(-) lactide, glycolide en l(-) lactide zijn ook van belang. In het laatste geval bezit de gevormde polyester melkzuureenheden, die aan beide einden van de glycolide-polymeerketen overwegend aanwezig zijn.

Aangenomen wordt, dat in de polyesters de drie gebruike-30 lijke morfologische eenheden, nl·. bollen, staven (of cilinders) en lamellen, die bekend zijn bij poly(styreen-b-butadieen) van het type AB en ABA (PSB) aanwezig zijn, waarbij de verhouding van de onderhavige eenheden tot butadieen-eenheden 80/20 bedraagt en sferische gebieden door middel van een elektronenmicro-35 gram zijn waargenomen. Naarmate de molverhouding bij betrekkelijk grotere hoeveelheden butadieeneenheden kleiner wordt, wordt 7811499 fü» o 4 4 de morfologie van de microfase-scheiding gewijzigd van bollen van butadieeneenheden in een matrix van styreeneenheden tot staven van butadieeneenheden in een matrix van styreeneenheden en vervolgens tot alternerende lamellen van de eenheden.

5 Wanneer de molverhouding verder wordt verlaagd tot het butadieen overheerst, ontstaan de styreeneenheden eerst als cilindrische of staafvormige microfase-scheidingen in een matrix van butadieeneenheden, terwijl, wanneer de molverhouding nog verder wordt verlaagd, de styreeneenheden ontstaan als bollen 10 in een matrix van butadieeneenheden. Voor een nadere beschrijving hiervan wordt verwezen naar M. Matsuo, S. Sagae en A. Asai,

Polymer 10 (1969) 79.

Bij het vervaardigen van absorbeerbaar chirurgisch draad volgens de onderhavige uitvinding kunnen polyesters worden 15 toegepast, waarin kleine hoeveelheden van een monomeersegment van een inert homopblymeer, zoals een L(-) lactidesegment aan een of beide einden van een keten van glycolide-eenheden is geïncorporeerd. Het stabiele segment of de stabiele segmenten kunnen in betrekkelijk kleine hoeveelheden worden toegepast, 20 waarbij wordt aangenomen, dat de morfologie van microfase- scheiding bij voorbeeld zal bestaan in de vorm van staven van L(-) lactide-eenheden in een matrix van glycolide-eenheden cf, meer bij voorkeur, sferische gebieden van L(-) lactide-eenheden in een matrix van glycolide-eenheden.

25 De chirurgische voorwerpen worden uit de polyesters ver vaardigd onder toepassing van de bekende werkwijzen, die bij polyesters worden gebruikt en die in .de bovengenoemde literatuur nader worden beschreven. De resulterende chirurgische voorwerpen worden voorts op een conventionele wijze toegepast. -· 4 30 De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voor beelden nader toegelicht. Tenzij anders is aangegeven, wordt met delen en percentages gewichtsdelenen gewichtspercen tages ’ bedoeld.

Voorbeelden I en II

35 Een oplossing van SnClg^HgO in ether, alsmede een oplossing van lauryl alcohol in ether, die 10 mg/ml lauryl- 78 1-1 4 99 5 "h.

* * e * alcohol bevatte, werden bereid. Aan twee polymerisatiebuizen werd van de bovengenoemde oplossingen zo veel toegevoegdf dat ' wanneer het oplosmiddel werd verwijderd de eindgewichten van katalysator en laurylalcohol per 20,0 g L(-)lactidemonomeer 5 gelijk waren aan de in onderstaande tabel vermelde waarden.

ΦΑ BEL

Buis nr. mg SnCLg^HgO mg laurylalcohol 1 2,0 125 2 4*0 250 10 Hadat het oplosmiddel was verwijderd, werd 20,0 g .

L(-) lactide aan elke buis toegevoegd. De buizen werden onder verminderde druk gebracht en vervolgens afgedicht. Daarna werden de buizen 24 uur in een oliebad van 160°C geplaatst. Vervolgens werden zij uit het oliebad verwijderd en liet men de 15 buizen afkoelen tot kamertemperatuur, waarna de buizen werden geopend en het polymeer in een Wiley-molen werd gemalen en gezeefd door een zeef met gaatjes, waarvan de diameter 0,833 mm bedroeg, en 24 uur bij 50°C en 0,01333 kPa werd gedroogd. De uit de buizen 1 en 2 verkregen polymeren waren gevormd met een 20 omzettingspercentage van 86$, resp. 89$» terwijl hun I.V.'s 0,33* resp. 0,27 bedroegen. Het percentage omzetting tot polymeer werd - . gevonden door het gewicht van het gedroogde polymeer te delen .

door het gewicht van het polymeer vóór het drogen. Onder I.V. wordt verstaan de inherente viscositeit van een oplossing van 25 0,5 g gedroogd polymeer/100 ml hexafluoraceton-sesquihydraat, gemeten bij 30°C.

In een driehalskolf met een ronde bodem en een inhoud van 100 ml, uitgerust met een glazen schacht en een uit Teflon <r ·· r . * (DuPont Company, Wilmington, Delaware USA) vervaardigde schoepen-*30 roerder, die bevestigd was aan een roermotor, en een met een argon-cil'inder verbonden gasinvoerbuis, werd 7*0 g gebracht van het bovenbeschreven poly L(-) lactide met een I.V. van 0,33·

De kolf werd 15 minuten met argongas gespoeld. Gedurende de hele polymerisatie werd de argonstroom gehandhaafd. De kolf werd in 35 een oliebad Yan 190°C geplaatst. Binnen 15 minuten bereikte de temperatuur van de inhoud van de kolf een waarde van 180° + 2°C.

7811499 6 f -4

Vervolgens werd onder roeren 5*5 g glycolide toegevoegd en de temperatuur van het oliebad zodanig ingesteld, dat de tempera-tuur van de inhoud van de kolf onder continu roeren 50 minuten op 180° + 2°C werd gehouden, De temperatuur van het oliebad werd 5 daarna zodanig verhoogd, dat de temperatuur van de kolfinhoud in 50 minuten opliep tot 220° + 2°C. Vervolgens werd de rest van het glycolide, 51*5 g* toegevoegd en de temperatuur van de kolfinhoud 1,5 uur onder continu roeren gehandhaafd op 220° + 2°C, Daarna werd het oliebad verwijderd en de roerder 10 . stilgezet, waarna men de kolfinhoud onder de argonstroom tot ongeveer kamertemperatuur liet afkoe'len. Vervolgens werd de argonstroom afgezet. De glazen kolf werd nu gebroken en het polymeer verwijderd en gemalen in een Wiley-molen en gezeefd door een zeef met gaatjes, waarvan de diameter 0,855 mm 15 bedroeg. Van het gemalen polymeer werd 5*0 g tot een vezelachtig vel voor inplantatie verwerkt door het polymeer eerst op te lossen in 60 ml hexafluoraceton-sesquihydraat (HFAS) van 60°C. Het polymeer werd neergeslagen door deze oplossing onder roeren toe te druppelen aan 600 ml methanol. Het poly-20 meer werd afgescheiden door filtratie en 2 dagen met aceton in

M

* een Soxhletapparaat geextraheerd, waarbij de rest van het gefluoreerde oplosmiddel werd verwijderd. Vervolgens werd het • polymeer gedurende de nacht in een oven onder verminderde druk gedroogd bij 50°C en 0,01555 hFa. De polymeeropbrengst bedroeg 25 95$, terwijl de I.V. in HFAS 0,77 was. Het mol-percentage melk- zuureenheden in de polymeerketen, bepaald volgens NMR, bedroeg 8,8. Het smeltpunt, bepaald uit de in een apparaat voor differentiële thermische analyse (DTA) waargenomen piek-endotherm, bedroeg 218°C, 50 Een tweede tweetraps-copoJLymeer werd als volgt bereid.·

In een driehalskolf met ronde bodem met een inhoud van 100 ml, uitgerust met een glazen schacht en een uit Teflon^ vervaardigde schoepenroerder, die met een roermotor was verbonden, en een aan een argon-cilinder aangesloten gasinvoerbuis, werd 55' onder roeren 4,0 g poly L(-)lactide met een I.V. van 0,27 gebracht. Dit lactide werd 15 minuten onder argongas gehouden, 7811499 7

De argongasstroom werd tijdens de nu volgende polymerisatie gehandhaafd. Hierbij werd de kolf in een oliebad van 190°C geplaatst, waarna de temperatuur van de kolfinhoud in 15 minuten een waarde van 180° + 2°C bereikte. Vervolgens werd onder 5 ‘ roeren 3»6 g glycolide toegevoegd en de temperatuur van het oliebad zodanig ingesteld, dat de temperatuur van de kolfinhoud 30 minuten onder voortdurend roeren op 180° + 2°C werd gehouden. De temperatuur van het oliebad werd daarna zodanig verhoogd, dat de temperatuur van de kolfinhoud na 30 minuten 10 een waarde van 220° + 2°C had bereikt. Nu werd J1,4 g glycolide toegevoegd en de temperatuur van de kolfinhoud 1,5 uur onder voortdurend roeren op 220 + 2°C gehouden. Vervolgens werd het oliebad verwijderd en de roerder stilgezet, terwijl men de kolfinhoud onder de argonstroom tot ongeveer kamertemperatuur 15 liet afkoelen. Daarna werd de argonstroom afgezet. Nu werd de glazen kolf gebroken en het polymeer verwijderd en gemalen in een Viley molen en gezeefd door een zeef met gaatjes met een diameter van 0,833 mm. Van dit polymeer werd 3*0 g opgelost in 60 ml hexafluoraceton-sesquihydraat (HFAS) van 60°C, waarna het 20 polymeer werd neergeslagen door deze oplossing onder roeren

toe te druppelen aan 600 ml methanol. Het polymeer werd afgescheiden door filtratie en twee dagen met aceton geëxtraheerd in een Sox-letapparaat. Daarna werd het polymeer gedurende de nacht bij 50°C en 0,01333 kPa in een vacuumoven gedroogd. De polymeer 25 opbrengst bedroeg 955»· De I.V. in HFAS was 0,82. Het molpercen-tage melkzuureenheden in het polymeer, bepaald met behulp van NMR

-Ί bedroeg 5»9· Het smeltpunt, bepaald met behulp van de in een DTA-apparaat waargenomen piek-endotherm,. was 219°C.

Voorbeeld III

30 Een monster poly L(-)lactide werd bereid volgens de in de voorbeelden I en II beschreven werkwijze, met dit verschil, dat de omzetting 98$ en de I.V. 0,5 bedroegen, terwijl 1,2 mg SnClg^HgO en 7*5 ®g lanrylalcohol werden toegepast. In een driehalskolf met ronde bodem en een inhoud van 100 ml, uitge-35 rust met een glazen schacht en een uit Teflonvervaardigde schoepenroerder, die verbonden was met een roermotor en een op 78 1-1 4 99 m 4 r ~ * , 8 een argon-cilinder aangesloten gasinlaatbuis, werd 10,0 g poly L(-)lactide gebracht. Dit werd 15 minuten onder een argonstroom /gehouden. Deze argonstroom werd tijdens de hierna volgende polymerisatie gehandhaafd. De kolf werd in een oliebad van 5 190°G geplaatst. In 15 minuten steeg de temperatuur van de kolfinhoud tot 180° + 2°C. Vervolgens werd onder roeren 2 g glycolide toegevoegd en de temperatuur van het oliebad zodanig ingesteld, dat de temperatuur van de kolfinhoud onder continu roeren 30 minuten op 180° + 2°C werd gehouden. Vervolgens 10 werd de temperatuur van het oliebad zodanig verhoogd, dat de temperatuur van de kolfinhoud na 30 minuten een waarde had bereikt van 220° + 2°C. Daarna werd 18,0 g glycolide toegevoegd en de temperatuur van de kolfinhoud onder voortdurend roeren 1,5 uur opt220° + 2°C gehandhaafd. Het oliebad werd nu ver-15 wijderd en de roerder stilgezet, waarna men de inhoud van de kolf onder de argonstroom tot ongeveer kamertemperatuur liet afkoelen. De argonstroom werd nu afgezet en de glazen kolf gebroken waarna het polymeer in een Viley-molen werd gemalen en gezeefd door een zeef met gaatjes, waarvan de diameter 20 0,833 mm bedroeg.

. Van dit polymeer werd 20,0 g opgelost in 400 ml hexa- fluoraceton-sesquihydraat (HFAS) van 60°C, waarna het polymeer verd neergeslagen door deze oplossing onder roeren toe te druppelen aan 4000 ml methanol. Het polymeer werd afgescheiden 25 door filtratie en 2 dagen met aceton in een Soxlet-apparaat geextraheerd. Het polymeer werd vervolgens gedurende de nacht bij 50°C en 0,01333 kPa in een vacuumoven gedroogd. De polymeer-• opbrengst bedroeg 72$, terwijl de I.V. in HFAS 0,60 was.

Het molpercentage melkzuureenheden in het polymeer, bepaald met 30 behulp van NMR, bedroeg 33· Het smeltpunt, bepaald uit de in .

een apparaat voor differentiële thermische analyse (DTA) waargenomen piek-endotherm was 219°C.

Voorbeeld IV

In een driehalskolf met ronde bodem ert een inhoud van 35· 100 ml» uitgerust met een glazen schacht en een uit Teflon® vervaardigde schoepenroerder, die verbonden was met een roer- 7811499 : 9 motor, en een op een argon-cilinder aangesloten gasinlaatbuis, werd 6,0 g gebracht van een poly L(-)lactide met een I.V.

·* van 0,29» dat bereid was óp de in voorbeeld III beschreven wijze met dit verschil, dat daarbij 1,5 uur werd verhit op 200°C.

5 De kolf werd 15 minuten onder een argonstroom gehouden, terwijl deze argonstroom tijdens de daarop volgende polymerisatie werd gehandhaafd. De kolf werd hierbij geplaatst in een oliebad van 200°C, waarna de badtemperatuur werd verhoogd totdat de temperatuur van de kolfinhoud een waarde had bereikt van 200° 10 + 2°C. Dit vond plaats binnen 15 minuten. Daarna werd onder roeren 48,0 g glycolide' toegevoegd en de temperatuur van het oliebad verhoogd totdat de temperatuur van de kolfinhoud 225° + 2°C bedroeg. Deze temperatuur was bereikt binnen 30 minuten. Het roeren werd 1,5 uur bij deze temperatuur voortgezet.

15 Daarna werd 6,0 g L(-)lactide toegevoegd (onder roeren van de kolfinhoud), waarna het roeren bij deze temperatuur 1,5 uur werd voortgezet. Vervolgens werd het oliebad verwijderd en de roerder stilgezet, waarna men de kolfinhoud onder de argonstroom tot ongeveer kamertemperatuur liet afkoelen. De argonstroom werd 20 daarna afgezet. De glazen kolf werd nu gebroken en het polymeer verwijderd en in een Wiley molen gemalen en gezeefd door een zeef met gaatjes waarvan de diameter 0,833 mm bedroeg. Van dit polymeer werd 5>0 g opgelost in 100 ml hexafluoraceton-sesqui-hydraat (HFAS), waarna het polymeer werd neergeslagen door 25 deze oplossing onder roeren toe te druppelen aan 1000 ml methanol. Het polymeer werd afgescheiden door filtratie en 2 dagen met aceton in een Soxhlet-apparaat geextraheerd. Vervolgens werd het polymeer gedurende de nacht bij 50°C en 0,0133 kPa in een vacuumoven gedroogd. De polymeeropbrengst bedroeg 825¾.

30 De I.V. in HFAS was 0,81, Het molpercentage melkzuureenheden in de polymeerketen, bepaald met behulp van NKR, bedroeg 11,2.

Het smeltpunt, bepaald uit de piek-endotherm in een differentiële thermische analyse (DTA)-apparaat, was 216°C.

Voorbeeld V

35 In een driehalskolf met ronde bodem met een inhoud van 100 ml, uitgerust met een glazen schacht en een uit Teflon^ 7811499 4 10 vervaardigde schoepenroerder, die verbonden was met een roer-motor, en een op een argoncilinder aangesloten gasinlaatbuis, • werd 4,5 g poly(epsilon-caprolacton) met een 1.7. vari 0,42 gebracht* Het poly(epsi’lon-caprolacton)polymeer was bereid op 5 de in voorbeeld I beschreven wijze, met dit verschil dat 8,0 mg Sn ClgiSH^O en 500 mg laurylalcohol werden toegepast en ' epsilon-caprolacton werd gebruikt in plaats van het L(-)lactide.

.Be kolf werd 15 minuten onder een argonstroom gehouden en deze stroom gedurende de daarop volgende polymerisatie gehandhaafd.

10 Be kolf werd in een oliebad van 190°C geplaatst. Be kolf-inhoud bereikte binnen 15 minuten een temperatuur van 180° + 2°C. Vervolgens werd onder roeren 1,55 S glycolide toegevoegd en de oliebadtemperatuur zodanig ingesteld, dat de temperatuur van de kolfinhoud onder continu roeren 30 minuten op 180° 15 + 2°C werd gehouden. Be temperatuur van het oliebad werd daarna zodanig verhoogd, dat de temperatuur van de kolfinhoud na 30 minuten 220° + 2°C bedroeg. Vervolgens werd onder roeren 12*15 g glycolide toegevoegd en de temperatuur van de kolfinhoud onder continu roeren 1,5 uur op 220° + 2°C gehouden.

20 Het oliebad werd nu verwijderd en de roerder stilgezet, waarna * men de kolfinhoud onder de argonstroom liet afkoelen tot ongeveer kamertemperatuur. Beze argonstroom werd vervolgens afgezet. Be glazen kolf werd nu gebroken en het polymeer verwijderd en in een Viley molen gemalen en gezeefd door een zeef met gaatjes, 25 waarvan de diameter 0,833 mm bedroeg. Van dit polymeer werd 4*0 g opgelost in 80 ml HFAS van 60°C, waarna het polymeer werd neergeslagen door deze oplossing onder roeren toe te druppelen aan 1000 ml methanol. Het polymeer werd afgescheiden door filtratie en 2 dagen met aceton in een Soxhlet-apparaat geextra-30 heerd. Het polymeer werd daarna .gedurende de nacht in een vacuumoven bij 50°C en 0,01333 kPa gedroogd. Be polymeeropbrengst bedroeg 73$» de I.V. in HFAS 0,77· Het molpercentage epsilon-hydroxy-capronzuureenheden in de polymeerketen, bepaald met behulp van NMR, bedroeg 12,3· Bit kwam overeen met 12,1 gew.j£ capro-35 lactoneenheden. Het smeltpunt, bepaald uit de piek-endotherm in een differentiële thermische analyse (BTA)-apparaat, was 218°C.

7311409 11

Voorbeeld VI

In een driehalskolf met ronde bodem en een inhoud van • 100 ml, uitgerust met een glazen schacht en een uit Teflon® vervaardigde schoepenroerder, die verbonden was met een roer-5 motor, en een op een argoncilinder aangesloten gasinlaatbuis, werd 7»0 g poly(trimethyleencarbonaat) met een I.V, van 0*34 gebracht. Het poly(trimethyleencarbonaat) was bereid onder toepassing van de in voorbeeld I beschreven werkwijze, met dit verschil, dat trimethyleencarbonaat was toegepast in 10 plaats van het L(-)lactide en dat 4|0 mg SnClg-HgO met 250 mg laurylalcohol was gebruikt. De omzetting bedroeg 48$. De kolf werd 15 minuten onder een argonstroóm gehouden. De argon-stroom werd tijdens de hierna volgende polymerisatie gehandhaafd. Hierbij werd de kolf geplaatst in een oliebad van 15 190°C. De kolfinhoud bereikte binnen 15 minuten een temperatuur

van 180° + 2°C. Vervolgens werd onder roeren 5,5 g glycolide toegepast en de temperatuur van het oliebad zodanig ingesteld, dat de temperatuur van de kolfinhoud onder continu roeren 30 minuten op 180° + 2°C werd gehouden. De temperatuur van het £0 oliebad werd daarna zodanig verhoogd, dat na 30 minuten de temperatuur van de kolfinhoud een waarde had bereikt van 220 + 2°C. Vervolgens werd onder roeren 31»5 g glycolide toegevoegd en de temperatuur van de kolfinhoud onder continu roeren 1,5 uur op 220° + 2°G gehouden. Het oliebad werd nu verwijderd en de £5 roerder stilgezet, waarna men de kolfinhoud onder de argonstroom tot ongeveer kamertemperatuur liet afkoelen. De argonstroom werd daarna afgezet, De glazen kolf werd vervolgens gebroken en het polymeer verwijderd en in een Wiley-molen gemalen en gezeefd door een zeef met gaatjes waarvan de diameter 0,833 mm JO bedroeg. Van dit polymeer werd 5»0 g opgelost in 100 ml HFAS

van 60°C, waarna het polymeer werd neergeslagen door deze oplossing onder roeren toe te druppelen aan 1000 ml methanol. Vervolgens werd het polymeer door filtratie afgescheiden en met aceton 2 dagen in een Soxhlet-apparaat geëxtraheerd. Het poly-35 meer werd nu gedurende de nacht bij 50°C en 0,0133 kPa in een vacuumoven gedroogd. De polymeeropbrengst bedroeg 86$.

7811499 12 #* * · , ff _

De I.V. in HFAS was'0,64# Het molpercentage van trimethy'leen-carbonaat afgeleide eenheden in de polymeerketen, bepaald door ^ middel NMR, bedroeg 16,4# Dit percentage kwam overeen met 14*7 gew,$ trimethyleencarbonaat-eenheden. Het smeltpunt, bepaald 5 uit de piek-endotherm in een differentiële thermische analyse (DTA)-apparaat, was 218°C.

Voorbeeld VII

Aan een geroerde reactor, die was vóórverhit op een temperatuur van 140°C werden L(-)lactide (1612 g), SnClg^HgO 10 (0,204 S) en laurylalcohol (4*77 g) toegevoegd* De reactie- componenten werden 30 minuten onder roeren en onder een stik-stofatmosfeer tot 200°C verhit en vervolgens 2 uur op die temperatuur gehouden.

De druk in de reactor werd verminderd tot een druk van 15 6,667 kPa, waarna het mengsel 30 minuten werd geroerd, in welke tijd men de temperatuur van het mengsel liet dalen tot 180°C.

Vervolgens werd door het inleiden van stikstof de atmosferische druk in het reactievat hersteld, waarna in 5 minuten de temperatuur werd verhoogd tot 200°C. Nu werd 20 het gesmolten glycolide (5198 g), dat tot 100°C was voorverhit, toegevoegd, waarna de temperatuur in 15 minuten tot 225°C werd verhoogd en nog 20 minuten op deze temperatuur werd gehouden.

De reactor werd geledigd en de polymeermassa, nadat 25 deze tot kamertemperatuur was afgekoeld, in stukken gebroken#

Het polymeer werd vervolgens gemalen en 1 uur bij een druk van 1,0666-1,3332 kPa en 140°C gedroogd om alle vluchtige bestanddelen vóór het spinnen en het bepalen van de viscositeit van het 'polymeer te verwijderen. t 30 De inherente viscositeit van het polymeer, gemeten bij Λ 1 ·· 30 c in een 0,5$ oplossing in hexafluoraceton-sesquihydraat bleek 1,14 te 'bedragen. Het molpercentage melkzuureenheden in het eindpolymeer, bepaald door middel van NMR, bleek 20,3$ te zijn. Het smeltpunt van het produkt, bepaald onder toe-• 35· passing van een polariserende microscoop met hete object-tafel, bleek 215-223,5°C te bedragen.

7811499' % 13

Een deel van het gedroogde polymeer werd toegevoegd aan een vultrechter van een kleine continue extrudeerinrichting, die bij onge-veer 230 C werkte. De extrudeerinrichting was uitgerust met een kop, die een cilindervormige opening met een diameter van 1,5 mm en een 5 verhouding lengte tot diameter van U: 1. Het extrudaat werd in water afgeschrokken en verzameld met een snelheid van 13 Λ m/minuut. Vervolgens werd in een met hete lucht werkende verstrekkingseenheid bij 55°C verstrekt tot ongeveer U,5 x de oorspronkelijke lengte. Een monster van een glycolide-homopolymeer met een I.V. van 1,05 werd op dezelfde 10 wijze geëxtrudeerd en verstrekt en vervolgens tezamen met de bovengenoemde copolymeer-vezel drie uur bij 135°C en een druk van 0,133 kPa nahehandeld.

De copolymeer-vezel, waarvan de diameter 0,062 mm bedroeg, bleek bij een versnelde sterkteretentie-proef uitzonderlijke treksterk-15 teretentie-eigenschappen (238.560 kPa) en een zeer goede beginsterkte (665.350 kPa) te bezitten, ondanks het hoge comonomeer gehalte (20,3 mol.#). In tegenstelling hiermede was de beginsterkte van de homopolymeervezel, waarvan de diameter 0,053 mm bedroeg, 965*300 kPa, terwijl de overeenkomstige sterkte, die bij een versnelde proef werd 20 verkregen, 17^.^0 kPa bedroeg.

Voorbeeld VIII

30 g trimethyleencarbonaat (tmc), 3,3 mg SnCl2.2H20 en 0,133 g laurylalcohol worden toegevoegd aan een op 133°C voorverhitte reactor onder een stikstofstroom. De temperatuur wordt over een periode 25 van 30 minuten verhoogd tot 180°C. Ha roeren en nog 30 minuten bij de genoemde temperatuur wordt een 2,5 g monster getrokken en 17 g glycolide toegevoegd. De temperatuur wordt dan over een periode van 30 minuten verhoogd tot 223°C. Na roeren gedurende b5 minuten op deze temperatuur wordt 153 g glycolide toegevoegd. Het roeren wordt nog 1 uur bij deze 30 temperatuur voortgezet. Het polymeer wordt dan afgevoerd, afgekoeld, fijngemalen ter passering van een 10 mesh-zeef en U8 uren bij 1Uo°C en 0,25 mm kwik gedroogd.

Het bij 180°C getrokken monster van 2,5 g poly(tmc) wordt opgelost in methyleenchloride. De Oplossing wordt druppelsgewijs toege-35 voegd aan methanol, het neergeslagen polymeer verzameld en 2b uren 7811499 1¾.

gedroogd bij 1*0°C en 0,25 mm kwik. Het verkregen homopolymeer bevat een inherente viscositeit (i.v.) van 1,32 (30°C, 5#'s oplossing in hexa-fluoroacetonsesquihydraat, HFAS). De intrinsieke viscositeit van het eindcopolymeer bedraagt 0,81. De concentratie van t.m.c-eenheden 5 door NMR-analyse is 17 mol.# of 15 geir.#. Onder toepassing van een differentiaal-aftast-calorimeter bij 10 c/min bedraagt de glasover-gangstemperatuur 32°C en de piek van de smeltendotherm is 216°C. Voorbeeld IX

20 g tmc, 1* mg SnClg^HgO en 199 g laurylalcohol worden toe-10 gevoegd aan een op lkO°C voorverhitte reactor. Het mengsel wordt 2 uren geroerd op deze temperatuur onder een stikstof atmosfeer.

Een vacuum van 50 mm Hg wordt aangelegd en 30 min gehandhaafd. Het . vacuum wordt opgeheven met stikstof en 180 g tot 1^0°C voorverhit glycolide wordt toegevoegd onder een stikstofstroom. De reactor wordt 15 '30 min op 220°C verhit. De temperatuur wordt ^5 min op 220-222°C

gehouden. Het polymeer wordt afgevoerd, afgekoeld, in kleine stukjes gesneden en 2k uren gedroogd bij 130°C onder 1 mm kwik. De intrinsieke viscositeit van het polymeer bedraagt 0,86 (30°0, 5#*s oplossing in HFAS). De concentratie van tmc-eenheden in het copolymeer 20 blijkt bij NMR-analyse 9 mol./ί of 8 gew.#. Onder toepassing van een differentiaal-aftast-calorimeter bij 10°C/min bedraagt de glasover-gangstemperatuur 3J°C en het smelttraject bedraagt 196-225°C. De piek is bij 221°C. De smeltwarmte bedraagt 17,6 cal/g. 130 g polymeer worden verder behandeld gedurende 3 dagen bij 180°C en-0,2 mm

O

25 kwik onder een stikstofstroom van 2 ft /uur. Het eindprodukt woog 120 g, had een intrinsieke viscositeit van 0,96 en bevatte 8,3 mol.# (7,¾ gew.#) tmc-eenheden.

Het copolymeer van voorbeeld VIII wordt geëxtrudeerd bij 230°C met 0,5 lb/uur. door een 30 cm^ capillair met een lengte-dia-30 meterverhouding van h:1. Het géextrudeerde produkt werd geleid door een afkoelingsbad van omgevingstemperatuur en verzameld met 200 ft/min. Het werd daarna gestrekt in een kamer met lucht van ^0°0 met 10 ft/min en een strekverhouding van 5,2.

Het copolymeer van voorbeeld IX werd op dezelfde wijze geëx-

O

35 trudeerd door een 60 cm capillair verzameld met 50 ft/min en 8 x ge- 781.14 9 9 15 strekt door een kamer met lucht van 5Ö°C. De verkregen eigenschappen varen: rechte treksterkte 98.600 en 71*500 p.s.i. Rechte rek bij breuk 35 en 31$. Knoop-treksterkte 78.600 en 5^.^00 p.s.i. Modulus 12.90000 (gemidd.) Diameter 0,096 en 0,16¾ mm.

5 Monsters van het geëxtrudeerde produkt van voorbeeld VIII

vorden subcutaan in ratten geïmplanteerd. Ka 21 dagen vorden de mon- » sters verwijderd en hun rechte treksterkte bepaald op een Instron , universeel beoroevingstoestel Model 1125 (instron Cor. USA). De mon-sters behielden l+5% (gemidd.) van hun begin-treksterkte.

10 'Zoals hierboven werd vermeld, wordt aangenomen, dat derge lijke copolymere polyesters gekenmerkt zijn door microfase-seheidingen met sferische gebieden in de gesmolten toestand vo6r de oriëntatie, waarbij de ketensegmenten, die uit melkzuureenheden zijn samengesteld, elkaar overlappen in een matrix van glycolzuureenheden. Aangenomen 15 wordt, dat polyesters met een dergelijke microfase-scheiding daar bestaan, waar het molpercentage van L(-)lactide, dat in de polymeerketens is opgenomen, ongeveer .25$ bedraagt. Voorts wordt aangenomen dat bij ongeveer 25$ tot ongeveer k0% melkzuureenheden de cilindrische gebieden van melkzuureenheden overwegend aanwezig zijn. Dit zou eveneens 20 het geval zijn wanneer de melkzuureenheden ten gevolge van het opeen-volgens polymeriseren van L(-)lactide, glycolide en daarna L(-)lactide aan beide einden van de polyesterketens de overhand hebben.

Ofschoon de geometrie van de gebieden in de gesmolten toestand speculatief is, kan een aanwijzing voor het bestaan van fase-scheiding 25 of precipitatie van de polymeren worden gezien bij vergelijking van hun smeltpunten met die van het smeltpunt van het homopolymeer van de hoofdcomponent. . ’ t

Chirurgische voorwerpen, die de voorkeur verdienen en volgens de uitvinding zijn vervaardigd, zijn bijgevolg steriele synthe-30 tische absorbeerbare chirurgische draden, vervaardigd uit een lactide-polyester, waarbij deze polyester samengesteld is uit een copolymeer met cilindrische of liefst sferische gebieden van L(-)lactide-eenheden in een matrix van glycolide-eenheden. De toegepaste polyesters kunnen glycolide-eenheden en L(-)lactide-eenheden bevatten, waarvan hierboven 35 de relatieve hoeveelheden zijn aangegeven. Het chirurgische draad kan 7811499 4 16 de vorm hebben van een combinatie van een steriele chirurgische naald en draad. Hierbij kunnen de gebruikelijke draadconstructies • en sterilisatiemethoden worden toegepast. Bij voorkeur wordt een monofilament of een een uit meer filamenten gevlochten polyester- 5 draad gebracht in het achtereinde van een chirurgische naald, waarna de van een naald voorziene draad vervolgens wordt gesteriliseerd onder \ toepassing van een toxidant zoals ethyleenoxyde. Toepassing daarbij van polyesters, die gevormd zijn door na elkaar L(~)lactide en glycolide te polymeriseren verdient sterkte voorkeur.

10 Terwijl de chirurgische voorwerpen volgens de uitvinding in het algemeen zeer geschikt kunnen worden toegepast bij conventionele methoden voor het tijdens het genezinsproces op de gewenste plaats en in de gewenste verhouding vasthouden van levend weefsel door dit weefsel op zijn plaats te houden en te brengen, zoals bij het hechten 15 van bloedvaten, is het chirurgisch draad bijzonder geschikt voor het sluiten van wonden van levend weefsel door de randen daarvan aan elkaar te naaien onder toepassing van de gebruikelijke hechtings-technieken.

X

78 1 1 4 9 9

Claims

1. Werkwijze voor het uit een synthetische absorbeerbare copolymere lactide-polyester vervaardigen van'steriele chirurgische voorwerpen, met het kenmerk, dat de vervaardiging plaatsvindt door bij de polymerisatie een opeenvolgende toevoe- 5 ging van de comonomeren toe te passen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat bij de polymerisatie L(~)lactide als comonomeer wordt toegepast.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de na elkaar gepolymeriseerde comonomeren achtereenvolgens 10 zijn: L(-)lactide en glycolide. .

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat bij de polymerisatie als comonomeer glycolide wordt toegepast. 5* Werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de na elkaar gepolymeriseerde comonomeren 15 achtereenvolgens zijn L(-)lactide, glycolide en nogmaals I»(-)lactide.

6. Een steriel chirurgisch voorwerp, vervaardigd uit een synthetische absorbeerbare copolymere lactide-polyester, vervaardigd onder toepassing van de werkwijze volgens een der 20 voorafgaande conclusies.

7· Steriel synthetisch absorbeerbaar chirurgisch draad, vervaardigd uit een lactide polyester, waarbij de polyester in de gesmolten, niet-georienteerde toestand bestaat uit een copolymeer met sferische gebieden van L(-)lactide-eenheden in . 25 een matrix van glycolide-eenhedeh.

8. Een combinatie van een steriele chirurgische naald en Chirurgisch draad, waarbij chirurgisch draad volgens conclusie 7 is toegepast.

9. Chirurgisch draad volgens conclusie 7» met het kenmerk, JO dat de polyester bereid is door opeenvolgende polymerisatie van L(-)lactide, glycolide en vervolgens opnieuw L(-)lactide. » 78 1.1 4 9 9 • « J* τ

10. Werkwijze voor het behouden van levend weefsel op een gewenste . plaats en verhouding gedurende een genezingsproces door het aanbrengen en plaatsen van levend weefsel met een steriel chirurgisch voorwerp vervaardigd uit een synthetische absorbeerbare copolymere lactide 5 polyester, met het kenmerk, dat genoemde polyester is bereid volgens > conclusie 1.

11. Werkwijze voor het afsluiten van een wond met levend weefsel, met het kenmerk, met het kenmerk, dat men de wondranden naait met een combinatie van een chirurgische naald en chirurgische draad volgens 10 conclusie 8.

12. Copolymeer gekenmerkt door de eenheden van formule I - zuur-stof-methyleen-carbonyl-zuurstof-methyleen-carbonyl- en eenheden van formule II -zuurstof-methyleen-methyleen-methyleen-zuurstof-carbonyl-

13. Copolymeer volgens conclusie 12, met een smeltpunt van 217 ~ 221°C bepaald met een differentiaal-aftast-calorimeter werkend met , 10°C/min. 1^·. Copolymeer volgens conclusie 13 met een inherente viscositeit (IV) van 0,5-2 dl/g.

15. Copolymeer volgens conclusie 1¾ met een inherente viscositeit van 0,7 - 1,2 dl/g. m

16. Copolymeer volgens conclusies 12, 13 of 15» waarin de formule II 1 - 99 gew.$ bedraagt.

17· Copolymeer volgens conclusies 12, 13 of 15, waarin de formule 25 II tot 50 gew.% bedraagt.

18. Copolymeer volgens conclusie 17» waarin de formule II tot 35 % bedraagt.

19. Copolymeer volgens conclusie 18, waarin de formule II 10 - 20 % bedraagt. 30 . 20. Steriel chirurgisch voorwerp vervaardigd uit een copolymeer volgens conclusies 12, 13, 15 of 19.

21. Voorwerp volgens conclusie 20 in de vorm van een draad of verband.

22. Voorwerp volgens conclusie 21 in de vorm van een naald en draad- 35 combinatie. 78 1-1 4 99